一种乳膏制剂及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种乳膏制剂及其制备方法和应用 (Emulsifiable paste preparation and preparation method and application thereof ) 是由 胡成刚 王学军 陈桃香 于 2021-07-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种乳膏制剂及其制备方法和应用,乳膏制剂以重量份1000份计包括如下组分：凤仙花提取物20～50份,马桑提取物20～50份,硬脂醇100～400份,白凡士林100～400份,十二烷基硫酸钠5～15份,甘油60～180份,蒸馏水余量。通过醇提等工艺得到提取物,将水相缓缓加入油相中,再加入凤仙花和马桑的提取物制成,本发明首次利用凤仙花和马桑原料制备乳膏制剂,该乳膏制剂在凤仙花和马桑提取物不同稀释倍数的比例下对真菌红色毛癣菌和白色念珠菌均有一定的抑菌作用并无明显刺激性。(The invention discloses a cream preparation and a preparation method and application thereof, wherein the cream preparation comprises the following components in 1000 parts by weight: 20-50 parts of impatiens balsamina extract, 20-50 parts of coriaria sinica extract, 100-400 parts of stearyl alcohol, 100-400 parts of white vaseline, 5-15 parts of sodium dodecyl sulfate, 60-180 parts of glycerol and the balance of distilled water. The preparation method comprises the steps of obtaining an extract by processes of alcohol extraction and the like, slowly adding a water phase into an oil phase, and then adding extracts of impatiens balsamina and coriaria sinica, wherein the impatiens balsamina and coriaria sinica are used as raw materials to prepare a cream preparation for the first time, and the cream preparation has certain bacteriostatic action on fungi trichophyton rubrum and candida albicans and has no obvious irritation under the condition of different dilution times of the impatiens balsamina and coriaria sinica extracts.)
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种乳膏制剂及其制备方法和应用。
背景技术
凤仙花，苗族称“锐保腿儿”(黔东南州)，为凤仙花科植物凤仙花Impatiensbalsamina L.的全草，味麻、辣，性热，入冷经、快经、半边经。有小毒。具有活血化瘀，止痛解毒，祛风除湿接骨等功效。用于治疗喉蛾，痞块不消，骨鲠，噎食不下。茎用于治骨折，骨质增生；花用于治甲癣。凤仙花主要含黄酮醇类及萘醌衍生物，如2-甲氧基-1,4-萘醌、山奈酚-3-鼠李糖基双葡萄糖苷、2-羟基-1,4-萘酚等。凤仙花的根含有指甲醌、2-甲氧基-1,4-萘醌、东莨菪素、异嗪皮啶等。具有抗真菌、抗过敏、抗炎镇痛、促皮透析等作用。研究报道凤仙草不同提取物对皮肤真菌(红色廯菌，石膏样毛廯菌，白色念珠菌)的抑制均有显著的效果。采用试剂盒法对提取物进行抗氧化活性测定，结果显示不同提取物都具有抗氧化作用，且凤仙花水提取物的抗氧化活性作用最强。凤仙花对真菌感染性皮肤性疾病有显著的治疗作用，而现今对其抗真菌作用的研究越来越深入。
马桑，苗族称“豆雨”(黔东南州)，为马桑科植物马桑Coriaria sincica Maxim.的根及叶，味涩，性冷，入热经。有大毒。叶：具有清热解毒，消肿敛疮，镇痛，杀虫，生肌。主治痈疽，肿毒，湿疹，疥癣，烧烫伤，黄水疮。根：清热解毒，消肿止痛，散瘀生肌。主治风湿痹痛，牙痛，痰饮，瘰疬，急性结膜炎，淋巴结核，狂犬咬伤，跌打损伤，烧烫伤。叶含鞣质、没食子酸、熊果酸、山奈酚、马桑糖、槲皮素Q、槲皮素-3-O-α-L-阿拉伯糖。根含布拉易林、去甲布拉易林、马桑内酯(马桑毒素coriamyrtin)、双氢马桑内酯等。对中枢神经有抑制作用、对心血管系统有促进作用。马桑叶中含槲皮素类成分具有抗炎、抑制细菌的作用，研究报道马桑提取物可促进大鼠烧伤创面愈合，阻止创面瘢痕过度增生，马桑水提取物可以通过抗金黄色葡萄球菌对深Ⅱ度烧伤显示出良好的治疗作用。
凤仙花在食用、天然色素、经济价值等方面具有极好的应用价值。马桑叶中的黄酮类化合物有很好抗氧化作用在药理活性有一定的参考价值。
本发明首次利用凤仙花和马桑原料制备乳膏制剂，该乳膏制剂在凤仙花和马桑提取物不同稀释倍数的比例下对真菌红色毛癣菌和白色念珠菌均有一定的抑菌作用且无明显刺激性。
发明内容
本发明的目的为提供一种乳膏制剂及其制备方法，为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明所述乳膏制剂由以下重量份的原辅料组成：凤仙花提取物20～50份，马桑提取物20～50份，硬脂醇100～400份，白凡士林100～400份，十二烷基硫酸钠5～15份，甘油60～180份，蒸馏水余量，共制1000份。
优选的，本发明所述乳膏制剂由以下重量份的原辅料组成：凤仙花提取物35份，马桑提取物35份，硬脂醇100份，白凡士林400份，十二烷基硫酸钠5份，甘油180份，蒸馏水余量，共制1000份。
本发明所述凤仙花提取物的提取方法为：称取凤仙花药材粉碎，以5～15倍量55～95％乙醇回流提取1～3次，每次1～2h，滤过，浓缩成稠膏状，得凤仙花提取物。
优选的，本发明所述凤仙花提取物的提取方法为：称取凤仙花药材粉碎，以10倍量95％乙醇回流提取3次，每次1h，滤过，浓缩成稠膏状，得凤仙花提取物。
本发明所述马桑提取物的提取方法为：称取马桑药材粉碎，以5～15倍量55～95％乙醇回流提取1～3次，每次1～2h，滤过，浓缩成稠膏状，得马桑提取物。
优选的，本发明所述马桑提取物的提取方法为：称取马桑药材粉碎，以10倍量95％乙醇回流提取3次，每次1h，滤过，浓缩成稠膏状，得马桑提取物。
本发明所述乳膏制剂的制备方法如下：称取凤仙花药材粉碎，分别以5～15倍量55～95％乙醇回流提取1～3次，每次1～2h，滤过，浓缩成稠膏状，得凤仙花和马桑提取物，取处方量油相硬脂醇和白凡士林以及水相甘油、十二烷基硫酸钠、蒸馏水，分别置于烧杯中水浴加热75℃融化，将水相缓缓加入油相中，边加边沿同一方向搅拌至乳化，再加入凤仙花和马桑的提取物，搅匀；加蒸馏水适量调整到1000份，搅拌均匀，分装即得。
优选的，本发明所述乳膏制剂的制备方法如下：称取凤仙花和马桑药材粉碎，分别以10倍量95％乙醇回流提取3次，每次1h，滤过，浓缩成稠膏状，得凤仙花和马桑提取物，取处方量油相硬脂醇和白凡士林以及水相甘油、十二烷基硫酸钠、蒸馏水，分别置于烧杯中水浴加热75℃融化，将水相缓缓加入油相中，边加边沿同一方向搅拌至乳化，再加入凤仙花和马桑的提取物，搅匀；加蒸馏水适量调整到1000份，搅拌均匀，分装即得。
本发明所述油:水＝1:2.3。
本发明所述的乳膏制剂在感染真菌红色毛癣菌和白色念珠菌疾病方面的应用。
本发明所述的重量份可以是g,mg,kg等本领域的常规单位。
有益效果：
1、本发明首次利用凤仙花和马桑原料制备乳膏制剂。
2、该乳膏制剂在凤仙花和马桑提取物不同稀释倍数的比例下对真菌红色毛癣菌和白色念珠菌均有一定的抑菌作用且无明显刺激性。
3、按2-甲氧基-1,4-萘醌的含量测定结果指标评价，进行直观分析发现，各因素对2-甲氧基-1,4-萘醌提取效率的影响顺序为A>B>C>D，方差分析结果表明，因素A、B、C对结果均有显著性影响。结合直观分析，优选出最佳工艺为A3B3C1D2，即提取溶剂为95％的乙醇、提取3次，提取时间1h、料液比1:10。
4、本发明按提取溶剂为95％的乙醇、提取3次，每次1h、料液比1:10提取方法，平行制备3份凤仙花和马桑提取液，并按分别对2-甲氧基-1,4-萘醌的含量进行测定，验证实验结果表明，2-甲氧基-1,4-萘醌的百分含量分别为1.79、1.84、1.82，均大于正交设计试验值，RSD＝0.18％，表明该提取工艺稳定可行。
5、在高温试验、低温试验、离心性试验和长期留样观察四个试验过程中，结果显示乳膏的稳定性合格，外观颜色、均匀性无变化。尤其是高温55℃和长期留样观察4个月之后，未出现油水分层情况。说明君克宁乳膏的稳定性好。
附图说明
图1高温前的乳膏
图2高温后的乳膏
图3低温前的乳膏
图4低温后的乳膏
图5离心前的乳膏(批号：从左到右依次为2020122901～2020122910)
图6离心后的乳膏(批号：从左到右依次为2020122901～2020122910)
图7原始的乳膏
图8放置1个月的乳膏
图9放置2个月的乳膏
图10放置3个月的乳膏
图11放置4个月的乳膏
图12为不同药物浓度对红色毛癣菌抑菌作用实验结果示意图；
图13为不同药物浓度对白色念珠菌抑菌作用实验结果示意图；
图14为苗药君克宁乳膏各组病理组织病理切片光镜图。
具体实施方式
以下将结合附图对本发明作进一步的描述，需要说明的是，本实施例以本技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于本实施例。
实施例1
配方：凤仙花提取物35份，马桑提取物35份，硬脂醇100份，白凡士林400份，十二烷基硫酸钠5份，甘油180份，蒸馏水余量，共制1000份。
实施例2
凤仙花提取物20份，马桑提取物20份，硬脂醇400份，白凡士林100份，十二烷基硫酸钠5份，甘油60份，蒸馏水余量，共制1000份。
实施例3
凤仙花提取物50份，马桑提取物50份，硬脂醇100份，白凡士林400份，十二烷基硫酸钠15份，甘油180份，蒸馏水余量，共制1000份。
实施例1-3按以下任一制备方法制备：
实施例4
制备方法：称取凤仙花和马桑药材粉碎，分别以10倍量95％乙醇回流提取3次，每次1h，滤过，浓缩成稠膏状，得凤仙花和马桑提取物，取处方量油相硬脂醇和白凡士林以及水相甘油、十二烷基硫酸钠、蒸馏水(油:水＝1:2.3)分别置于烧杯中水浴加热75℃融化，将水相缓缓加入油相中，边加边沿同一方向搅拌至乳化，再加入凤仙花和马桑的提取物，搅匀；加蒸馏水适量调整到1000份，搅拌均匀，分装即得。
实施例5
制备方法：称取凤仙花药材粉碎，分别以5倍量55％乙醇回流提取2次，每次1h，滤过，浓缩成稠膏状，得凤仙花和马桑提取物，取处方量油相硬脂醇和白凡士林以及水相甘油、十二烷基硫酸钠、蒸馏水(油:水＝1:2.3)分别置于烧杯中水浴加热75℃融化，将水相缓缓加入油相中，边加边沿同一方向搅拌至乳化，再加入凤仙花和马桑的提取物，搅匀；加蒸馏水适量调整到1000份，搅拌均匀，分装即得。
实施例6
制备方法：称取凤仙花药材粉碎，分别以15倍量95％乙醇回流提取1次，提取3h，滤过，浓缩成稠膏状，得凤仙花和马桑提取物，取处方量油相硬脂醇和白凡士林以及水相甘油、十二烷基硫酸钠、蒸馏水(油:水＝1:2.3)分别置于烧杯中水浴加热75℃融化，将水相缓缓加入油相中，边加边沿同一方向搅拌至乳化，再加入凤仙花和马桑的提取物，搅匀；加蒸馏水适量调整到1000份，搅拌均匀，分装即得。
应用：用于感染真菌红色毛癣菌和白色念珠菌疾病。
为了进一步验证本发明的可行性，发明人进行了以下试验：
1、本发明药物组合物君克宁提取工艺研究
按4个因素，每个因素3水平进行优选。称取凤仙花和马桑(1∶1)药材共9份，按正交表L9(34)进行正交试验。按照表1的因素水平，表2的实验设计进行实验，进行直观分析和方差分析。
表1 君克宁提取工艺因素水平表L9(34)
表2 君克宁提取工艺正交试验安排表
按2-甲氧基-1,4-萘醌的含量测定结果指标评价，进行直观分析发现，各因素对2-甲氧基-1,4-萘醌提取效率的影响顺序为A>B>C>D，方差分析结果表明，因素A、B、C对结果均有显著性影响。结合直观分析，优选出最佳工艺为A3B3C1D2，即提取溶剂为95％的乙醇、提取3次，提取时间1h、料液比1:10。
表3 君克宁提取工艺条件L9(34)正交试验结果
按提取溶剂为95％的乙醇、提取3次，每次1h、料液比1:10提取方法，平行制备3份凤仙花和马桑提取液，并按分别对2-甲氧基-1,4-萘醌的含量进行测定，验证实验结果表明，2-甲氧基-1,4-萘醌的百分含量分别为1.79、1.84、1.82，均大于正交设计试验值，RSD＝0.18％，表明该提取工艺稳定可行。
2、君克宁乳膏制剂的成型工艺研究
通过正交试验考察十二烷基硫酸钠、甘油、硬脂醇、白凡士林的用量4个因素试验结果对制剂成型工艺的影响以确定最佳工艺参数，正交试验水平与因素设计如表4所示。
表4 正交试验水平与因素设计L9(34)
外观、离心、耐寒、耐热、涂展性为评价指标，进行直观分析发现，根据极差可知，各因素对外观、离心、耐寒、耐热、涂展性影响顺序为A>D>B>C，结合总体和5个评价项目，优选出的最佳工艺为A1B3C1D3，即因素的用量为硬脂醇1.0g，白凡士林4.0g，十二烷基硫酸钠0.05g，甘油1.8g。
表5 正交试验结果及分析
3、君克宁乳膏制剂的稳定性研究
3.1高温试验
将制备的10批乳膏随机各取一瓶分别放置在55℃的鼓风干燥箱中放置6小时，取出放置至室温，观察有无油水分层破乳现象。如表6及图1和图2所示。
表6 乳膏高温试验稳定性结果
3.2低温试验
将制备的10批乳膏随机各取一瓶分别放置在-15℃的低温保存箱中放置24小时，观察有无油水分层破乳现象。如表7及图3和图4所示。
表7 乳膏低温试验稳定性结果
3.3离心试验
将10个批次装入在离心管中的乳膏分别放入离心机中，以2500r/min离心30min，观察是否有无油水分层现象。如表8及图5和图6所示。
表8 乳膏离心性试验稳定性结果
3.4长期留样观察
将装在玻璃瓶中不同批次的乳膏各取样1瓶，放置在室温下4个月，在第0、1、2、3、4个月的月末各取样一次，按乳膏稳定性考察要求对乳膏的外观及性状进行考察。见表9～表12及图7～图11。
表9 第一个月留样观察稳定性试验结果
表10 第二个月留样观察稳定性试验结果
表11 第三个月留样观察稳定性试验结果
表12 第四个月留样观察稳定性试验结果
在高温试验、低温试验、离心性试验和长期留样观察四个试验过程中，结果显示乳膏的稳定性合格，外观颜色、均匀性无变化。尤其是高温55℃和长期留样观察4个月之后，未出现油水分层情况。说明君克宁乳膏的稳定性好。
四、初步药效学研究资料
试验结果表明，凤仙花和马桑提取物不同稀释倍数的比例对真菌红色毛癣菌和白色念珠菌均有一定的抑菌作用；君克宁乳膏制剂对于实验豚鼠皮肤的涂药部位未见明显的刺激性作用。
1、管蝶法考察凤仙花和马桑提取物的抑菌效果
称取凤仙花全草和马桑叶粉末各10g，加入95％乙醇200ml，然后回流提取3次，每次1小时，合并三次滤液，浓缩成稠膏，得药物浓度为1g/ml的凤仙花和马桑提取液，用95％乙醇将凤仙花和马桑提取液稀释5个倍数，即1:100，1:400，1:700，1:1000，1∶1200，空白对照为95％乙醇溶液，备用。在无菌操作台上分别用棉签蘸取白色念珠菌、红色毛癣菌，接种于PDA培养基上。白色念珠菌在37℃培养箱中培养3天；红色毛癣菌在28℃培养箱中培养5天，将其活化。
在无菌操作台上，分别将每个菌种用棉签蘸取均匀涂于营养琼脂制作的平板上，完成接种后用笔在平板上标注菌株、药物浓度，用无菌镊子夹取已灭菌小钢管，放置于双层平板表面的相应区域，静置2min后用移液器向不同浓度药液中各加入300μl于小钢管中，白色念珠菌放入37℃恒温培养箱中，培养三天后观察各组抑制真菌的结果；红色毛癣菌放入28℃恒温培养箱中，培养五天后观察各组药物抑制真菌的结果，记录抑菌圈直径，计算各组药物抑菌圈直径均值，评判抑菌效果。结果如表6、图12、图13所示。
表6 凤仙花和马桑提取物管蝶法抑菌结果
注：0为空白对照，1、2、3、4、5分别为5个不同稀释倍数比例的凤仙花和马桑提取物。抑菌圈直径在20mm以上为极敏，15-20mm为高敏，10-14mm为中敏，10mm以下为低敏。以上样品平行测定3次。
用管蝶法做抑菌试验，结果表明凤仙花和马桑提取物对白色念珠菌、红色毛癣菌均具有良好的抑菌作用。
2、君克宁乳膏制剂给药对豚鼠皮肤刺激性试验
选择18只普通级实验豚鼠，购买于长沙市天勤生物技术有限公司，动物的生产许可证号是：SCXK(湘)20114-0010。体重分别在180-220g之间，雌雄各半，把实验豚鼠分装在12个鼠笼中，每组分装两个，雌雄分开饲养。每天给相同的食物和水进行喂食。在进行实验之前，需要把18只实验豚鼠放置于实验中动物房内地方中喂养3d以适应环境，同时给相同质量食物和水。
实验前24h将豚鼠背部脱毛处理，去毛范围控制在2.5cm×2.5cm，涂抹面积2.5cm×2.5cm，空白对照组不予以干预，皮肤完好组和破皮组去毛区用棉签蘸取0.5g君克宁软膏在指定区域里涂抹均匀。涂抹君克宁软膏4h后用温水洗去残留的君克宁软膏，并在去除君克宁软膏后的1h、24h、48h、72h时观察涂抹部位有无红肿、水肿、丘疹等情况变化，观察结果均与空白对照去毛区域皮肤作为对照以判断是否存在皮肤刺激性。
根据《中药药理实验方法学》，以红斑、水肿等为评价指标，结果如表7、图14所示。
表7 君克宁乳膏剂给药对豚鼠皮肤刺激性实验结果
君克宁乳膏制剂经皮肤给药动物试验结果表明，涂药部位与空白对照比较无明显红肿、红斑水肿等刺激性作用，其皮肤刺激性平均分值<0.25分。
对于本领域的技术人员来说，可以根据以上的技术方案和构思，作出各种相应的改变和变形，而所有的这些改变和变形都应该包括在本发明权利要求的保护范围之内。
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