一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法
阅读说明：本技术 一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法 (Preparation and separation method of betamethasone sodium phosphate ) 是由 赵思太 马新成 王长斌 张宁 张宗磊 邓玉晓 孔祥雨 刘文涛 冯光玲 龚艳艳 樊 于 2021-09-13 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法,具体包括,倍他米松磷酸酯在醇类溶剂中与氢氧化钠成盐,蒸除醇类溶剂,再加入酯类溶剂,打浆析晶分离得到倍他米松磷酸钠。(The invention relates to a preparation and separation method of betamethasone sodium phosphate, which specifically comprises the steps of salifying betamethasone phosphate with sodium hydroxide in an alcohol solvent, evaporating to remove the alcohol solvent, adding an ester solvent, pulping, crystallizing and separating to obtain the betamethasone sodium phosphate.)
技术领域
本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及倍他米松磷酸钠的合成工艺方法。
背景技术
倍他米松磷酸钠(Betamethasone Sodium Phosphate)，化学名16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-磷酸二钠盐，是糖皮质激素倍他米松的水溶性衍生物，是地塞米松磷酸钠的16位差向异构体。倍他米松磷酸钠是一个长效的激素类药物，在临床中多用于抗炎治疗、免疫性疾病治疗、抗病毒和休克治疗，其作用比较广泛，同其它糖皮质激素类药物相比具有剂量小、半衰期长、作用明显等特点。近年来全球新冠肺炎爆发，全球甾体类药物市场需量较往年增长较大。
倍他米松磷酸钠的合成工艺多是用倍他米松磷酸酯与碱反应，得到倍他米松磷酸钠，反应溶剂多为醇类，碱多用氢氧化钠。后处理一般是蒸除醇类溶剂，加入丙酮打浆析晶，离心分离得到终产品。但从丙酮中析晶分离得到的产品粒径很细，含水较高，在分离过程中很容易吸潮，不易干燥，因此急需一种良好的倍他米松磷酸钠制备分离方法。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的不足，提供了一种较好的倍他米松磷酸钠制备分离方法，得到的终产品外观性状好、粒径大、质量高、杂质少、容易干燥、稳定性好。
本发明技术方案如下：
一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法，倍他米松磷酸酯与氢氧化钠在醇类溶剂中反应成盐，蒸除醇类溶剂，再加入酯类溶剂，打浆析晶分离得到倍他米松磷酸钠。
所述的倍他米松磷酸钠的制备分离方法中，醇类溶剂可选甲醇、乙醇等低沸点溶剂，优选甲醇；倍他米松磷酸酯与醇类溶剂的质量比为1:2～1:10，优选1:4～1:6；倍他米松磷酸酯与氢氧化钠的摩尔比为1:0.95～1:1.1，优选1:1；反应温度为0～40℃，优选10～20℃。酯类溶剂可选乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，优选乙酸乙酯；倍他米松磷酸酯与酯类溶剂的质量比为1:3～1:20，优选1:5～1:10；打浆析晶温度反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
本发明中的技术方案，使用酯类溶剂打浆析晶，大大改善了倍他米松磷酸钠的性状，提高了产品质量，产品易干燥、稳定性好，溶剂易回收循环利用，符合绿色环保理念。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将倍他米松磷酸酯20g和甲醇60ml加入到反应瓶，搅拌溶解，0～10℃下滴加氢氧化钠溶液(含氢氧化钠3.38g)，搅拌10min，加入活性炭0.4g，抽滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯100ml，20～30℃搅拌打浆，抽滤，乙酸乙酯淋洗，60℃真空干燥得到倍他米松磷酸钠约21.75g，收率99.5％，HPLC纯度99.4％。
实施例2
将倍他米松磷酸酯20g和甲醇100ml加入到反应瓶，搅拌溶解，0～10℃下滴加氢氧化钠溶液(含氢氧化钠3.38g)，搅拌10min，加入活性炭0.4g，抽滤，滤液减压蒸干，加入乙酸异丙酯100ml，20～30℃搅拌打浆，抽滤，乙酸异丙酯淋洗，60℃真空干燥得到倍他米松磷酸钠约21.70g，收率99.3％，HPLC纯度99.5％。
实施例3
将倍他米松磷酸酯20g和甲醇80ml加入到反应瓶，搅拌溶解，0～10℃下滴加氢氧化钠溶液(含氢氧化钠3.38g)，搅拌10min，加入活性炭0.4g，抽滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯200ml，20～30℃搅拌打浆，抽滤，乙酸乙酯淋洗，60℃真空干燥得到倍他米松磷酸钠约21.72g，收率99.4％，HPLC纯度99.6％。
实施例4
将倍他米松磷酸酯20g和甲醇100ml加入到反应瓶，搅拌溶解，0～10℃下滴加氢氧化钠溶液(含氢氧化钠3.38g)，搅拌10min，加入活性炭0.4g，抽滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯400ml，20～30℃搅拌打浆，抽滤，乙酸乙酯淋洗，60℃真空干燥得到倍他米松磷酸钠约21.65g，收率99.0％，HPLC纯度99.7％。
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