一种瑞德西韦中间体的合成方法
阅读说明：本技术 一种瑞德西韦中间体的合成方法 (Synthetic method of Reidesciclovir intermediate ) 是由 夏青青 于 2020-12-01 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种瑞德西韦中间体的合成方法,包括以下步骤：S1、将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺加入至有机溶剂中,加入四甲基乙二胺搅拌混合,再加入硅保护试剂反应,随后加入苯基氯化镁保护胺基；S2、向体系中加入异丙基氯化镁,再加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯反应制得(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)。通过该合成方法制得的产物收率高达50-60％,利于瑞德西韦原料药的工业化生产。(The invention discloses a synthesis method of a Rudexilvir intermediate, which comprises the following steps: s1, adding 7-iodopyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazine-4-amine into an organic solvent, adding tetramethyl ethylenediamine, stirring and mixing, adding a silicon protection reagent for reaction, and then adding phenylmagnesium chloride for protecting an amino group; s2, adding isopropyl magnesium chloride into the system, adding 2,3, 5-tribenzyloxy-D-ribonic acid-1, 4-lactone, and reacting to obtain (3R,4R,5R) -2- (4-aminopyrrole [2,1-f ] [1,2,4] triazine-7-yl) -3, 4-bis (benzyloxy) -5- ((benzyloxy) methyl) tetrahydrofuran-2-ol). The yield of the product prepared by the synthesis method is as high as 50-60%, and the industrial production of the bulk drug of the Reidesciclovir is facilitated.)
技术领域
本发明涉及医药中间体合成
技术领域
，具体涉及一种瑞德西韦中间体的合成方法。背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对ARS-CoV 和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。同时瑞德西韦也是一种广谱的药物，目前来看针对冠状病毒、丝状病毒和副黏病毒的效果比较理想，因此，研究与生产瑞德西韦对于治疗新冠病毒具有重要意义。
目前，瑞德西韦的合成路线如图1所示，在上述合成路线中，瑞德西韦中间体GS-6即 (3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基) 四氢呋喃-2-醇)的合成是至关重要的一步。专利号为WO2012142085的申请文件中记载了瑞德西韦中间体GS-6的合成路线，其将瑞德西韦中间体GS-5(7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺)溶于四氢呋喃中，加入硅保护试剂，在苯基氯化镁的作用下将氨基保护起来，接着在异丙基氯化镁的作用下与碘进行交换得到一个碳负离子的中间态，随后与2,3,5-三苄氧基 -D-核糖酸-1,4-内酯发生反应即得瑞德西韦中间体GS-6。但是，采用上述合成方法最终制得的瑞德西韦中间体GS-5的收率很低，尤其在四氢呋喃溶剂含水量较高的情况下，几乎得不到产物，用市售的含水量较低的四氢呋喃溶剂(含水量为135ppm)进行上述反应时，产物的收率为15-25％，收率也较低，不适合工业化生产。
因此，寻求一种收率较高的瑞德西韦中间体的合成方法，对于瑞德西韦原料药的工业化生产具有重要的现实意义。
发明内容
为了解决目前瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)产率较低，工业化生产困难的问题，本发明的目的是提供一种瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)的合成方法，产物收率高达 50-60％，利于瑞德西韦原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种瑞德西韦中间体的合成方法，所述瑞德西韦中间体为(3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)，其结构式见式Ⅰ
包括以下步骤：
S1、将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺加入至有机溶剂中，加入四甲基乙二胺搅拌混合，再加入硅保护试剂反应，随后加入苯基氯化镁保护胺基；
S2、向体系中加入异丙基氯化镁，再加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯反应制得 (3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基) 四氢呋喃-2-醇)；
其中，所述步骤S1中，有机溶剂的含水量为135-450ppm。
其中，所述步骤S1中，7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺与四甲基乙二胺的摩尔比为1：(2.8-3.2)。
其中，所述步骤S1中，硅保护试剂、苯基氯化镁与7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4- 胺的摩尔比为(1.8-2.2)：(1.8-2.2)：1。
其中，所述步骤S2中，异丙基氯化镁、2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯与7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的摩尔比为(0.9-1.2)：(0.8-1.2)：1。
其中，所述步骤S1中，硅保护试剂为三甲基氯硅烷或四甲基二氯二硅烷。优选为三甲基氯硅烷。
其中，所述步骤S1中，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基亚砜和N,N-二甲基亚胺中的任意一种或几种组合。优选为四氢呋喃。
其中，所述步骤S1中，向体系中加入四甲基乙二胺时温度为室温，加入硅保护试剂时温度降至10℃至15℃，加入苯基氯化镁反应时温度降至-35℃至-45℃。
其中，所述步骤S2中，加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯反应时，温度降至-40℃以下。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
经对反应机理研究发现，现有的合成方法收率较低的原因在于反应过程中生成的碳负离子中间体容易被体系的水分破坏，结构上发生掉碘，无法进一步与2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯反应；本发明中通过在反应体系中加入四甲基乙二胺物质，其通过与碳负离子中间体形成稳定的离子对(或者为成盐)，起到稳定碳负离子中间体的作用，降低了反应体系中微量的水分对整体反应的影响，并将反应体系中有机溶剂中的水分控制在135-450ppm，最终合成的产物收率高达50-60％，利于瑞德西韦原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
附图说明
下面结合附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明。
图1为现有技术中瑞德西韦的合成路线示意图；
图2为本发明中瑞德西韦中间体的合成路线示意图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
实施例1
本实施例提供了一种瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪 -7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)的合成方法，如图2所示，具体合成方法包括以下步骤：
S1、称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1300g，5mol)加入至反应釜中，加入四氢呋喃(含水量为240ppm)13L，在室温下搅拌使之溶解，再向其中加入四甲基乙二胺(1740g， 15mol)，室温搅拌约10min，然后降温至10℃，加入三甲基氯硅烷(1080g，10mol)反应 30分钟，减压置换空气，缓慢降温至-40℃，缓慢滴加2mol/L的苯基氯化镁(5L,10mol)，继续搅拌反应15分钟；
S2、向体系中加入1.3mol/L的异丙基氯化镁氯化锂络合物(4.0L，5.2mol)搅拌30min，控制反应体系温度在-40℃以下，分批加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(2009g， 5mol)，继续反应2h；
S3、TLC(薄层色谱)检测反应，待反应结束后，向反应体系中加入醋酸1.3L淬灭，并将反应液取出收集，向其中加入水10L，丙烯酸乙酯15L萃取，分液处理，分别收集有机相和水相，水相用丙烯酸乙酯5L反萃取一次，将两次萃取得到的有机相进行合并，将合并后的有机相用1mol/L的盐酸18L洗涤，分液处理，水相用丙烯酸乙酯5L反萃取一次，将其与之前分液得到的的有机相进行合并；
S4、将所得有机相依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水各洗涤一次，经减压浓缩，再经过两次拌样过柱，第一次拌样过柱使用的溶剂为摩尔比为2:1的石油醚和丙烯酸乙酯的混合溶液，第二次拌样过柱使用的溶剂为摩尔比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，干燥得到 (3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基) 四氢呋喃-2-醇)1462g，摩尔收率为52.9％。
实施例2
本实施例提供了一种瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪 -7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)的合成方法，如图2所示，具体合成方法包括以下步骤：
S1、称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1300g，5mol)加入至反应釜中，加入四氢呋喃(含水量为135ppm)15L，在室温下搅拌使之溶解，再向其中加入四甲基乙二胺(1624g， 14mol)，室温搅拌约15min，然后降温至10℃，加入三甲基氯硅烷(972g，9mol)反应30 分钟，减压置换空气，缓慢降温至-40℃，缓慢滴加2mol/L的苯基氯化镁(5.5L,11mol)，继续搅拌反应15分钟；
S2、向体系中加入1.3mol/L的异丙基氯化镁氯化锂络合物(3.46L，4.5mol)搅拌30min，控制反应体系温度在-40℃以下，分批加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(1607.2g， 4mol)，继续反应2h；
S3、TLC(薄层色谱)检测反应，待反应结束后，向反应体系中加入醋酸1.3L淬灭，并将反应液取出收集，向其中加入水10L，丙烯酸乙酯15L萃取，分液处理，分别收集有机相和水相，水相用丙烯酸乙酯5L反萃取一次，将两次萃取得到的有机相进行合并，将合并后的有机相用1mol/L的盐酸18L洗涤，分液处理，水相用丙烯酸乙酯5L反萃取一次，将其与之前分液得到的的有机相进行合并；
S4、将所得有机相依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水各洗涤一次，经减压浓缩，再经过两次拌样过柱，第一次拌样过柱使用的溶剂为摩尔比为2:1的石油醚和丙烯酸乙酯的混合溶液，第二次拌样过柱使用的溶剂为摩尔比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，干燥得到 (3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基) 四氢呋喃-2-醇)1636g，摩尔收率为59.2％。
实施例3
本实施例提供了一种瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪 -7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)的合成方法，如图2所示，具体合成方法包括以下步骤：
S1、称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1300g，5mol)加入至反应釜中，加入四氢呋喃(含水量为310ppm)12L，在室温下搅拌使之溶解，再向其中加入四甲基乙二胺(1856g， 16mol)，室温搅拌约15min，然后降温至15℃，加入四甲基二氯二硅烷(1685g，9mol)反应30分钟，减压置换空气，缓慢降温至-40℃，缓慢滴加2mol/L的苯基氯化镁(4.5L,9mol)，继续搅拌反应15分钟；
S2、向体系中加入1.3mol/L的异丙基氯化镁氯化锂络合物(3.85L，5mol)搅拌25min，控制反应体系温度在-40℃以下，分批加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(2009g， 5mol)，继续反应2h；
S3、TLC(薄层色谱)检测反应，待反应结束后，向反应体系中加入醋酸1.3L淬灭，并将反应液取出收集，向其中加入水10L，丙烯酸乙酯15L萃取，分液处理，分别收集有机相和水相，水相用丙烯酸乙酯5L反萃取一次，将两次萃取得到的有机相进行合并，将合并后的有机相用1mol/L的盐酸18L洗涤，分液处理，水相用丙烯酸乙酯5L反萃取一次，将其与之前分液得到的的有机相进行合并；
S4、将所得有机相依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水各洗涤一次，经减压浓缩，再经过两次拌样过柱，第一次拌样过柱使用的溶剂为摩尔比为2:1的石油醚和丙烯酸乙酯的混合溶液，第二次拌样过柱使用的溶剂为摩尔比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，干燥得到 (3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基) 四氢呋喃-2-醇)1509g，摩尔收率为54.6％。
实施例4
本实施例提供了一种瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪 -7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)的合成方法，如图2所示，具体合成方法包括以下步骤：
S1、称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1300g，5mol)加入至反应釜中，加入丙酮(含水量为150ppm)13L，在室温下搅拌使之溶解，再向其中加入四甲基乙二胺(1740g， 15mol)，室温搅拌约10min，然后降温至10℃，加入三甲基氯硅烷(1080g，10mol)反应 25分钟，减压置换空气，缓慢降温至-40℃，缓慢滴加2mol/L的苯基氯化镁(5.5L,11mol)，继续搅拌反应15分钟；
S2、向体系中加入1.3mol/L的异丙基氯化镁氯化锂络合物(4.23L，5.5mol)搅拌30min，控制反应体系温度在-40℃以下，分批加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(2410.8g， 6mol)，继续反应2h；
S3、TLC(薄层色谱)检测反应，待反应结束后，向反应体系中加入醋酸1.3L淬灭，并将反应液取出收集，向其中加入水10L，丙烯酸乙酯15L萃取，分液处理，分别收集有机相和水相，水相用丙烯酸乙酯5L反萃取一次，将两次萃取得到的有机相进行合并，将合并后的有机相用1mol/L的盐酸18L洗涤，分液处理，水相用丙烯酸乙酯5L反萃取一次，将其与之前分液得到的的有机相进行合并；
S4、将所得有机相依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水各洗涤一次，经减压浓缩，再经过两次拌样过柱，第一次拌样过柱使用的溶剂为摩尔比为2:1的石油醚和丙烯酸乙酯的混合溶液，第二次拌样过柱使用的溶剂为摩尔比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，干燥得到 (3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基) 四氢呋喃-2-醇)1586g，摩尔收率为57.4％。
实施例5
本实施例提供了一种瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪 -7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)的合成方法，如图2所示，具体合成方法包括以下步骤：
S1、称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1300g，5mol)加入至反应釜中，加入二氯甲烷(含水量为450ppm)9L，在室温下搅拌使之溶解，再向其中加入四甲基乙二胺(1856g， 16mol)，室温搅拌约10min，然后降温至10℃，加入三甲基氯硅烷(1188g，11mol)反应 35分钟，减压置换空气，缓慢降温至-35℃，缓慢滴加2mol/L的苯基氯化镁(5L,10mol)，继续搅拌反应20分钟；
S2、向体系中加入1.3mol/L的异丙基氯化镁氯化锂络合物(4.62L，6mol)搅拌35min，控制反应体系温度在-40℃以下，分批加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(2009g， 5mol)，继续反应2h；
S3、TLC(薄层色谱)检测反应，待反应结束后，向反应体系中加入醋酸1.3L淬灭，并将反应液取出收集，向其中加入水10L，丙烯酸乙酯15L萃取，分液处理，分别收集有机相和水相，水相用丙烯酸乙酯5L反萃取一次，将两次萃取得到的有机相进行合并，将合并后的有机相用1mol/L的盐酸18L洗涤，分液处理，水相用丙烯酸乙酯5L反萃取一次，将其与之前分液得到的的有机相进行合并；
S4、将所得有机相依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水各洗涤一次，经减压浓缩，再经过两次拌样过柱，第一次拌样过柱使用的溶剂为摩尔比为2:1的石油醚和丙烯酸乙酯的混合溶液，第二次拌样过柱使用的溶剂为摩尔比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，干燥得到 (3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基) 四氢呋喃-2-醇)1400g，摩尔收率为50.7％。
本发明中通过在反应体系中加入四甲基乙二胺物质，其通过与碳负离子中间体形成稳定的离子对(或者为成盐)，起到稳定碳负离子中间体的作用，降低了反应体系中微量的水分对整体反应的影响，并将反应体系中有机溶剂中的水分控制在135-450ppm，最终合成的产物收率高达50-60％，利于瑞德西韦原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。
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