骨修补材料及其制备方法和颅颌面修补假体
阅读说明：本技术 骨修补材料及其制备方法和颅颌面修补假体 (Bone repair material, preparation method thereof and craniomaxillofacial repair prosthesis ) 是由 马骋 邓坤学 袁玉宇 于 2020-12-30 设计创作，主要内容包括：本发明属于骨修补技术领域,具体涉及一种骨修补材料及其制备方法和颅颌面修补假体,该材料包括主体部分和亲水海绵部分,所述主体部分经过亲水改性后与亲水海绵部分通过氢键连接,所述主体部分具有通孔结构,所述亲水海绵部分填充于所述主体部分的通孔中并覆盖所述主体部分的表面；所述骨修补材料可以增加材料两边组织液的交互,为软组织提供附着点,加快修补材料与软组织的融合,达到显著的修复效果,非常适用于颅颌面骨缺损修复特别是具有较多软组织部位的颅颌面骨缺损修复中。(The invention belongs to the technical field of bone repair, and particularly relates to a bone repair material, a preparation method thereof and a craniomaxillofacial repair prosthesis, wherein the bone repair material comprises a main body part and a hydrophilic sponge part, the main body part is subjected to hydrophilic modification and then is connected with the hydrophilic sponge part through hydrogen bonds, the main body part is provided with a through hole structure, and the hydrophilic sponge part is filled in the through hole of the main body part and covers the surface of the main body part; the bone repairing material can increase the interaction of tissue fluid at two sides of the material, provide attachment points for soft tissues, accelerate the fusion of the repairing material and the soft tissues, achieve remarkable repairing effect, and is very suitable for repairing craniomaxillofacial bone defects, especially for repairing craniomaxillofacial bone defects with more soft tissue parts.)
技术领域
本发明属于骨修补技术领域。更具体地，涉及一种骨修补材料及其制备方法和颅颌面修补假体。
背景技术
颅颌面骨是人体骨骼中最重要的部分之一，如不幸发生颅骨损伤，不仅影响患者的容貌、给患者带来不安全感，更严重的是可能会导致脑组织再次损伤。为了防止脑组织再次损伤，恢复颅腔密闭性，不影响患者容貌，通常采用外科手术的方式进行颅颌面骨缺损修复。
目前对于骨缺损修复，选用的修复材料主要有自体骨、异体骨、医用高分子材料、钛金属材料、骨水泥等。如中国专利申请CN108175539A公开了一种人体颅骨缺损修复用骨板，该骨板具有板面生理曲率，并且骨板上设置有多个通孔，所述的骨板边缘通过螺钉连接有多个链接板；所述的骨板采用医用聚醚醚酮高分子材料，通过个体化设计、机械加工制备而成。改善了患者采用钛合金网板修复后，对温度变化敏感性而产生的颅内不适现象，消除了钛合金网板修复在影响下存在的伪影问题。但是在实际应用中发现，聚醚醚酮等高分子材料本身存在一定的疏水性，虽然设置了通孔，但是通孔较小，骨板两边组织液交互困难，造成营养供给不平衡；并且软组织无附着点，无法与聚醚醚酮等高分子材料贴合，容易造成软组织萎缩暴露。
因此，迫切需要提供一种增加组织液交互，加快修补材料与软组织快速融合，具有软组织修复功能的骨修补材料。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有骨修补手术后骨修补材料组织液交互困难，营养供给不平衡，软组织无附着点容易萎缩暴露的缺陷和不足，提供一种增加组织液交互，加快修补材料与软组织快速融合，具有软组织修复功能的骨修补材料。
本发明另一目的是提供所述具有软组织修复功能的骨修补材料的制备方法。
本发明另一目的是提供一种密度差异化的颅颌面修补假体。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种骨修补材料，所述骨修补材料包括主体部分和亲水海绵部分，所述主体部分经过亲水改性后与亲水海绵部分通过氢键连接，所述主体部分具有通孔结构，所述亲水海绵部分填充于所述主体部分的通孔中并覆盖所述主体部分的表面；
其中，所述主体部分为聚芳醚酮类材料；所述亲水海绵部分为亲水材料。
本发明骨修补材料主要由主体部分和亲水海绵部分组成，主体部分的聚芳醚酮类材料经过亲水化改性处理后可以和亲水海绵部分通过氢键连接，对覆盖其表面的亲水海绵部分起到如同“根部”的固定作用，避免主体部分表面亲水材料的移位，游走，同时，主体部分含有通孔结构，亲水海绵部分贯穿所述通孔结构并覆盖在主体部分的表面，即亲水海绵部分和主体部分相互嵌套，有利于整体结构的稳定，有利于亲水海绵部分导流作用的发挥和促进软组织在主体部分表面的附着。一方面材料整体的亲水性可以为软组织提供在骨修补材料上的附着点，加快骨修补材料与软组织的融合；另一方面，主体部分特别是其通孔结构也具有亲水特性，植入后的骨修补材料内侧丰富的组织液可以顺着亲水海绵部分的毛细结构快速通过，显著增加组织液的交互，增强对骨修补材料外侧所附着的软组织的营养作用，防止缺损部位软组织的萎缩。本发明的骨修补材料整体结构既能提供一定的力学支撑，又可以增加材料两边组织液的交互，为软组织提供附着点，加快修补材料与软组织的融合，具有显著的软组织修复效果。
优选地，所述亲水材料为透明质酸和/或明胶。
进一步地，所述亲水海绵部分修饰有琥珀酰亚胺端基。本发明的骨修补材料在冻干成型后还可进行活化后处理，使得材料修饰有琥珀酰亚胺端基，有利于和软组织中的伯氨基进行反应，进一步增强材料和软组织之间的粘附性。
进一步地，所述主体部分的孔隙率为≤50％，单个通孔截面面积≤30mm2；优选地，所述主体部分的孔隙率为2.5％～50％，单个通孔截面面积为1mm2～30mm2，一方面，较大的孔隙率和单个通孔截面面积有利于软组织的粘附生长；另一方面，较大的孔隙率和单个通孔截面面积，则在亲水海绵部分在主体部分中的体积占比更大，即亲水海绵部分嵌入主体部分的量越多，越有利于加强对主体部分表面亲水材料的固定，避免亲水材料的移位，游走。
进一步地，所述主体部分的厚度为1.0mm～4.0mm，所述亲水海绵部分覆盖在所述主体部分表面的厚度为0.05mm～0.2mm。
更进一步地，所述聚芳醚酮类材料选自聚醚醚酮、聚醚酮酮、聚醚醚酮酮中的一种或两种以上的组合。
进一步地，所述主体部分经过亲水改性后的表面接触角≤60°。
另外的，本发明还提供了所述骨修补材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、用聚芳醚酮类材料经增材或减材的方式形成具有通孔结构的主体部分；
S2、将步骤S1所得主体部分泡入浓硫酸中，使主体部分表面修饰上磺酸基亲水基团，得到亲水改性后的主体部分；
S3、将步骤S2所得亲水改性后的主体部分浸润于亲水材料的水溶液中，待亲水材料完全填充主体部分的通孔结构并覆盖其表面后，取出，冻干，即得。
本发明所述的增材方式例如可以是3D打印，采用3D打印成型的方式可以使得通孔的孔径孔隙率等参数得到更加精细的控制，而减材方式例如可以是机械加工，包括车削成型及钻孔等，成型工艺简单，同样可以实现本发明目的。
进一步地，步骤S3后还包括以下步骤：
S4、将步骤S3冻干后的产品经1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化，得到修饰有琥珀酰亚胺端基的骨修补材料。
具体地，先将冻干后的表层具有海绵结构的骨修补材料浸润于EDC溶液中优选将EDC溶液置于0℃的冰水混合水浴中，进一步优选将骨修补假体与软组织接触的面完全浸润静置在EDC溶液中，静置5min～10min；后向EDC溶液中加入0℃的NHS溶液，再次持续静置5min～10min；最后将骨修补假体捞出置于0℃纯化水溶液中进行多余的EDC及NHS的去除，更换0℃纯化水3～5次，每次浸润过程不超过1min；最后对完成修饰的骨修补假体材料进行二次冻干处理得到修饰有琥珀酰亚胺端基的骨修补材料。
优选地，EDC溶液及NHS溶液的质量分数为10％～20％，更优选15％。
更进一步地，步骤S2中，所述主体部分泡入浓硫酸中反应的温度为30℃～70℃，优选50℃，反应时间不小于0.5h。
进一步地，步骤S3中，所述亲水材料的水溶液为透明质酸和/或明胶水溶液；透明质酸水溶液的质量分数为0.5～10％，优选为0.5～5％，更优选为2％；明胶水溶液的质量分数为0.5～10％，优选为2～10％，更优选为5％；透明质酸和明胶混合水溶液中，透明质酸的质量分数优选为1％，明胶的质量分数优选为2％。
更进一步地，步骤S3中，将步骤S2所得亲水改性后的主体部分浸入亲水材料的溶液中，超声处理不小于0.5h，超声处理有利于亲水材料均匀分散，充分和主体部分接触，加速并增加亲水材料和主体部分聚芳醚酮类材料之间氢键的生成，有利于将亲水海绵部分固定在主体部分的通孔里和/或表面。和/或，待亲水材料完全填充主体部分的通孔结构并覆盖其表面后，夹持所得材料的一端，以速度1mm/min～100mm/min向上提拉取出，缓慢匀速的提拉过程使亲水材料均匀覆盖在主体部分表面并具有一定的厚度。
本发明还提供了一种密度差异化的颅颌面修补假体，所述颅颌面修补假体由骨修补材料制成，所述骨修补材料包括主体部分和亲水海绵部分，所述主体部分经过亲水改性后与亲水海绵部分通过氢键连接；其中，所述主体部分为聚芳醚酮类材料，所述亲水海绵部分为亲水材料；
所述主体部分包括一体成型的用于承力的密质区和用于软组织附着的疏质区，所述密质区环绕在疏质区外围，并与自体骨组织相接；
所述疏质区具有通孔结构，所述亲水海绵部分填充于所述疏质区的通孔中并覆盖所述疏质区的表面。
本发明提供的密度差异化的颅颌面修补假体，设置了密质区和疏质区，并且可以据患者缺损情况个性化地设置密质区和疏质区的分布，所述密质区主要承担力学负载功能，一定程度上保护脑组织免受外力伤害；所述疏质区对应人体组织中受力较小部位，例如颞肌所在部位，主要承担软组织修复功能，合理的个性化设置使得所述颅颌面修补假体在保证一定的力学保护作用的基础上，具有软组织修复功能，防止颞肌萎缩。
进一步地，所述密质区可以含有通孔结构或不含通孔结构，对于含有通孔结构的密质区，单个通孔截面面积＜1mm2，密质区孔隙率＜2.5％，在此条件下，可以保证材料整体的力学性能；所述疏质区的单个通孔截面面积为1mm2～30mm2，疏质区孔隙率为2.5％～50％，在此条件下疏质区的软组织修复功能更好。
本发明具有以下有益效果：
本发明一种骨修补材料包括主体部分和亲水海绵部分，所述主体部分经过亲水改性后与亲水海绵部分通过氢键连接，所述主体部分具有通孔结构，使亲水海绵部分填充于所述通孔中并覆盖在主体部分表面；稳固的亲水海绵部分可以增加材料两边组织液的交互，为软组织提供附着点，加快骨修补材料与软组织快速融合，达到显著修复的效果。
本发明中将材料的外表面进一步修饰有琥珀酰亚胺端基，可以与自体软组织中的伯氨基连接，使得骨修补材料植入后与软组织之间具有良好的粘附性，有利于外侧软组织在骨修补材料表面更好地附着，持续得到组织液的滋养，实现软组织的快速长入。
本发明的一种密度差异化的颅颌面修补假体，其主体部分包括用于承力的密质区和用于软组织附着的疏质区，所述密质区环绕在疏质区外围，并与自体骨组织相接；使得所述颅颌面修补假体在保证一定的力学保护作用的基础上，具有软组织修复功能，防止颞肌萎缩。
附图说明
图1为本发明实施例2制备的骨修补材料的动物实验病理结果图。
图2为本发明实施例3制备的骨修补材料的动物实验解剖图。
图3为本发明实施例4制备的密度差异化的颅颌面修补假体的结构示意图；其中，1-密质区，孔隙率＝0％；2-密质区，孔隙率＝2％；3-疏质区，孔隙率＝50％。
图4为本发明对比例制备的骨修补假体的动物实验解剖图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1一种骨修补材料
所述骨修补材料由主体部分和亲水海绵部分组成，所述主体部分经过亲水改性后与亲水海绵部分通过氢键连接，所述主体部分具有通孔结构，所述亲水海绵部分填充于所述主体部分的通孔中并覆盖所述主体部分的表面；
其中，所述主体部分为聚醚醚酮，经过亲水改性后的表面接触角＝60°；所述亲水海绵部分为透明质酸；所述主体部分的通孔结构孔隙率为30％，单个通孔截面面积为15mm2；所述主体部分的厚度为2.0mm，所述亲水海绵部分覆盖主体部分表面的厚度为0.1mm。
制备方法包括以下步骤：
S1、用聚醚醚酮经3D打印形成具有通孔结构的主体部分，材料重量为100g；
S2、将步骤S1所得主体部分泡入浓硫酸(浓硫酸浓度为98％)中，50℃反应1h，使主体部分表面修饰上磺酸基亲水基团，得到亲水改性后的主体部分；
S3、将步骤S2所得亲水改性后的主体部分浸润于2wt％透明质酸的水溶液中，超声1h，待亲水材料完全填充主体部分的通孔结构并覆盖其表面后，取出，冻干，得到骨修补材料；
S4、将S3获得的骨修补材料置于浓度为10％的EDC溶液中，EDC溶液置于冰水混合水域中，溶液温度为0℃，静置浸润5min后向EDC溶液中加入浓度为10％，温度为0℃的NHS溶液，进一步静置浸润5min；
S5、将完成S4操作的骨修补材料置于远多于骨修补材料体积的0℃纯化水中进行漂洗，更换0℃纯化水5次，每次浸润时间为0.5min；
S6、将完成S5操作的骨修补材料取出，冻干，得到表面修饰的骨修补材料。
将上述材料进行惰性气体填充密闭后辐照灭菌；完成灭菌后进行猪皮组织粘附性测试，取骨修补材料和充分润湿的猪皮进行粘附，粘附面积为1cm2，使用万能力学试验机测试结果骨修补材料与猪皮组织剥离力为5.3N。
实施例2一种骨修补材料
所述骨修补材料由主体部分和亲水海绵部分组成，所述主体部分经过亲水改性后与亲水海绵部分通过氢键连接，所述主体部分具有通孔结构，所述亲水海绵部分填充于所述主体部分的通孔中并覆盖所述主体部分的表面；
其中，所述主体部分为聚醚酮酮，经过亲水改性后的表面接触角＝30°；所述亲水海绵部分为明胶；所述主体部分的通孔结构孔隙率为10％，单个通孔截面面积为5mm2；所述主体部分的厚度为2.0mm，所述亲水海绵部分覆盖所述主体部分表面的厚度为0.2mm。
制备方法包括以下步骤：
S1、用聚醚酮酮经3D打印形成具有通孔结构的主体部分，材料重量为50g；
S2、将步骤S1所得主体部分泡入浓硫酸(浓硫酸浓度为98％)中，50℃反应1h，使主体部分表面修饰上磺酸基亲水基团，得到亲水改性后的主体部分；
S3、将步骤S2所得亲水改性后的主体部分浸润于5wt％明胶的水溶液中，超声2h，待亲水材料完全填充主体部分的通孔结构并覆盖其表面后，夹持材料的一端，以速度30mm/min向上提拉，使亲水海绵材料均匀地覆盖在主体部分表面，取出，冻干；
S4、将S3获得的骨修补材料置于浓度为15％的EDC溶液中，EDC溶液置于冰水混合水域中，溶液温度为0℃，静置浸润10min后向EDC溶液中加入浓度为15％，温度为0℃的NHS溶液，进一步静置浸润10min；
S5、将完成S4操作的骨修补材料置于远多于骨修补材料的0℃纯化水中进行漂洗，更换0℃纯化水3次，每次浸润时间为1min；
S6、将完成S5操作的骨修补材料取出，冻干，得到表面修饰的骨修补材料。
将上述材料进行惰性气体填充密闭后辐照灭菌；完成灭菌后进行猪皮组织粘附性试验，取骨修补材料与充分润湿的猪皮进行粘附，粘附面积为1cm2，使用万能力学试验机测试结果骨修补材料与软组织剥离力为20.7N。
再取样进行兔背部植入试验，植入时间为3个月，期满未见肌肉明显萎缩，取样进行组织解剖观察：病理结果参见图1，图的左下角为骨修补材料的植入位置，右上角为附着在假体上方的肌肉组织，箭头所指处的浅色线条为新生纤维结缔组织。动物实验结果表明，骨修补材料植入3个月后，软组织明显与骨修补材料发生了融合，肌肉层与骨修补材料的界面可见一层纤维结缔组织。
实施例3一种骨修补材料
所述骨修补材料由主体部分和亲水海绵部分组成，所述主体部分经过亲水改性后与亲水海绵部分通过氢键连接，所述主体部分具有通孔结构，所述亲水海绵部分填充于所述主体部分的通孔中并覆盖所述主体部分的表面；
其中，所述主体部分为聚醚醚酮酮，经过亲水改性后的表面接触角＝44°；所述亲水海绵部分为明胶和透明质酸；所述主体部分的通孔结构孔隙率为50％，单个通孔截面面积为1mm2；所述主体部分的厚度为1.0mm，所述亲水海绵部分覆盖主体部分表面的厚度为0.05mm。
制备方法包括以下步骤：
S1、用聚醚醚酮经机械加工形成具有通孔结构的主体部分，材料重量为10g；
S2、将步骤S1所得主体部分泡入浓硫酸(浓硫酸浓度为98％)中，60℃反应0.5h，使主体部分表面修饰上磺酸基亲水基团，得到亲水改性后的主体部分；
S3、将步骤S2所得亲水改性后的主体部分浸润于含有2wt％明胶和1wt％透明质酸的混合水溶液中，超声1h，待亲水海绵材料完全填充主体部分的通孔结构并覆盖其表面后，取出，冻干得到骨修复材料。
将上述材料进行惰性气体填充密闭后辐照灭菌；待完成灭菌后进行猪皮组织粘附性测试，取骨修补材料和充分润湿的猪皮进行粘附，粘附面积为1cm2，使用万能力学试验机测试结果骨修补假体与猪皮组织剥离力为3.2N。
再取样进行兔背部植入试验，植入时间为3个月，期满后进行组织解剖及取样观察；见图2，动物实验结果表明，骨修补材料植入3个月后，肌肉层完全包裹于骨修补材料表面。
实施例4一种密度差异化的颅颌面修补假体
所述颅颌面修补假体由骨修补材料制成，所述骨修补材料包括主体部分和亲水海绵部分，所述主体部分经过亲水改性后与亲水海绵部分通过氢键连接；所述主体部分包括一体成型的用于承力的密质区和用于软组织附着的疏质区，所述密质区环绕在疏质区外围，并与自体骨组织相接；
所述密质区包括孔隙率为0和孔隙率为2％的部分，其中，含有孔隙率为2％的部分的单个通孔截面面积为4mm2，所述密质区部分的厚度为5.0mm，所述疏质区孔隙率为50％，疏质区单个通孔截面面积为9mm2，所述疏质部分的厚度为2.0mm。所述亲水海绵部分覆盖于主体部分表面的厚度为0.2mm。所得颅颌面修补假体结构示意图参见图3。
制备方法包括以下步骤：
S1、设计上述主体部分密质区和疏质区的孔隙率，用聚醚醚酮经3D打印形成主体部分，材料重量为113g，；
S2、将步骤S1所得主体部分泡入浓硫酸(浓硫酸浓度为98％)中，30℃反应1h，使主体部分表面修饰上磺酸基亲水基团，得到亲水改性后的主体部分；
S3、将步骤S2所得亲水改性后的主体部分浸润于含有10wt％明胶水溶液中，超声1h，待亲水海绵材料完全填充主体部分的通孔结构并覆盖其表面后，取出，冻干；
S4、将S3获得的颅颌面修补假体置于浓度为15％的EDC溶液中，EDC溶液置于冰水混合水域中，溶液温度为0℃。将颅颌面修补假体的植入后靠近颞肌软组织一侧的面静置浸润EDC溶液中5min后向EDC溶液中加入浓度为10％，温度为0℃的NHS溶液，进一步静置浸润10min；
S5、将完成S4操作的颅颌面修补假体置于远多于骨修补材料的0℃纯化水中进行漂洗，更换0℃纯化水3次，每次浸润时间为0.5min；
S6、将完成S5操作的颅颌面修补假体取出，冻干，得到表面修饰的颅颌面修补假体。
将上述颅颌面修补假体进行惰性气体填充密闭后辐照灭菌；完成灭菌后进行猪皮组织粘附性试验，分别取密质区和疏质区的部分与充分湿润的猪皮组织进行粘附，粘附面积为1cm2，测试结果疏质区与猪皮组织剥离力为29.8N；密质区与猪皮组织剥离力为10.7N。
对比例一种骨修补假体
所述骨修补假体包括主体部分和海绵部分，所述主体部分未经过亲水改性修饰，且所述主体材料无通孔结构。
其中，所述主体部分为聚醚醚酮酮，未经过亲水改性后的表面接触角＝120°；所述亲水海绵部分为明胶；所述主体部分的厚度为1.0mm。
制备方法包括以下步骤：
S1、用聚醚醚酮经数控机床切削形成无通孔结构的主体部分，材料重量为20g；
S2、将步骤S1所得主体浸润于水溶液中，60℃反应1h；
S3、将步骤S2所得的主体部分浸润于含有3wt％的明胶水溶液中，超声1h，取出，冻干；
S4、将S3获得的骨修补假体置于浓度为10％的EDC溶液中，EDC溶液置于冰水混合水域中，溶液温度为0℃，静置浸润10min后向EDC溶液中加入浓度为20％，温度为0℃的NHS溶液，进一步静置浸润10min；
S5、将完成S4操作的骨修补假体置于远多于骨修补假体提体积的0℃纯化水中进行漂洗，更换0℃纯化水5次，每次浸润时间为1min；
S6、将完成S5操作的骨修补材料取出，冻干，得到表面修饰的骨修补假体。
将上述骨修补假体进行惰性气体填充密闭后辐照灭菌；完成灭菌后进行猪皮组织粘附性测试，取骨修补假体中间进行粘附，粘附面积为1cm2，测试结果骨修补假体与软组织剥离力为1.0N。
另取样进行兔背部植入试验，植入时间为3个月，期满后进行组织解剖及取样观察；详见图4，动物实验结果表明，骨修补假体植入3个月后，肌肉层与骨修补假体完全无粘附。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。