阅读说明：本技术 一种4-异硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈的合成方法 (Synthetic method of 4-isothiocyanato-2- (trifluoromethyl) benzonitrile ) 是由 张�杰 朱义胜 杨铎 吴玉停 吕红超 赵希伟 于 2021-01-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。本发明以3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸为起始原料,首先与叠氮磷酸二苯酯无水条件下反应生成4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈,然与劳森试剂反应,得到化合物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该方法合成路线简单,一锅法反应,反应条件温和,后处理简单,产品收率高(总收率≥83.9％),易于工业化生产。(The invention discloses a method for synthesizing 4-isothiocyanato-2- (trifluoromethyl) benzonitrile. The method takes 3-trifluoromethyl-4-cyanobenzoic acid as a starting material, firstly reacts with diphenyl phosphorazide under anhydrous condition to generate 4-isocyanic acid-2- (trifluoromethyl) benzonitrile, and then reacts with Lawson's reagent to obtain the compound 4-isothiocyanato-2- (trifluoromethyl) benzonitrile. The method has the advantages of simple synthetic route, one-pot reaction, mild reaction conditions, simple post-treatment, high product yield (the total yield is more than or equal to 83.9 percent), and easy industrial production.)

一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法

技术领域

本发明涉及一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

恩杂鲁胺(enzalutamide)是安斯泰来和Medivation共同开发的一款雄激素受体抑制剂，该药最初于2012年8月获得FDA批准，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌，商品名为Xtandi。4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈是合成恩杂鲁胺的一种起始原料(参见WO2015154730、CN106164052A)，分子式C₉H₃N₂F₃S，分子量：228.19，结构式如下所示。

WO2011106570介绍了一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其合成路线如下所示，该方法采用3-三氟甲基-4氰基苯胺与硫光气进行反应得目标产物。该方法使用的硫光气为挥发性剧毒试剂，不适宜于工业化生产。

CN104710367A介绍了另一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈合成方法，该方法以3-三氟甲基-4氰基苯胺为原料，氮气保护下加入氢化钠，滴加二硫化碳后回流20h，用硝酸铅水溶液脱硫后经柱层析纯化得到目标产物，其合成路线如下所示。该方法采用二硫化碳替代硫光气，后续过程采用硝酸铅水溶液脱硫，生成大量的硫化铅沉淀，操作繁琐、收率低(约65％)，且对环境有害。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。本发明以3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸为起始原料，首先与叠氮磷酸二苯酯无水条件下反应生成4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈，然与劳森试剂(2,4-双(对甲氧苯基)-1,3-二硫-二磷杂环丁烷-2,4硫化物)反应，得到化合物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该方法合成路线简单，一锅法反应，反应条件温和，后处理简单，产品收率高，易于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，

1)在无水条件下，3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸与叠氮磷酸二苯酯反应生成4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈；

2)4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈与劳森试剂反应，生成4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。

优选的，所述步骤1)的反应温度为20～80℃，优选40～55℃。

优选的，所述步骤1)的反应溶剂为甲苯、三氟甲苯，优选甲苯。

优选的，所述步骤2)的反应温度为0～80℃，优选30～40℃。

优选的，所述步骤2)的反应溶剂为甲苯、三氟甲苯，优选为甲苯。

上述合成方法，具体包括以下步骤：

1)合成4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈

将3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸与叠氮磷酸二苯酯加入到反应溶剂中，加热至40～55℃保温反应4～5h，反应完毕后降至室温，得到4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈溶液；

2)合成4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈

将劳森试剂加入到4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈溶液中，加热至30～40℃保温反应3～4h；反应完毕后经后处理得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。

进一步的，所述步骤2)的后处理为：反应完毕后，饱和碳酸氢钠洗，水洗，干燥，蒸干溶剂，加入正庚烷打浆，过滤，烘干，得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。

所述步骤1)中，按摩尔比计，3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸：叠氮磷酸二苯酯＝1:1.0～1.2。

所述步骤2)中，按摩尔比计，其中4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈：劳森试剂＝1:1.0～1.1。

本发明的有益效果为：本发明的合成路线简单，一锅法反应，反应条件温和(无低温、高温及高压反应)，产品收率高(总收率≥83.9％)，操作步骤及后处理简单，易于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

1)合成4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈

将3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸20g、叠氮磷酸二苯酯28.14g加入到甲苯80ml中，升温至45℃，搅拌反应3.5h，TLC检测反应完毕(TLC，乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，将反应液降至室温待用，得4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈甲苯溶液；

2)合成4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈

将劳森试剂41.36g加入到4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈甲苯溶液中，升温至35℃保温反应4.5h，TLC检测反应完毕(TLC，乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1)，加入50ml饱和碳酸氢钠洗，水洗，蒸干溶剂，加入正庚烷150ml，打浆搅拌0.5小时，过滤，正庚烷洗涤滤饼，烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈18.0g，总收率84.9％，纯度99.5％。

实施例2

1)合成4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈

将3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸20g、叠氮磷酸二苯酯28.10g加入到甲苯80ml中，升温至50℃，搅拌反应3h，TLC检测反应完毕(TLC，乙酸乙酯：正己烷＝1:1)。将反应液降至室温待用，得4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈甲苯溶液。

2)合成4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈

将劳森试剂41.30g加入到4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈甲苯溶液中，升温至40℃保温反应4h，TLC检测反应完毕(TLC，乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1)，加入50ml饱和碳酸氢钠洗，水洗，蒸干溶剂，加入正庚烷150ml，打浆搅拌0.5小时，过滤，正庚烷洗涤滤饼，烘干得4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈17.8g，总收率83.9％，纯度99.5％。