阅读说明：本技术 一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮的制备方法 (Preparation method of 17 beta-cyano-17 alpha-hydroxypregna-4-en-3-one ) 是由 王彩霞 周革 于 2021-06-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法,本发明所述制备方法以氢氰酸为氰化剂,在碱性催化剂存在下,和4-AD反应,制备17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮；整个反应是一个全封闭的系统,产品的后处理采用过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置；过量的氢氰酸在母液中直接回收套用,不产生环境问题,反应时间短,收率和纯度均得到提高。(The invention discloses a preparation method of 17 beta-cyano-17 alpha-hydroxypregna-4-en-3-one, which comprises the steps of taking hydrocyanic acid as a cyanating agent, and reacting with 4-AD in the presence of an alkaline catalyst to prepare 17 beta-cyano-17 alpha-hydroxypregna-4-en-3-one; the whole reaction is a totally-enclosed system, and the post-treatment of the product adopts a device integrating filtration, washing, drying and discharging; the excessive hydrocyanic acid is directly recycled and reused in the mother liquor, so that the environmental problem is not generated, the reaction time is short, and the yield and the purity are improved.)

一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮的制备方法

技术领域

本发明属于甾体类药物与化工技术领域，涉及一种17β-氰基-17 α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法。

背景技术

17α-羟基黄体酮又称17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，分子式： C₂₁H₃₀O₃，密度：1.15g/cm³，为白色菱形或六方形小叶状结晶，是一种内源性孕激素，人体本身会自我生成，也有化学品制剂。为长效孕激素，其孕激素活性为黄体酮的7倍，并无雌激素活性。

17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮是合成17α-羟基黄体酮的重要中间体。李兴泰等人公开文献、专利公开文件CN104072565A、 CN201310107890.1和CN201410331816.2等公开了以4-AD为原料，和丙酮氰醇反应合成17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮的方法，重量收率为105％左右。

以上公开文献以及本发明方案中的4-AD，均具体代表中文名称为4-雄烯二酮、CAS号为63-05-8、结构式如下所示的化合物：

但上述公开的文件中涉及的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备工艺均存在反应时间长，一般需15h以上，且生产过程中产生大量的含氰废水无法处理的问题。

发明内容

为了克服现有技术的不足，一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4- 烯-3-酮制备方法，本发明所述制备方法以氢氰酸为氰化剂，在碱性催化剂存在下，和4-AD反应，制备17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3- 酮；整个反应是一个全封闭的系统，产品的后处理采用过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置；过量的氢氰酸在母液中直接回收套用，不产生环境问题，反应时间短，仅需5h，收率和纯度均得到提高。

本发明提供的一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，所述方法由如下步骤组成：

步骤一：将适量的4-AD、有机溶剂加入到高压釜中混合形成4-AD 溶液，加入催化剂，缓慢滴加氢氰酸；所述催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种；

步骤二：将步骤一中的原料在30-80℃、0.1-1.5Mpa下充分反应，所述充分反应时间在2-3小时；

步骤三：当4-AD含量小于0.5％时，结束反应；

步骤四：冷却后，将步骤三反应后的物料进行过滤、洗涤、干燥后出料，得到含量98％以上的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮，收率在106％(重量收率)以上。

反应式如下：

优选的，步骤一中，所述4-AD与溶剂的质量比为1：3.0-10.0；

优选的，步骤一中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿中的任意一种；

优选的，步骤一中，所述加入催化剂的重量占所述4-AD溶液重量的比例为0.1-5％；

优选的，步骤三种，4-AD含量采用HPLC跟踪分析；

优选的，步骤二中，所需要的反应温度优选55℃；

优选的，步骤二中，所述反应时间优选3小时；

优选的，步骤二中，所述反应压力优选1Mpa；

本申请实施例中提供的一种或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：

本发明以氢氰酸为氰化剂，在碱性催化剂存在下，和4-AD反应，制备17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮；母液直接回收套用，不产生环境问题，反应时间短，仅需5h，收率和质量多得到提高。

具体实施方式

为了更好的理解上述技术方案，下面将结合具体实施方式对上述技术方案进行详细的说明。

以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应用。实施例中的百分数一律是质量分数。

实施例一

将200kg4-AD、2000kg甲醇加到高压釜中，加入0.2kg氢氧化钠作为催化剂，缓慢滴加20kg氢氰酸；在80℃、1.5Mpa下反应2小时；采用HPLC跟踪分析，原料含量小于0.5％时，结束反应；冷却后，物料进入过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置，得到含量98.3％(HPLC 归一法测定)的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮214kg，重量收率107％。

上述反应后的母液不经其他处理即可直接回收套用。

实施例二

将200kg4-AD、600kg乙醇加到高压釜中，加入5kg氢氧化钠，缓慢滴加20kg氢氰酸；在30℃、1Mpa下反应3小时；HPLC跟踪分析，原料含量小于0.5％时，结束反应；冷却后，物料进入过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置，得到含量98.6％(HPLC归一法测定)的 17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮215kg，重量收率107.5％。

上述反应后的母液不经其他处理即可直接回收套用。

实施例三

将200kg4-AD、1400kg乙醇加到高压釜中，加入10kg氢氧化钠，缓慢滴加20kg氢氰酸；在55℃、0.1Mpa下反应3小时；HPLC跟踪分析，原料含量小于0.5％时，结束反应；冷却后，物料进入过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置，得到含量98.6％(HPLC归一法测定) 的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮215kg，重量收率107.5％。

上述反应后的母液不经其他处理即可直接回收套用。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉该项技术的人员能够了解本发明的内容，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神中实质所做的等效变化和修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。