格隆溴铵中间体及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 格隆溴铵中间体及其制备方法和应用 (Glycopyrronium bromide intermediate and preparation method and application thereof ) 是由 赵立博 顾艳艳 于 2020-06-30 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种格隆溴铵中间体及其制备方法和应用,涉及化学合成技术领域。格隆溴铵中间体的制备方法包括如下步骤：以α-环戊基扁桃酸甲酯为原料,与1,4-二溴-2-丁醇在第一碱催化剂作用下发生酯交换反应,得到格隆溴铵中间体,即化合物2。格隆溴铵的制备方法包括如下步骤：化合物2与二甲胺在第二碱催化剂作用下发生季铵化反应,得到格隆溴铵。本发明原料廉价易得,避免使用现有技术中常用的有毒气体溴甲烷,环境污染小,绿色环保,反应条件温和,反应过程易于操控,避免使用金属钠,操作安全,安全系数高,且大大缩减了反应步骤,节约了生产成本,得到的产品收率高、纯度高,提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。(The invention provides a glycopyrronium bromide intermediate, a preparation method and application thereof, and relates to the technical field of chemical synthesis. The preparation method of the glycopyrronium bromide intermediate comprises the following steps: taking alpha-cyclopentyl methyl mandelate as a raw material, and carrying out ester exchange reaction with 1, 4-dibromo-2-butanol under the action of a first base catalyst to obtain a glycopyrronium bromide intermediate, namely a compound 2. The preparation method of glycopyrronium bromide comprises the following steps: and carrying out quaternization reaction on the compound 2 and dimethylamine under the action of a second base catalyst to obtain the glycopyrronium bromide. The method has the advantages of cheap and easily-obtained raw materials, avoidance of the use of a toxic gas, namely methyl bromide, which is commonly used in the prior art, small environmental pollution, environmental friendliness, mild reaction conditions, easiness in operation and control of the reaction process, avoidance of the use of metallic sodium, safety in operation, high safety coefficient, great reduction of reaction steps, production cost saving, high yield and high purity of the obtained product, and provision of a process route capable of industrially producing the product with higher quality.)
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种格隆溴铵中间体及其制备方法和应用。
背景技术
格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide,Glyco)，化学名称为溴化3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯，是一种季铵类毒蕈碱受体拮抗剂，具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动的作用，早期制剂用于治疗胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多等，上市的剂型有片剂、注射液、口服液等。后经研究发现，格隆溴铵对胆碱M3受体有高选择性。瑞士诺华公司将格隆溴铵开发成吸入粉雾剂，于2012年推出上市，用于长期缓解成人慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseas COPD)症状。2018年发布的我国慢阻肺流行病学调查结果显示，慢阻肺的患病率占40岁以上人群的13.7％。
近年来，国内对于格隆溴铵的临床需求日益凸显。因此，开发一条反应收率高、反应条件温和、环境污染少、工业化生产质量更高的格隆溴铵的工艺合成路线至关重要。
目前文献报道的格隆溴铵的合成方法主要有以下几种：
1.美国专利US2009005577，以α-环戊基扁桃酸为起始原料，先与甲醇进行酯化反应，再在正庚烷溶剂中采用金属钠或氢化钠作碱，与1-甲基-3-吡咯烷醇进行酯交换，产物经纯化后在乙酸乙酯中与溴甲烷完成季铵化，制得格隆溴铵粗品，再经丁酮和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，制得成品。该方法用到金属钠，易燃易爆，无法保证安全生产，同时该方法的中间体易发生可逆反应，导致外源性精神疾病。纯化的操作要求高，安全风险大，且收率低，不利于工业化。
2.以苯乙烯为起始原料，经高锰酸钾氧化，硫酸催化下与甲醇酯化，环戊二烯与甲基溴化镁格氏试剂取代，活性镍催化下氢气还原，1-甲基-3-吡咯烷醇在钠催化下进行酯交换，最后与溴甲烷经季铵化反应制得粗品格隆溴铵。该工艺为早期生产工艺，存在反应步骤多，收率低等缺点。同时存在使用金属镍氢化还原，使用金属钠作为强碱试剂进行酯交换带来的安全应隐患，不宜工业化生产。(文献医药工业1974年第3期P 8～10及有机合成手册P810～812)
3.中国专利CN 102627595A，以环戊基扁桃酸为原料，与4-氯-2,6-二甲氧基三嗪在甲苯中发生反应，滴入1-甲基-3-吡咯烷醇进行酯交换，继续滴入溴甲烷的有机溶液得粗品，经富集得格隆溴铵纯品。该合成工艺使用有毒气体溴甲烷和可能致癌的4-氯-2,6-二甲氧基三嗪，存在安全隐患，且4-氯-2,6-二甲氧基三嗪原料不易得。
4.中国专利CN 103819384A，以α-环戊基扁桃酸甲酯为起始原料，在CDI缩合剂存在的条件下，与1-甲基-3-吡咯烷醇进行酯化反应，得中间体产物，经纯化后，在甲苯溶剂中与溴甲烷进行季铵化反应，制得格隆溴铵粗品，再经有机溶剂重结晶，制得精制品格隆溴铵。该方法虽然步骤较短，但是中间体收率较低，且使用CDI等反应试剂成本较高，后处理容易引入杂质，不利于工业化生产。
5.国际专利申请WO2018154597A1中公开了两条路线制备格隆溴铵。分别以化合物1和化合物2为原料，与1-甲基-3-吡咯烷醇反应，生成的产物与环戊基格式试剂或苯基格式试剂在乙醚中反应，得到中间体后继续与溴甲烷进行季铵化反应，得到格隆溴铵。该方法使用了格式试剂，需低温反应，操作较繁琐。并且在乙醚中反应，具有一定的危险性，不利于工业化生产。
Y选自H、OH、OMe、Cl
以上五条路线，最后一步均是中间体与有毒气体溴甲烷经季铵化反应得到终产物。溴甲烷是一种低沸点溶剂，易消耗臭氧层的物质。且溴甲烷属于3类致癌物。此外，上述路线有的合成路线长，收率低；有的需要使用金属钠，安全性差；有的试剂市售厂家少，原料不易得；有的反应试剂昂贵且易引入杂质，缺乏经济性。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种格隆溴铵中间体及其制备方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种格隆溴铵中间体，即化合物2具有如下结构：
本发明提供的格隆溴铵中间体，即化合物2，为有效制备格隆溴铵提供了一种新的中间体，大大缩减了制备格隆溴铵的反应步骤，节约了生产成本，得到的产品收率高、纯度高，质量容易控制，有利于格隆溴铵的制备。
作为本发明的第二个方面，本发明还提供了上述格隆溴铵中间体的制备方法，包括如下步骤：
(a)化合物1与1,4-二溴-2-丁醇在第一碱催化剂作用下反应，得到化合物2，反应式如下：
本发明提供的格隆溴铵中间体的制备方法，以α-环戊基扁桃酸甲酯为原料，与1,4-二溴-2-丁醇在第一碱催化剂作用下发生酯交换反应，得到新的格隆溴铵中间体，即化合物2。为有效制备格隆溴铵提供了一种新的思路，大大缩减了制备格隆溴铵的反应步骤，节约了生产成本，得到的产品收率高、纯度高，质量容易控制，有利于格隆溴铵的制备。
进一步的，包括如下步骤：
(a)将化合物1、1,4-二溴-2-丁醇和第一碱催化剂加入第一溶剂中，在70～100℃反应，得到化合物2。
在本发明中，所述步骤(a)中，反应的典型但非限制性的温度例如可以70℃、72℃、74℃、76℃、78℃、80℃、82℃、84℃、86℃、88℃、90℃、92℃、94℃、96℃或100℃。
进一步的，所述步骤(a)中，所述第一碱催化剂选自有机碱或无机碱。
进一步的，所述步骤(a)中，所述有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
进一步的，所述步骤(a)中，所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步的，所述步骤(a)中，所述第一溶剂选自正庚烷、正己烷、异丙醇或丁酮中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(a)中，所述第一碱催化剂、1,4-二溴-2-丁醇与化合物1的摩尔比为(0.1-0.2)：(1.0-2.0)：1。
在本发明中，所述步骤(a)中，第一碱催化剂、1,4-二溴-2-丁醇与化合物1的典型但非限制性的摩尔比例如可以为0.1：1.0：1、0.1：1.2：1、0.1：1.4：1、0.1：1.6：1、0.1：1.8：1、0.1：2.0：1、0.13：1.0：1、0.13：1.2：1、0.13：1.4：1、0.13：1.6：1、0.13：1.8：1、0.13：2.0：1、0.15：1.0：1、0.15：1.2：1、0.15：1.4：1、0.15：1.6：1、0.15：1.8：1、0.15：2.0：1、0.18：1.0：1、0.18：1.2：1、0.18：1.4：1、0.18：1.6：1、0.18：1.8：1、0.18：2.0：1、0.2：1.0：1、0.2：1.2：1、0.2：1.4：1、0.2：1.6：1、0.2：1.8：1或0.2：2.0：1。
进一步的，所述步骤(a)中，所述反应的温度为80～100℃。
作为本发明的第三个方面，本发明还提供了上述格隆溴铵中间体或上述制备方法制备得到的格隆溴铵中间体在制备格隆溴铵中的应用。
进一步的，所述格隆溴铵的制备方法，包括如下步骤：
(b)化合物2与二甲胺在第二碱催化剂作用下反应，得到格隆溴铵；反应式如下：
本发明提供的格隆溴铵的制备方法，化合物2与二甲胺在第二碱催化剂作用下发生季铵化反应，得到格隆溴铵。本发明原料廉价易得，避免使用现有技术中常用的有毒气体溴甲烷，环境污染小，绿色环保，反应条件温和，反应过程易于操控，避免使用金属钠，操作安全，安全系数高，且大大缩减了反应步骤，节约了生产成本，得到的产品收率高、纯度高，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。
进一步的，所述的格隆溴铵的制备方法，包括如下步骤：
(b)将化合物2、二甲胺和第二碱催化剂加入第二溶剂中，在65～100℃反应，得到格隆溴铵。
在本发明中，所述步骤(b)中，反应的典型但非限制性的温度例如可以65℃、67℃、69℃、70℃、72℃、74℃、76℃、78℃、80℃、82℃、84℃、86℃、88℃、90℃、92℃、94℃、96℃或100℃。
进一步的，所述步骤(b)中，所述第二碱试剂选自有机碱或无机碱。
进一步的，所述步骤(b)中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步的，所述步骤(b)中，所述有机碱选自二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或三乙胺。
进一步的，所述步骤(b)中，所述第二溶剂选自C1-C3的醇类溶剂或N-甲基吡咯烷酮。
进一步的，所述步骤(b)中，所述C1-C3的醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步的，所述步骤(b)中，所述第二碱催化剂、二甲胺与化合物2的摩尔比为(1.0-2.0)：(1.0-2.0)：1。
在本发明中，所述步骤(b)中，第二碱催化剂、二甲胺与化合物2的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1.0：1.0：1、1.0：1.2：1、1.0：1.4：1、1.0：1.6：1、1.0：1.8：1、1.0：2.0：1、1.2：1.0：1、1.2：1.2：1、1.2：1.4：1、1.2：1.6：1、1.2：1.8：1、1.2：2.0：1、1.4：1.0：1、1.4：1.2：1、1.4：1.4：1、1.4：1.6：1、1.4：1.8：1、1.4：2.0：1、1.6：1.0：1、1.6：1.2：1、1.6：1.4：1、1.6：1.6：1、1.6：1.8：1、1.6：2.0：1、1.8：1.0：1、1.8：1.2：1、1.8：1.4：1、1.8：1.6：1、1.8：1.8：1、1.8：2.0：1、2.0：1.0：1、2.0：1.2：1、2.0：1.4：1、2.0：1.6：1、2.0：1.8：1或2.0：2.0：1。
进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的温度为65～80℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的格隆溴铵中间体，即体化合物2，为有效制备格隆溴铵提供了一种新的中间体，大大缩减了制备格隆溴铵的反应步骤，节约了生产成本，得到的产品收率高、纯度高，质量容易控制，有利于格隆溴铵的制备。
本发明提供的格隆溴铵中间体的制备方法，以α-环戊基扁桃酸甲酯为原料，与1,4-二溴-2-丁醇在第一碱催化剂作用下发生酯交换反应，得到新的格隆溴铵中间体，即化合物2。为有效制备格隆溴铵提供了一种新的思路，大大缩减了制备格隆溴铵的反应步骤，节约了生产成本，得到的产品收率高、纯度高，质量容易控制，有利于格隆溴铵的制备。
本发明提供的格隆溴铵的制备方法，化合物2与二甲胺在第二碱催化剂作用下发生季铵化反应，得到格隆溴铵。本发明原料廉价易得，避免使用现有技术中常用的有毒气体溴甲烷，环境污染小，绿色环保，反应条件温和，反应过程易于操控，避免使用金属钠，操作安全，安全系数高，且大大缩减了反应步骤，节约了生产成本，得到的产品收率高、纯度高，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
为了有助于更清楚的理解本发明，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
实施例1化合物2的制备
实施例1-1
氮气保护下，将化合物115g、1,4-二溴-2-丁醇11.3mL和甲醇钠0.5g加入150mL正庚烷中，搅拌升温至100℃，TLC监测至无化合物1。反应完毕后降至室温，冷却至10℃以下，滴加3mol/L盐酸10mL，加入正庚烷分出水相，水相用10％碳酸钠水溶液调pH至8～9，用正庚烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至恒重，得油状液体化合物223.6g，收率85.2％，HPLC纯度98.3％。
实施例1-2
氮气保护下，将化合物115g、1,4-二溴-2-丁醇7.5mL和乙醇钠0.4g加入150mL正己烷中，搅拌升温至70℃，TLC监测至无化合物1。反应完毕后降至室温，冷却至10℃以下，滴加3mol/L盐酸10mL，加入正庚烷分出水相，水相用10％氢氧化钠水溶液调pH至8～9，用正庚烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至恒重，得油状液体化合物220.6g，收率74.4％，HPLC纯度97.6％。
实施例1-3
氮气保护下，将化合物115g、1,4-二溴-2-丁醇9.0mL和氢氧化钠0.3g加入150mL丁酮中，搅拌升温至80℃，TLC监测至无化合物1。反应完毕后降至室温，冷却至10℃以下，滴加3mol/L盐酸10mL，加入正庚烷分出水相，水相用10％碳酸钾水溶液调pH至8～9，用正庚烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至恒重，得油状液体化合物221.7g，收率78.3％，HPLC纯度97.5％。
实施例1-4
氮气保护下，将化合物115g、1,4-二溴-2-丁醇15mL和氢氧化钾0.7g加入150mL异丙醇中，搅拌升温至85℃，TLC监测至无化合物1。反应完毕后降至室温，冷却至10℃以下，滴加3mol/L盐酸10mL，加入正庚烷分出水相，水相用10％氢氧化钾水溶液调pH 8～9，用正庚烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至恒重，得油状液体化合物222.1g，收率79.8％，HPLC纯度97.9％。
实施例1-5
氮气保护下，将化合物115g、1,4-二溴-2-丁醇12mL和叔丁醇钠1g加入150mL异丙醇中，搅拌升温至85℃，TLC监测至无化合物1。反应完毕后降至室温，冷却至10℃以下，滴加3mol/L盐酸10mL，加入正庚烷分出水相，水相用10％氢氧化钾水溶液调pH 8～9，用正庚烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至恒重，得油状液体化合物222.0g，收率79.6％，HPLC纯度97.5％。
实施例1-6
氮气保护下，将化合物115g、1,4-二溴-2-丁醇13.5mL和叔丁醇钾1.3g加入150mL异丙醇中，搅拌升温至85℃，TLC监测至无化合物1。反应完毕后降至室温，冷却至10℃以下，滴加3mol/L盐酸10mL，加入正庚烷分出水相，水相用10％氢氧化钾水溶液调pH 8～9，用正庚烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至恒重，得油状液体化合物221.3g，收率77.0％，HPLC纯度97.8％。
实施例1-7
本实施例与实施例1-1的区别在于，本实施例反应温度为80℃，其余条件均相同，得油状液体化合物223.2g，收率84.0％，HPLC纯度98.1％。
实施例1-8
本实施例与实施例1-1的区别在于，本实施例反应温度为90℃，其余条件均相同，得油状液体化合物223.4g，收率84.5％，HPLC纯度98.2％。
实施例1-9
本实施例与实施例1-1的区别在于，本实施例反应温度为70℃，其余条件均相同，得油状液体化合物220.8g，收率75.1％，HPLC纯度97.3％。
实施例2格隆溴铵的制备
实施例2-1
实施例2-1
将化合物210g和K2CO34.3g加入50mL甲醇中，搅拌升温至65℃，然后将含有1.0g二甲胺的甲醇溶液10mL缓慢滴加，TLC监测至无化合物2。反应完成后将反应液过滤除去残留的无机盐，上层清液倒入过量的乙醚中，析出白色固体格隆溴铵6.9g，收率75.0％，HPLC纯度98.1％。
实施例2-2
将化合物210g和Na2CO33.7g加入50mL乙醇中，搅拌升温至80℃，然后将含有1.3g二甲胺的乙醇溶液13mL缓慢滴加，TLC监测至无化合物2。反应完成后将反应液过滤除去残留的无机盐，上层清液倒入过量的乙醚中，析出白色固体格隆溴铵7.0g，收率76.1％，HPLC纯度98.1％。
实施例2-3
将化合物210g和二异丙基乙胺4.6ml加入50mL N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至100℃，然后将含有1.4g二甲胺的N-甲基吡咯烷酮溶液14mL缓慢滴加，TLC监测至无化合物2。反应完成后将反应液过滤除去残留的无机盐，上层清液倒入过量的乙醚中，析出白色固体格隆溴铵6.2g，收率67.4％，HPLC纯度97.8％。
实施例2-4
将化合物210g和4-二甲氨基吡啶2.8g加入50mL异丙醇中，搅拌升温至85℃，然后将含有1.7g二甲胺的乙醇溶液17mL缓慢滴加，TLC监测至无化合物2。反应完成后将反应液过滤除去残留的无机盐，上层清液倒入过量的乙醚中，析出白色固体格隆溴铵6.5g，收率70.7％，HPLC纯度97.9％。
实施例2-5
将化合物210g和碳酸氢钠3.9g加入50mL异丙醇中，搅拌升温至85℃，然后将含有1.9g二甲胺的异丙醇溶液19mL缓慢滴加，TLC监测至无化合物2。反应完成后将反应液过滤除去残留的无机盐，上层清液倒入过量的乙醚中，析出白色固体格隆溴铵6.3g，收率68.5％，HPLC纯度98.1％。
实施例2-6
将化合物210g和氢氧化钠1.7g加入50mL甲醇中，搅拌升温至65℃，然后将含有2.1g二甲胺的甲醇溶液21mL缓慢滴加，TLC监测至无化合物2。反应完成后将反应液过滤除去残留的无机盐，上层清液倒入过量的乙醚中，析出白色固体格隆溴铵6.8g，收率73.9％，HPLC纯度98.2％。
实施例2-7
将化合物210g和三乙胺2.8g加入50mL甲醇中，搅拌升温至65℃，然后将含有2.1g二甲胺的甲醇溶液21mL缓慢滴加，TLC监测至无化合物2。反应完成后将反应液过滤除去残留的无机盐，上层清液倒入过量的乙醚中，析出白色固体格隆溴铵6.6g，收率71.7％，HPLC纯度97.5％。
实施例2-8
本实施例与实施例2-3的区别在于，本实施例反应温度为65℃，其余条件均相同，析出白色固体格隆溴铵6.8g，收率73.9％，HPLC纯度98.2％。
实施例2-9
本实施例与实施例2-3的区别在于，本实施例反应温度为80℃，其余条件均相同，析出白色固体格隆溴铵6.9g，收率75.0％，HPLC纯度98.3％。
实施例2-10
本实施例与实施例2-3的区别在于，本实施例反应温度为90℃，其余条件均相同，析出白色固体格隆溴铵6.3g，收率68.5％，HPLC纯度98.1％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
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