阅读说明：本技术 188Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针及制备方法 (188Re-labeled degradable nano probe for breast cancer diagnosis and treatment and preparation method thereof ) 是由 孙兴伟 于 2021-07-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了～(188)Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针及制备方法,～(188)Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针包括纳米探针,纳米探针由PLGA纳米颗粒包载IDO抑制剂组成,该纳米探针按摩尔质量包括如下组分：丙交酯4-6mol、乙交酯1-2mol、引发剂、表面活性剂、IDO抑制剂和分散剂,纳米探针连接有叶酸用于靶向4T1乳腺癌,并连接有～(188)Re用于乳腺癌及淋巴结转移靶向跟踪、SPECT成像以及内照射増敏治疗,本发明可降解纳米探针可实现对乳腺癌及淋巴结转移的靶向跟踪、SPECT成像以及内照射増敏精准治疗,实现乳腺癌的诊疗一体化。(The invention discloses 188 A Re-marked degradable nano probe for breast cancer diagnosis and treatment and a preparation method thereof, 188 the Re-marked degradable nano probe for breast cancer diagnosis and treatment comprises a nano probe which is composed of PLThe GA nano-particle entraps IDO inhibitor, and the nano-probe comprises the following components by molar mass: 4-6mol of lactide, 1-2mol of glycolide, an initiator, a surfactant, an IDO inhibitor and a dispersant, wherein the nanoprobe is connected with folic acid for targeting 4T1 breast cancer and connected with folic acid 188 Re is used for targeted tracking of breast cancer and lymph node metastasis, SPECT imaging and internal irradiation sensitivity increasing treatment, the degradable nanoprobe can achieve targeted tracking of breast cancer and lymph node metastasis, SPECT imaging and accurate internal irradiation sensitivity increasing treatment, and diagnosis and treatment integration of breast cancer is achieved.)

188Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针及制备方法

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗

技术领域

，尤其涉及¹⁸⁸Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针及制备方法。

背景技术

乳腺癌是发病率第一、死亡率第二的女性肿瘤，严重危害女性的生命健康和生活质量。乳腺癌死亡率高的主要原因之一是，早期检出率低，常在中晚期确诊，失去了最佳的治疗时机。因此，乳腺癌早期的精准诊断具有非常重要的意义。

X射线钼靶、乳腺超声和乳腺磁共振（MRI）检查是乳腺癌临床诊断最常用的手段。但是这些诊断手段都存在一定的缺陷，如：X射线钼靶检查不易检出血管匮乏的微小肿瘤与靠近胸壁的肿瘤；超声检查灵敏度不足，对经验要求较高；MRI检查对钙化病灶检出率低。乳腺癌早期若得不到及时有效的治疗，易发生恶化，导致死亡。淋巴结转移是乳腺癌最常见的恶化指征之一，有研究发现乳腺癌中后期患者中腋窝淋巴结阴性的患者仅有20%-30%，而淋巴结转移阴性的患者10年生存率远高于淋巴结转移患者。淋巴结转移确诊阳性后，临床上需要对患者进行腋窝淋巴结清扫。为了彻底清除肿瘤细胞的残余，防止癌症的复发，淋巴结清扫往往过度进行。过度的淋巴结清扫会致使免疫系统的破坏，引起淋巴结回流障碍等问题，并常有局部疼痛与相关机能障碍等后遗症。有研究证实过度的淋巴结清扫并不能显著地延长患者的生存期。因此，针对早期乳腺癌及淋巴结转移，发展一种精准的成像方法并及时有效的进行治疗对延长病人的生存期、提高患者的生活质量具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供¹⁸⁸Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针及制备方法，以解决上述背景技术中所提出的问题。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：¹⁸⁸Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针，包括纳米探针，所述纳米探针由PLGA纳米颗粒包载IDO抑制剂组成，该纳米探针按摩尔质量包括如下组分：丙交酯4-6mol、乙交酯1-2mol、引发剂、表面活性剂、IDO抑制剂和分散剂，所述纳米探针连接有叶酸用于靶向4T1乳腺癌，并连接有¹⁸⁸Re用于乳腺癌及淋巴结转移靶向跟踪、SPECT成像以及内照射増敏治疗。

作为进一步的优化，所述引发剂为辛酸亚锡。

作为进一步的优化，所述分散剂为PEG。

作为进一步的优化，所述表面活性剂为PIC-PEO。

本发明还提供了¹⁸⁸Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针的制备方法，包括如下步骤，

S1)将丙交酯和乙交酯混合，加入引发剂，在真空条件下熔融开环聚合，制得PLGA；

S2)将PLGA和表面活性剂溶解在IDO抑制剂中，加入分散剂，通过控制微流控挤出速度制得纳米探针；

S3)在纳米探针上连接叶酸；

S4)在纳米探针上连接¹⁸⁸Re。

作为进一步的优化，所述引发剂为辛酸亚锡；所述分散剂为PEG；所述表面活性剂为PIC-PEO。

作为进一步的优化，S4中在纳米探针上连接¹⁸⁸Re的方法包括如下步骤，

S41)将DOTA-¹⁸⁸Re与S3制备的连接有叶酸的纳米探针混合，调节pH值和温度，经置换后得到连接有¹⁸⁸Re的纳米探针；

S42)通过离心或过滤，将未标记的¹⁸⁸Re除去。

作为进一步的优化，S41中的pH值为4.6，温度为70℃。

多功能纳米探针对早期乳腺癌及淋巴结转移具有良好的精准诊断潜力，纳米探针因其具有良好的肿瘤被动靶向效应（EPR效应）和易制备修饰（方便连接肿瘤靶向分子），因此被认为是内照射放射性核素的优良载体。免疫疗法与放射治疗联合具有潜在的应用价值和非常重要的研究意义。T细胞在肿瘤微环境中的活化状态和功能特点往往决定机体抗肿瘤免疫应答的结果，因此，T淋巴细胞的活化是肿瘤免疫治疗的关键问题。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）作为色氨酸代谢的限速酶，可以促进肿瘤部T淋巴细胞增殖所必需的色氨酸浓度急剧降低，形成可以通过激活调节性T淋巴细胞（Treg）的犬尿氨酸，从而抑制T淋巴细胞的增殖与活性。因此，以IDO为靶点的肿瘤免疫治疗有着巨大的应用前景。

本发明以包载IDO抑制剂的PLGA纳米颗粒为载体，在材料上连接了可以靶向4T1乳腺癌的叶酸（FA）分子，得到了可以靶向乳腺癌的PLGA-IDO可降解纳米探针，并在可降解纳米探针上连接了¹⁸⁸Re（放射性核元素铼），¹⁸⁸Re可以发射2.12MeV的β射线和155KeV的γ射线，该材料可以靶向乳腺癌及淋巴结转移对病灶进行内照射増敏治疗（β射线），同时也可以对乳腺癌及淋巴结转移进行SPECT成像（γ射线）。基于此，该多功能探针可实现对乳腺癌及淋巴结转移的靶向跟踪、SPECT成像以及内照射増敏精准治疗，实现乳腺癌的诊疗一体化。

附图说明

图1为本发明纳米探针的扫描电镜图。

图2为本发明PET-CT显示纳米探针在乳腺癌区域富集。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，结合附图对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。

实施例1

¹⁸⁸Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针，纳米探针由PLGA纳米颗粒包载IDO抑制剂组成，该纳米探针按摩尔质量包括如下组分：丙交酯4mol、乙交酯1mol、辛酸亚锡、表面活性剂PIC-PEO、IDO抑制剂和分散剂PEG，该纳米探针连接有叶酸用于靶向4T1乳腺癌，并连接有¹⁸⁸Re用于乳腺癌及淋巴结转移靶向跟踪、SPECT成像以及内照射増敏治疗。

其制备方法为：S1)将丙交酯和乙交酯混合，加入引发剂，在真空条件下熔融开环聚合，制得PLGA；S2)将PLGA和表面活性剂溶解在IDO抑制剂中，加入分散剂，通过控制微流控挤出速度制得纳米探针；S3)在纳米探针上连接叶酸；

S4)在纳米探针上连接¹⁸⁸Re：

S41)将DOTA-¹⁸⁸Re与S3制备的连接有叶酸的纳米探针混合，调节pH值为4.6和温度为70℃，经置换后得到连接有¹⁸⁸Re的纳米探针；S42)通过离心或过滤，将未标记的¹⁸⁸Re除去。

本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。