阅读说明：本技术 一种琥布宗的合成方法 (Synthesis method of amber ) 是由 袁拥军 王秀云 顾健波 滕飞 于 2021-09-16 设计创作，主要内容包括：本发明提出的是一种琥布宗的合成方法,将保泰松、多聚甲醛和丁二酸酐各原料分别置于碱性溶液中,在反应釜中升温并进行保温反应,将反应液缓慢降至室温,将反应液酸化,搅拌一定时间,离心后用水淋洗,过滤得粗品；将所得粗品溶于溶剂中,加热至全溶后热过滤除去机械杂质,将滤液降温并保持一定时间,离心后用乙醇淋洗,烘干得琥布宗成品。本发明采用“一锅煮”的操作方式,避免复杂的中间处理过程,在节约时间的同时降低了生产成本及三废的排放量；反应结束后经过酸化过程将杂质溶于母液中,与产品达到有效分离,提高粗品及成品的纯度；所涉及工艺步骤均为常规反应,可操作性强,适合大面积工业化生产和推广使用。(The invention provides a synthesis method of amber, which comprises the steps of respectively placing phenylbutazone, paraformaldehyde and succinic anhydride into alkaline solution, heating in a reaction kettle, carrying out heat preservation reaction, slowly cooling the reaction solution to room temperature, acidifying the reaction solution, stirring for a certain time, centrifuging, leaching with water, and filtering to obtain a crude product; dissolving the obtained crude product in a solvent, heating to completely dissolve, performing hot filtration to remove mechanical impurities, cooling the filtrate, maintaining for a certain time, centrifuging, leaching with ethanol, and drying to obtain the final product of amber. The invention adopts the operation mode of 'one-pot boiling', avoids the complex intermediate treatment process, saves time and reduces the production cost and the discharge amount of three wastes; after the reaction is finished, impurities are dissolved in the mother liquor through an acidification process, and are effectively separated from the product, so that the purity of the crude product and the finished product is improved; the related process steps are conventional reactions, the operability is strong, and the method is suitable for large-area industrial production and popularization and use.)

一种琥布宗的合成方法

技术领域

本发明涉及的是一种琥布宗的合成方法，属于化工制药技术领域。

背景技术

琥布宗（suxibuzone）是一种用于关节和肌肉疼痛的镇痛药，它是非甾体抗炎药（NSAID）保泰松（phenylbutazone）的前药，常用于马的治疗，相比酸性较高而易引起肠胃刺激的保泰松，琥布宗对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的1/10，应用前景可期。目前关于琥布宗的合成方法的相关文献记载非常少，也未有适合工业化生产的工艺流程推出，急需一种能在工业上应用的琥布宗合成及生产工艺，为其进一步用途研发打下基础。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中琥布宗的工业合成方法的缺失问题，提出一种低成本、可操作性强的琥布宗合成方法。

本发明的技术解决方案：一种琥布宗的合成方法，该方法具体包括如下步骤：

（1）将保泰松、多聚甲醛和丁二酸酐各原料分别置于碱性溶液中，在反应釜中升温并进行保温反应，得到反应液；

（2）将步骤（1）所得反应液缓慢降至室温，加水并滴加酸，将反应液酸化，搅拌一定时间，离心后用水淋洗，过滤得粗品；

（3）将步骤（2）所得粗品溶于溶剂中，加热至全溶后热过滤除去机械杂质，将滤液降温并保持一定时间，离心后用相同溶剂淋洗，烘干得琥布宗成品。

该合成路线的反应式如下：

。

进一步地，所述步骤（1）中保泰松、多聚甲醛及丁二酸酐的物质的量之比为1.0:(1.0-1.5):(1.0-1.5)，优选1.0:1.1:1.0。

进一步地，所述步骤（1）中碱性溶液所用的碱为有机碱（如三乙胺、TEA、DIEA、DBU、醇钠、丁基锂等）或无机碱（如金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属氧化物、金属醇盐等）中的一种或多种混合物，优选有机碱，进一步优选吡啶。

进一步地，所述步骤（1）中碱性溶液所用的溶剂为酰胺类（如DMF、DMA等）、醇类（如甲醇、乙醇等）、酮类（如丙酮，甲乙酮、环己酮等）中的一种或多种混合物，优选酰胺类，进一步优选DMF（N,N-二甲基甲酰胺）。

进一步地，所述步骤（1）中保温反应的温度为50-80℃，优选65-80℃。

进一步地，所述步骤（1）中保温反应过程中，通过高效液相色谱法（HPLC）检测原料含量，当原料质量分数≤0.5%时结束反应。

进一步地，所述步骤（2）中所用的酸为有机酸（如甲酸、醋酸等）或无机酸（如盐酸、硫酸等）中的一种或多种混合物，优选盐酸；滴加酸直至反应液pH=1-2。

进一步地，所述步骤（3）中所用溶剂为醇类（如甲醇、乙醇等）、酮类（如丙酮，甲乙酮、环己酮等）中的一种或多种混合物，优选醇类，进一步优选乙醇；溶剂用量为粗品的2-3倍质量。

进一步地，所述步骤（3）中溶解温度为50-80℃，优选50-60℃。

进一步地，所述步骤（3）中滤液降温过程具体为：将滤液降至10℃以内保持一定时间。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1）采用“一锅煮”的操作方式，将原料保持在同一容器中进行反应，避免复杂的中间处理过程，操作简单，在节约时间的同时降低了生产成本及三废的排放量；

2）反应结束后经过简单的酸化过程，可将未反应完的丁二酸酐等破坏成极性较大的杂质溶于母液中，与产品达到有效分离，提高琥布宗粗品及成品的纯度；

3）所涉及工艺步骤均为常规反应，无需特种设备或专业仪器，可操作性强，适合大面积工业化生产和推广使用。

具体实施方式

下面根据多个实施例进一步说明本发明的技术方案。在本说明书的描述中，各实施例的内容意指结合其描述的具体技术特征包含于本发明的至少一个实施方式中。在本说明书中，对实施例的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体技术特征可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。

实施例1

将保泰松50.0kg、多聚甲醛5.4kg、丁二酸酐16.2kg、吡啶16.0kg、40.0kgDMF置于反应釜中，缓慢升温至70℃，保温反应至原料≤0.5%（HPLC），将体系缓慢降至室温，加水80.0kg，缓慢滴加盐酸至pH=1-2，搅拌0.5小时，离心，适当水淋洗，得粗品。

将所得粗品溶于3倍量乙醇中，加热至50-70℃体系全溶后热过滤，除去机械杂质，滤液降至10℃以内保持0.5小时，离心，适当乙醇淋洗，得琥布宗成品，烘干得53.8kg，总收率75.7%。

实施例2

将保泰松100.0kg、多聚甲醛10.8kg、丁二酸酐32.5kg、吡啶32.1kg、80.0kgDMF置于反应釜中，缓慢升温至75℃，保温反应至原料≤0.5%（HPLC），将体系缓慢降至室温，加水160.0kg，缓慢滴加盐酸至pH=1-2，搅拌0.5小时，离心，适当水淋洗，得粗品。

将所得粗品溶于3倍量乙醇中，加热至50-70℃体系全溶后热过滤，除去机械杂质，滤液降至10℃以内保持0.5小时，离心，适当乙醇淋洗，得琥布宗成品，烘干得108.7kg，总收率76.5%。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。