一种泊沙康唑的制备方法
阅读说明：本技术 一种泊沙康唑的制备方法 (Preparation method of posaconazole ) 是由 徐晓晓 于 2019-11-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种泊沙康唑的精制方法。本发明提供了一种泊沙康唑的精制方法,其包以下步骤：将泊沙康唑粗品与溶剂形成的溶液,析晶,得到纯化后的泊沙康唑；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的泊沙康唑粗品的HPLC纯度达到85％以上。本发明的精制方法操作简单、方便、收率高、制得的产品纯度高、杂质含量低、能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化。(The invention discloses a refining method of posaconazole. The invention provides a refining method of posaconazole, which comprises the following steps: crystallizing a solution formed by the crude product of posaconazole and a solvent to obtain purified posaconazole; the solvent is an ester solvent or a mixed solvent of the ester solvent and a halogenated hydrocarbon solvent; the HPLC purity of the crude posaconazole product reaches more than 85 percent. The refining method provided by the invention is simple and convenient to operate, high in yield, high in purity of the prepared product, low in impurity content, capable of reaching the standard of raw material medicines, low in production cost and suitable for industrialization.)
技术领域
本发明涉及一种泊沙康唑的精制方法。
背景技术
泊沙康唑(posaconazole)是2007年被美国FDA批准上市的用于免疫力低下患者或患有其他抗真菌剂如两性霉素B（amphothericinB），氟康唑，伊曲康唑无效的患者，和对这些抗菌剂不耐受的患者。抗真菌谱包括：念珠均属（Candida），毛霉菌素(Mucor)，曲霉菌素（Aspergillus），镰刀菌属，球孢菌属引起的侵入型真菌感染，为深部真菌感染的预防和治疗提供了一种新的治疗选择。
泊沙康唑化学名称为2,5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-（2,4-二氟苯基）-4-[[4-[4-[1-[(1-[（1S,2S）-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-D-苏-戊糖醇，结构如下：
有机化合物作为药物用于临床需要非常高的纯度，将药用化合物中的各种类型杂质控制到药典标准以下，符合上市销售标准是一个复杂而精细的过程。
泊沙康唑的结构复杂，分子中涉及4个手性中心，需要经过多步化学反应才能得到该化合物，合成过程中会引入系列的杂质，其中包括：
1、未反应完全的中间体；
2、原料和中间体中带入的杂质；
3、在合成过程中发生副反应产生的杂质；
4、中间体和泊沙康唑产生的降解杂质。
现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对这样不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以提高产品的收率及纯度。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的泊沙康唑的精制方法，以克服上述缺点。
本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种泊沙康唑的纯化方法，该方法简单，产品纯度高，收率高，易于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中泊沙康唑的精制方法操作复杂、总收率低、制得的产品纯度差、达不到原料药标准、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种泊沙康唑的精制方法。本发明的精制方法操作简单、方便、收率高、制得的产品纯度高、杂质含量低、能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化。
本发明提供了一种泊沙康唑的精制方法，其包括以下步骤：将泊沙康唑粗品与溶剂形成的溶液，析晶，得到纯化后的泊沙康唑即可；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的泊沙康唑粗品的HPLC纯度达到85％以上。
本发明所述的泊沙康唑的精制方法中，所述的泊沙康唑粗品的纯度优选90％～100％，所述的纯度是指HPLC纯度；例如97 .38％、94 .37％、92 .44％或90 .56％。如果泊沙康唑粗品的纯度小于85％，可以选择本发明所述的方法精制或现有文献中的方法精制到纯度85％以上。
所述的泊沙康唑的精制方法中，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正戊酯和乙酸正己酯中的一种或多种。
所述的泊沙康唑的精制方法中，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
所述的泊沙康唑的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的卤代烃类溶剂的体积比值优选1～10，例如1、3、7或10。
所述的泊沙康唑的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂优选乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸异丙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正丙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正丁酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正戊酯与二氯甲烷的混合溶剂或乙酸正己酯与二氯甲烷的混合溶剂。
所述的泊沙康唑的精制方法中，所述的溶剂与所述的泊沙康唑粗品的体积质量比值优选3mL/g～15mL/g，例如3mL/g、5mL/g、6mL/g、8mL/g、10mL/g或15mL/g。
所述的泊沙康唑的精制方法中，所述的“泊沙康唑粗品与溶剂形成的溶液”的温度优选30℃～70℃，进一步优选40℃～70℃，例如40℃、60℃或70℃。
所述的泊沙康唑的精制方法中，所述的“泊沙康唑粗品与溶剂形成的溶液”优选将泊沙康唑粗品与溶剂混合、加热至溶解。所述的混合优选搅拌混合。所述的搅拌的速度优选60rpm～180rpm，例如60rpm、120rpm或180rpm。所述的搅拌的时间优选1小时～5小时，例如1小时、2小时、3小时或4小时。所述的加热的温度优选30℃～70℃，进一步优选40℃～70℃，例如40℃、60℃或70℃。所述的溶解的时间优选1小时～4小时；例如1小时、2小时、3小时或4小时。
所述的泊沙康唑的精制方法中，所述的析晶的温度优选-5℃～15℃；例如-5℃、0℃、5℃、10℃或15℃。
所述的泊沙康唑的精制方法中，所述的析晶的时间优选1小时～4小时；例如1小时、2小时、3小时或4小时。
所述的泊沙康唑的精制方法中，所述的析晶优选搅拌析晶，所述的搅拌的速度优选60rpm～180rpm，例如60rpm、120rpm或180rpm。
所述的泊沙康唑的精制方法优选进一步包括以下步骤：将纯化后的泊沙康唑与碱形成的溶液调节pH至1～7，得到精制后的泊沙康唑即可。
本发明中泊沙康唑粗品可以由专利文献CN201610755734.X的方法制备；所述其他原料或试剂均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的精制方法操作简单安全，无需特种设备，收率高，制得的产品纯度高(有关物质纯度大于99 .0％，鹅去氧胆酸小于0 .5％，所有其他杂质均小于0 .1％，达到原料药标准)，生产成本低、环境友好、适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：泊沙康唑中间体的合成(参考专利CN201610755734.X中报道的方法)。
（1）内置有搅拌器的反应釜结构：
该反应釜的高度为120cm，直径为50cm的100L搪瓷反应釜。其中设有搅拌器和一组 挡板组，所述搅拌器为标配，包括沿所述反应釜的轴线方向设置的搅拌轴和沿所述搅拌轴 的轴线方向均布的两组组搅拌叶片组，各组搅拌叶片组平行设置，且每组搅拌叶片组中包 括两片沿所述搅拌轴周向均布的搅拌叶片，每片搅拌叶片沿所述反应釜径向方向的长度8cm；所述挡板组包括高度为60cm，宽度为5cm，厚度为1cm的4个挡板，各挡板的长度方向沿平行于所述搅拌器的轴线方向设置(一侧固定在所述反应釜的底壁上)、宽度方向沿所述反应釜的径向方向设置，各挡板沿其宽度延伸的方向(一侧固定在所述反应釜的侧壁上，另一侧朝向所述搅拌器的位置延伸)，且各挡板以所述搅拌器的轴线为垂直中分线呈圆周分布。
（2）泊沙康唑的合成
在上述100L搪瓷反应釜中加入60L甲醇，4kg式II所示化合物，4L浓度为36 .5wt％ 的盐酸，320g的 10％钯碳催化剂 (含水50％) ，密封反应釜，开启搅拌器 (搅拌速度为350rpm)。先用氮气置换釜内空气3次，再用氢气置换3次，氢气压力保持在0 .1MPa(表压)，升 温加热至50℃，HPLC监测反应，2h反应结束。降温，用氮气置换3次，过滤得到10％钯碳催化 剂。将滤液倒入另一个200L搪瓷反应釜中，加入冰块，降温至0-5℃，向滤液中滴加2mol/L NaOH溶液，调节pH至11，有大量固体析出，搅拌2h后，离心，并用水洗涤滤饼3次，将固体放于 55℃鼓风干燥箱中干燥，得到3 .32kg的产物，该产物正是所需泊沙康唑，经计算该产物的收 率为93 .6％，HPLC纯度为99 .754％。
实施例2：泊沙康唑的精制
取泊沙康唑粗品15 .04Kg(可以由实施例1制得，HPLC纯度99 .7％)，82L乙酸正丁酯、8.2L二氯甲烷，加热至40℃搅拌(120rpm)2小时使之完全溶解，然后在3小时内降温至5℃并搅拌(120rpm)2小时。离心过滤，得到白色固体真空干燥(-0 .01～-0 .1MPa，45～55℃)12小时，得到12 .44Kg纯化后的泊沙康唑。HPLC纯度：99 .98％、0 .002％(其他最大单杂)。
实施例3：泊沙康唑的精制
取泊沙康唑粗品210g(可以由实施例1制得，HPLC纯度99 .7％)，1 .26L乙酸异丙酯，0.42L二氯甲烷，加热至40℃搅拌(180rpm)3小时使之完全溶解，然后在3小时内降温至0℃并搅拌(180rpm)1小时。过滤，得到白色固体真空干燥(-0 .01～-0 .1MPa，45～55℃)12小时，得到纯化后的泊沙康唑155 .7g。HPLC纯度：99 .95％、0 .03％(其他最大单杂)。