用于制备卡沙兰的方法
阅读说明：本技术 用于制备卡沙兰的方法 (Process for the preparation of casalas ) 是由 林幸邦 周吉 于 2020-05-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种通过使水杨酰胺与碳酸二乙酯在碱金属乙醇盐的存在下反应来制备卡沙兰的方法。(The invention discloses a process for the preparation of casalak by reacting salicylamide with diethyl carbonate in the presence of an alkali metal ethoxide.)
本发明公开了一种通过使水杨酰胺与碳酸二乙酯在碱金属乙醇盐的存在下反应来制备卡沙兰(Carsalam)的方法。
背景技术
卡沙兰是一种镇痛药。
WO 00/46182 A1在实例1中公开了在吡啶和乙腈溶剂中由水杨酰胺与氯甲酸乙酯制备卡沙兰，产率为85％。
氯甲酸乙酯是一种剧毒化学品，其使用受到管制(例如在中国)，因此对环境构成风险，特别是在生产期间对工人构成风险。此外，它对水分敏感，并与水发生反应，当处理它时需要采取相应的措施。
吡啶和乙腈这两种溶剂的使用增加了工艺的成本，因为这些溶剂必须以某种方式丢弃或者它们必须被回收，这两者都会再次产生成本。
需要一种以高产率和高纯度制备卡沙兰的方法，但其缺点需要比WO 00/46182A1中公开的方法少。
出乎意料地发现碳酸二乙酯的使用提供了高产率、高纯度，不需要溶剂吡啶或乙腈；此外，碳酸二乙酯是无毒的，它的使用不像氯甲酸乙酯一样受管制，并且碳酸二乙酯对水分不敏感，它不与水反应，所有这些使得它的处理更容易并且对环境更安全。
缩写
卡沙兰 式(3)的化合物
水杨酰胺 式(1)的化合物
发明内容
本发明的主题是一种通过两个后续反应REAC1和REAC2来制备式(3)的化合物的方法
在第一反应REAC1中，使水杨酰胺与碳酸二乙酯在碱金属乙醇盐的存在下反应以提供式(3-X)的化合物
在第二反应REAC2中，使从REAC1获得的式(3-X)的化合物与布朗斯台德酸反应以提供式(3)的化合物；
X是Na或K；
碱金属乙醇盐为NaOEt或KOEt。
具体实施方式
三种物质水杨酰胺、碳酸二乙酯和碱金属乙醇盐可以以任意顺序混合用于REAC1；优选地，对于REAC1，首先混合碳酸二乙酯和水杨酰胺，然后向混合物中加入碱金属乙醇盐。
优选地，REAC1中碱金属乙醇盐的摩尔量是水杨酰胺的摩尔量的1至2倍，更优选地1至1.75倍，甚至更优选地1至1.5倍，特别是1.1至1.5倍，更特别地是1.2至1.4倍。
优选地，碱金属乙醇盐以乙醇溶液；更优选地基于溶液的重量，浓度为10-25重量％，甚至更优选地15-25重量％，特别是18-22重量％，更特别地是19-22重量％的乙醇盐的形式用于REAC1。
优选地，REAC1中碳酸二乙酯的摩尔量是水杨酰胺的摩尔量的1至5倍，更优选地1至4倍，甚至更优选地2至4倍，特别地是2.5至3.5倍。
优选地，REAC1在20-160℃，更优选地40-140℃，甚至更优选地60-120℃，特别是60-100℃，更特别是70-90℃，甚至更特别是75-85℃的反应温度TEMP1下进行。
优选地，REAC1的反应时间TIME1为30分钟至8小时，更优选地1至6小时，甚至更优选地1至4小时，特别是1至3小时，更特别是1.5至2.5小时。
REAC1可以在环境压力或升高的压力下进行，优选地以使得可以根据反应混合物的蒸汽压设定所需的反应温度的方式调节压力。
优选地，碱金属乙醇盐是NaOEt，并且X是Na。
优选地，REAC2中布朗斯台德酸的摩尔量是碱金属乙醇盐的摩尔量的1至2倍，更优选地1.01至1.8倍，甚至更优选地1.05至1.6倍，特别是1.05至1.4倍，更特别是1.1至1.2倍。
布朗斯台德酸质子化式(3-X)的化合物，因此布朗斯台德酸的pKa比式(3-X)的化合物的pKa低。
优选地，布朗斯台德酸选自由HCl、H2SO4、HNO3、HClO4、HBr和H3PO4组成的群组；更优选地布朗斯台德酸选自由HCl、H2SO4和和H3PO4组成的群组；甚至更优选地布朗斯台德酸是HCl。
布朗斯台德酸优选地以水溶液的形式使用。
在布朗斯台德酸是HCl的情况下，HCl优选地以浓度为3-12.6M，更优选地5-12.6M，甚至更优选地7-12.6M，特别是9-12.6M，更特别是11-12.6M，甚至更特别地11.5-12.6M的水溶液形式使用。在一个实施例中，HCl是浓HCL。在另一个实施例中，HCl以浓度为12M的水溶液形式使用。
表征可以以水溶液形式使用的HCl的另一种方式是基于HCl水溶液的总重量的HCl重量百分比浓度，例如10至约38重量％、16至约38重量％、22至约38重量％、28至38重量％、33至38重量％。
技术人员了解市场上可获得的HCl水溶液的浓度；甚至市场上可获得的最高浓度也可以用于REAC2。
对于REAC2，式(3-X)的化合物和布朗斯台德酸可以以任何方式混合，优选地，布朗斯台德酸被加入到式(3-X)的化合物中，更优选地，布朗斯台德酸被加入到来自含有式(3-X)的化合物的REAC1的反应混合物中。
优选地，REAC2在20-100℃，更优选地30-100℃，甚至更优选地30-90℃，特别是30-80℃，更特别是30-70℃，甚至更特别是30-60℃，特别是40-60℃，更特别是45-55℃的反应温度TEMP2下进行。
优选地，REAC2的反应时间TIME2为0.5至4小时，更优选地0.5至2小时，甚至更优选地0.5至1.5小时。
REAC2可以在环境压力或升高的压力下进行，优选地以使得可以根据反应混合物的蒸汽压设定所需的反应温度的方式调节压力。
在REAC1与REAC2之间，可以将从REAC1获得的反应混合物与水混合；水的量可以是水杨酰胺、碳酸二乙酯和碱金属乙醇盐的组合重量的0.1至1.5倍，优选地0.3至1.2倍，更优选地0.3至0.9倍，甚至更优选地0.4至0.8倍，特别是0.5至0.7倍。
优选地，水的加入在TEMP2下进行。
优选地，将水加入到从REAC1获得的反应混合物中。
优选地，在REAC2之后，将反应混合物在冷却COOL3中冷却至-20至10℃，更优选地-10至5℃，甚至更优选地-5至5℃，特别是0℃的温度TEMP3。
COOL3在从由REAC2获得的反应混合物中分离式(3)的化合物之前进行。
式(3)的化合物可以在REAC2之后或在COOL3之后通过本领域技术人员已知的标准方法分离，例如过滤和随后的干燥。通过过滤获得的滤饼可以用乙醇、水或两者洗涤；并且任何干燥可以在真空和/或高温下(例如真空和在40-60℃的温度下)进行。
在一个实施例中，该方法包括
·REAC1，
·REAC2，和
·COOL3
优选地，该方法包括
·REAC1，
·将从REAC1获得的反应混合物与水混合
·REAC2，和
·COOL3。
优选地，在REAC1和从REAC1获得的反应混合物与水的混合之间不分离式(3-X)的化合物。
优选地，在从REAC1获得的反应混合物与水的混合和REAC2之间不分离式(3-X)的化合物。
优选地，在REAC1与REAC2之间不分离式(3-X)的化合物。
优选地，在REAC2与COOL3之间不分离式(3)的化合物。
优选地，在REAC1与COOL3之间不分离式(3-X)的化合物并且不分离式(3)的化合物。
优选地，REAC1、REAC2、从REAC1获得的反应混合物与水的混合和COOL3在一个且相同的反应容器中进行，而不将任何反应混合物从该反应容器转移到任何其他反应容器，并且不进行式(3-X)的化合物的任何中间分离，并且仅在REAC2之后或仅在COOL3之后(如果进行COOL3的话)进行式(3)的化合物的分离。
优选地，REAC1之后的反应混合物是卡沙兰的碱金属盐的悬浮液。
优选地，将从REAC1获得的反应混合物与水混合后的反应混合物是卡沙兰的碱金属盐的溶液。
优选地，REAC2之后的反应混合物是卡沙兰的悬浮液。
优选地，COOL3之后的反应混合物是卡沙兰的悬浮液。
实例
缩写
eq.当量，eq，摩尔当量，如果未另外说明
材料
碳酸二乙酯 Acros(赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific))，99％
水杨酰胺 麦克林公司(Macklin Inc.),中国上海，99％
分析方法
用于确定卡沙兰的纯度的HPLC方法
仪器参数
空白：乙腈/水(1/1，v/v)
样品溶液
稳定性：溶液在4℃下在2天内是稳定的
实例1
向1.5L的反应器中装入253g的碳酸二乙酯(2.15mol，3.0当量)和100g的水杨酰胺(0.715mol，1.0当量)。混合物为悬浮液并且搅拌15分钟。然后将309g的20重量％的EtONa/EtOH(0.93mol，1.3当量)装入反应器中。反应混合物变成透明溶液。将反应混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌2小时。观察到白色沉淀。将反应混合物冷却至50℃。加入387g的水，并将反应混合物搅拌约15分钟，直到其变成透明溶液。然后将109g的12M HCl(1.07mol，1.5当量)在1小时内滴加到反应器中，当加入12M的HCl时形成沉淀。将反应混合物在2小时内冷却至0℃。过滤悬浮液，得到滤饼。向反应器中加入231g的乙醇并搅拌15分钟，并且用来自反应器的乙醇洗涤滤饼。然后用515g的水和231g的乙醇洗涤滤饼，滤饼在50℃下在真空(10kPa)下干燥5小时。获得107g的作为白色结晶产物的卡沙兰。
产率 90％
HPLC纯度>99.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.80(td,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.46-7.36(m,2H)。
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