具体实施方式

本公开的实施方案涉及脑中神经刺激的改进。DBS装置通常以130Hz的恒定频率对脑的靶区域施加恒定振幅刺激。发明人已不仅确定施加这种刺激会诱发来自脑的靶区域的神经响应，而且确定神经响应包括先前尚未认识到的共振分量。常规频率下的连续DBS不允许有足够长的时间窗口来观察共振活动。然而，通过监测刺激已停止后的神经响应(通过对刺激信号进行模式化或以其他方式)，可监测共振活动。此外，发明人已认识到本发明的实施方案具有用于减少与运动疾病相关联的物理效应以及其他神经学病症、神经精神障碍、感觉障碍和疼痛的有害效应两方面的应用。

除上述之外，发明人还认识到，如例如通过所植入电极、通过EEG或者通过MEG测量的局部场电位所反映的神经元振荡也受到DBS和用于治疗运动障碍的某些药物两者的影响。特别地，已经发现通过植入脑的丘脑底核(STN)中的DBS电极在局部场电位中测量的200Hz至400Hz范围内的高频振荡(HFO)既可通过DBS也可通过使用药物(诸如左旋多巴)进行调制。这种认识促使发明人开发基于所测量HFO调制来选择最佳DBS治疗参数的新颖技术。图1以图形方式示出来自由130Hz信号刺激的神经回路的响应，所述信号由神经刺激器通过植入帕金森氏病(PD)患者的丘脑底核(STN)中的电极引线(诸如由Medtronic(RTM)制造的3387电极引线)递送。对刺激脉冲的每个响应包括诱发复合动作电位(ECAP)分量以及在ECAP之后发生的诱发共振神经活动(ERNA)分量。ECAP通常发生在刺激脉冲的1-2毫秒内。图示出对60秒连续刺激时段的最后三个连续脉冲的响应，之后是无刺激时段。可看出，通过下一个刺激脉冲的出现，可缩短对图1所示的前两个刺激脉冲中的每一个的诱发共振响应，使得仅检测到单个次级峰。然而，对第三(也是最后)脉冲的诱发共振响应能够共振更久，因此可清楚地看到呈具有至少七个峰的衰减振荡的形式，达约30毫秒的刺激后时段。

如上所提及，已知临床医生控制并调整DBS参数以在患者体内引起治疗效果。发明人已认识到，通过以某些方式控制DBS参数，可施用非治疗性刺激，所述非治疗性刺激在患者体内诱发共振神经响应(ERNA)，而没有任何治疗冲突或引起不良副作用。这种非治疗性刺激可用于可靠地测量ERNA，而不引起共振神经回路或患者症状状态的持续变化。非治疗性刺激优选地通过施用包括短脉冲突发之后是无刺激时段的刺激来实现，并且在该无刺激时段中测量ERNA。通过这样做，提供给患者的总电荷或能量低于治疗阈值，并且所测量ERNA提供关于患者自然状态(未治疗)的信息。在替代实施方案中，可通过将刺激信号的振幅减小到低于治疗阈值来减少提供给患者的总电荷或能量。然而，这样做也可能降低ERNA中峰的振幅，从而使观察起来更加困难。

除上述之外，发明人已经确定，在患者的治疗性刺激期间，可使用模式化刺激来监测并分析诱发共振神经活动。通过将刺激信号模式化，可在提供时间窗口的同时维持治疗性刺激，在所述时间窗口中监测超过第一共振峰的共振响应或更优选地超过两个或更多个共振峰的共振响应。

图2以图形方式示出根据本公开的实施方案的示例性治疗性模式化DBS刺激20和相关联诱发共振响应。模式化刺激20在曲线上方示出，以示出刺激与响应之间的关联。在模式化刺激中，已经从原本连续的130Hz脉冲列省略单个脉冲。因此，脉冲列包括多个连续刺激脉冲突发，每个突发间隔第一时间段t₁，多个脉冲中的每一个间隔第二时间段t₂。省略脉冲(或一个以上脉冲)之前和之后继续进行刺激维持DBS的治疗本质，而省略脉冲可在下一刺激脉冲中断此共振之前的若干(本实例中为3个)共振循环内监测ERNA的共振。

总之，通过将非治疗性刺激和治疗性刺激模式化，与常规的非模式化刺激相比，可在更长的时间段内监测诱发响应。因此，优选地以多个脉冲突发施加刺激，每个突发间隔无刺激的第一时间段t₁，每个脉冲间隔第二时间段t₂。例如，刺激信号可包括在130Hz下的一系列10个脉冲突发。为了增加结果的可重复性，可在预定无刺激时段之后重复多脉冲突发。例如，多脉冲突发可每秒重复一次。第一时间段t₁的持续时间大于第二时间段t₂的持续时间。突发的持续时间与突发之间的持续时间之间的比率可选取成确保可容易且高效地监测ERNA的相关性质。在一些实施方案中，每个突发的持续时间被选取成介于突发之间的无刺激持续时间的1％与20％之间。

在其他实施方案中，每个突发的持续时间可选择成使刺激对所测量ERNA的影响最小化或强调所测量ERNA的特定特征。图3以图形方式示出在130Hz下施加10个脉冲如何影响ERNA。对第一脉冲的响应具有宽低振幅第一峰。对于随后的脉冲，第一峰变得更大且更尖锐，同时也迁移到更早时间。在一些实施方案中，突发中所包括的最佳脉冲数可被选取成使共振的振幅最大化，同时使跨突发(例如，第四脉冲)的ERNA中的峰的时移最小化。在其他实施方案中，跨突发中的连续脉冲的ERNA特征的变化速率(例如，振幅、发动延迟)可用作限定特性。例如，跨突发的变化速率可用于确定电极位置、最佳参数、患者状态等和/或用作闭环控制信号。

突发(例如，10个脉冲)刺激的使用提供高振幅诱发神经响应，从而使其相比对更连续DBS的响应更容易测量。图4以图形方式示出x响应于更连续的DBS的ERNA的第一峰振幅的范围和方差，其中每秒(左)和突发DBS(右)跳过一个脉冲(每秒仅10个脉冲)。可看出，响应于突发DBS的ERNA的平均峰振幅为约310μV，而响应于更连续DBS的ERNA的平均峰振幅为约140μV。此外，通过使用突发刺激，可监测若干个振荡周期(20毫秒或更久)内的诱发共振响应。

通过分析ERNA的特性，发明人已确定，ERNA的波形特性(固有频率、阻尼系数、包络、精细结构、发动延迟、变化速率等)取决于患者的各种生理状况。例如，已经发现，治疗性DBS降低靶神经回路的共振频率。

与DBS刺激相关的ERNA变化

图5a、图5b和图5c示出非治疗性刺激(图5a)、治疗性刺激(图5b)期间的ERNA和刺激从治疗性刺激转变为非治疗性刺激后ERNA(图5c)的频率变化。通过计算ERNA的两个峰的最大值之间的时间延迟的倒数来测量ERNA的共振频率。在其他实施方案中，可将共振频率计算为ERNA的所有检测到峰的最大值之间的平均时间延迟的倒数。在其他实施方案中，可通过将阻尼振荡器模型拟合到共振活动并提取固有频率或者通过执行频谱分析(例如，傅立叶变换、小波变换)来计算共振频率。用于频率估计的其他技术(诸如估计波形中的零交叉之间的时间或使用波形的其他特征)也可用于此目的。

在所示的实例中，以与参考图1和图2所述相同的方式向患者施用模式化刺激。图5a和图5b分别示出对模式化非治疗性DBS刺激和治疗性DBS刺激的响应。在此实例中，非治疗性刺激包括在1秒的时间段内在130Hz的频率下递送的10个脉冲突发，其中跳过剩余120个脉冲(其在连续刺激期间出现)。水平虚线表示响应的典型可观察窗口(在连续(非模式化)DBS期间)。可看出，在模式化非治疗性刺激的情况下，ERNA的振幅和频率保持相对恒定，这表明刺激并未随时间推移强烈地影响靶神经结构的共振状态。此外，在非模式化刺激的典型可观察窗口中，可看出ERNA的两个共振峰(以黑色表示)。然后，图5b示出在3.375mA下对治疗性模式化DBS刺激的响应，其中每秒以130Hz的速率递送129个脉冲，跳过剩余1个脉冲。

治疗性信号致使ERNA的频率降低，进而潜在地致使ERNA的第二共振峰移至连续(非模式化)刺激的典型可观察窗口之外。然而，通过跳过一个或多个脉冲将刺激模式化，可以继续测量ERNA的共振性质，以及在省略刺激脉冲期间的后续峰。另外，可看出，与非治疗性响应相比，第三共振峰和第四共振峰的振幅增大。

除仅省略周期性脉冲列中的脉冲，将刺激模式化的替代方法可改进对ERNA的监测。例如，常规治疗性刺激(例如，在130Hz的频率下)可与具有较低频率(例如，90Hz)的刺激的突发交错。这些交错突发的频率优选地足够低以允许观察到多个ERNA峰。同样地，这些交错突发的频率优选地足够高以处于用于DBS的治疗性频率范围内。频率之间的转变可以是急剧的，或者替代地，频率的变化可以是逐渐的。对脉冲的频率施加斜坡以避免频率的急剧阶跃变化可能是有利的。

作为调整所施加刺激的频率的补充或替代，可随时间推移调制脉冲的振幅。这可包括施加用于增大突发内的若干脉冲上的脉冲振幅的斜坡和/或用于减小突发内的若干脉冲上的脉冲振幅的斜坡。为了增强对ERNA的监测，可能有利的是，对观察窗口之前的脉冲施加固定振幅，并且如果此振幅与其他时间所施加的振幅不同(例如，以使治疗性益处最大化)，则对脉冲的振幅施加斜坡，以避免振幅的急剧阶跃变化。

然后，图5c示出切换回非治疗性模式化刺激之后的响应。在这种情况下，模式化治疗性刺激的治疗效果“消失(wash out)”，并且ERNA恢复到其基线状态。可看出，在所有状况(通常可使用常规连续DBS来测量的所有状况)下的共振活动的第一峰并不随治疗性DBS大幅变化。然而，可通过将刺激模式化来测量的ERNA波形后续部分的特性在频率和振幅上表现出更大变化。因此，对更长时段内的响应的监测使得能够分析关于时变振荡的频率、振幅、包络和精细结构的信息。

这种效果由图5d、图5e和图5f进一步示出。图5d示出非治疗性刺激时段期间ERNA的共振频率为约400-450Hz。临床有效刺激(可操作来积极地减轻患者疾病症状的刺激)可将ERNA的频率降低至约300-350Hz，如图5e所示。图5f示出在用非治疗性刺激代替治疗性刺激之后，共振频率从300-350Hz回到约400-450Hz的转变。

图6a、图6b和图6c示出来自不同患者的在非治疗性模式化刺激期间(图6a)、治疗性模式化刺激期间(图6b)的ERNA和从治疗性刺激转变为非治疗性刺激之后的ERNA(图6c)的变化的另一实例。在此实例中，模式化刺激以与参考图5a至图5e所述相同的方式施用于患者。与前一实例一样，可看出，初始非治疗性刺激(图6a)并未引起ERNA的明显变化，并且治疗性刺激(图6b)导致共振频率的降低，共振频率在刺激转变回非治疗性模式化刺激之后恢复到基线水平(图6c)。然而，在此实例中，治疗性刺激下共振频率的变化伴随每个刺激脉冲与共振的发动之间的延迟而增加。发动延迟的这种增加使第二共振峰迁移，使得其出现在常规(非模式化)DBS的典型可观察窗口之外。通过将刺激模式化，使得测量窗口足够久来观察三个共振峰，从而允许表征ERNA。此外，与前一实例相反，共振的振幅因治疗性刺激而减小。

图6d、图6e和图6f进一步示出此实例中治疗性刺激下共振频率的降低。共振频率通过计算ERNA的两个峰的最大值之间的时间延迟的倒数来估计。在图6d中，可看出使用非治疗性模式化刺激测量的ERNA频率为约350Hz。图6e中施加治疗性模式刺激致使频率降低至约250Hz。在图6f中可看出在转变回非治疗性模式化刺激之后，频率可恢复到其基线水平。

包括多个共振的ERNA

发明人已确定，不仅对所施加刺激的诱发神经响应表现出共振活动，而且在一些情况下诱发活动包括多个共振。图7a、图7b和图7c分别示出在1.5mA、2.25mA和3.375mA下响应于连续DBS的ERNA。在1.5mA下，共振ERNA以单个峰开始，可看出单个峰开始稍微分散成两个峰。在2.25mA下，优势切换到两个峰中的较晚者。然而，在1.5mA下占主导的较早峰继续处于较低振幅。在3.375mA下，存在两个峰，较晚峰占主导。据认为，这多个共振峰对应于不同神经回路中的活动。这些共振响应之间的相对振幅(或其他特征，诸如时间或频谱性质)可以是治疗状态的指标。

从长期植入电极进行的ERNA测量

图20至图23提供DBS对患者症状和ERNA相关变化的积极效果的另外的证据。这些图中示出的数据是从植入有电极阵列的帕金森氏病患者收集的。电极阵列长期植入，并且在植入之后若干月进行ERNA和运动状态的测量。通过在此时测量ERNA和运动状态，可推测电极阵列及其神经环境是稳定的。因此，与急性术中规程或电极插入几天内进行的研究期间所测量的那些关系相比，ERNA与运动状态之间已证实关系更能代表患者的长期状况。已经发现，来自此类短期研究的发现可能与“眩晕效应”混淆，“眩晕效应”表征为帕金森氏病的运动缺陷的暂时减轻，这大概与外科植入规程而不是与施加治疗性DBS本身相关。

ERNA测量结果以与以上参考图5a至图6f所述类似的方式收集。还收集患者的运动功能的测量结果。这些测量结果包括对肌肉僵硬度、手指敲击速度以及打开和闭合手的便利性的估算。

不同刺激振幅下的DBS以与上述类似的方式施加到植入电极阵列。刺激振幅包括零、0.667mA、1mA、1.5mA、2.25mA和3.375mA。在常规DBS时段之前和之后，还提供非治疗性突发刺激。

图20以图形方式示出运动功能测试的结果。僵硬度、手指敲击和患者手打开/闭合的观察结果分开示出，其中这些量度的平均值以粗体示出。患者损伤的观察结果评分为0(零)至4，其中4指示最大损伤，并且零指示最少(或无)运动。这种刻度在图20的竖轴上提供。

从图20显而易见，DBS改善所有运动分数，其中平均分数显示出显著益处，特别是在DBS最高水平(2.25mA和3.375mA)下更是如此。在最后突发洗出时段期间，患者运动开始恢复DBS前状况，在此期间刺激参数选择成不产生治疗性效果。

图21a、图21b、图21c、图21d和图21e分别示出从振幅为0.667mA、1mA、1.5mA、2.25mA和3.375mA的模式化治疗性刺激期间记录的ERNA波形提取的数据。特别地，这种数据代表如上所述(参考图1和图2)响应于无刺激(跳过脉冲)时段之前的最终刺激脉冲而记录的ERNA波形。模式化刺激在若干分钟(在横轴上表示)内施加。ERNA波形峰由较暗的点表示。ERNA波形谷由较亮的点表示。图21f和图21g示出在突发(非治疗性)刺激时段期间连续DBS之前和之后的ERNA。

两者合计，图20和图21中所示的结果表明，ERNA与DBS对缓解运动障碍的有效性之间存在明显关联。因此，这些结果提供进一步证据，证明ERNA的特性可用于控制DBS参数设置以优化单个患者的疗法。

例如，如果所测量ERNA波形在约7ms出现峰并且就在11毫秒以下出现相邻峰(如图21d和图21e所示)，则可假设DBS在减轻症状方面是有效的。这些时间的峰仅当在2.25mA和3.375mA处施加刺激时才会出现，这对应于患者的运动功能受到较小损伤的DBS状况(参见图20)。在这种情况下，可调整DBS波形以减少施加到脑的能量。此类调整可包括调整刺激的频率、振幅、脉冲宽度、净电荷或形态中的一者或多者。此类调整可使电池使用最小化，减少与DBS相关联的不良副作用，并且改善长期刺激的安全性。否则，如果所测量ERNA波形分别在7ms和11ms以下出现对应相邻峰，则可假设DBS无效，并且应当增大DBS的振幅。例如，图21c示出响应于1.5mA的刺激振幅的在大约6ms和9ms处的相邻峰，此振幅在减轻运动功能障碍方面效果不佳，如图20所示。

在另一实例中，如果在ERNA波形中存在两个相邻峰，并且它们在时间上间隔大约3.5ms以上(如图21d和图21e所示)，则可假设DBS是有效的。另一方面，如果对应相邻峰之间的时间差小于3.5ms(如图21a和21b所示的情况)，则可假设DBS是无效的。然后，可控制DBS波形，以将DBS参数(例如，频率、振幅、脉冲宽度、净电荷或形态)维持处于可提供有效的症状缓解同时优选地还使电池使用最小化、减少与DBS相关联的不良副作用并且改善长期刺激的安全性的水平。

尽管图20和图21中所示的结果特别地示出测得的ERNA与DBS振幅之间的关系，但应当了解，所测量ERNA与DBS波形的任何其他参数之间存在关系，所述其他参数包括但不限于频率、振幅、脉冲宽度、总净电荷和形态。

还应当了解，ERNA波形中的初始峰的延迟与ERNA峰之间的延迟可能是患者特异性的。有利地，对用于控制DBS刺激的此类数据的任何依赖将基于ERNA波形的初始特性和与每个患者相关联的运动损伤，以便生成刺激控制(例如，闭环控制)方案。

如以上关于图20和图21所简要提到的，对受刺激神经回路的共振行为变化与患者的疾病症状之间的关联的识别为改善DBS治疗的各方面提供若干机会，包括但不限于用于DBS电极的初始植入和后续重新定位的技术，以及用于设置DBS刺激的参数并在DBS治疗正在进行中时使用反馈来实时调整DBS参数的技术。

在全身麻醉下的受试者的ERNA测量结果

除了证实DBS对具有长期植入电极的患者的作用外，发明人还已确定，在全身麻醉下的患者体内存在并且可测量响应于DBS的ERNA。图27至图33提供患者清醒和全身麻醉下记录的ERNA的比较。对于这些图中的每一个，植入电极用振幅为3.38mA、频率为130Hz且相位为60μs的在时间上模式化成每秒十个连续脉冲的突发的单极对称双相脉冲进行刺激。电极如上所述地植入。使用如以下表1所列出的各种诱导剂和维持剂的在清醒和全身麻醉下的21名人类患者的左STN和右STN中测量ERNA。

表1

图27和图28提供在患者体内电极植入时(黑色)和在植入后560天在全身麻醉下同一患者体内测量的ERNA的比较。上表中未包括此患者。这些图中示出的数据是从植入有电极阵列的帕金森氏病患者收集的。电极阵列是长期植入的，并且对ERNA和运动状态的测量在植入时和植入后560天进行。在植入后第560天，用130mg丙泊酚大药丸和瑞芬太尼0.2μg/kg/min来诱导全身麻醉，并且使用瑞芬太尼0.2μg/kg/min和异氟醚0.6％潮气末来维持。图27是示出在植入期间(黑色)和全身麻醉下(灰色)测量的ERNA的图。图28是示出跨阵列(诸如Medtronic 3387电极阵列)中的四个电极(编号为1、2、3和4)在植入时(黑色)和全身麻醉下560天后ERNA的变化的图。这些结果表明，尽管进行长期电极植入并且存在全身麻醉，但在患者体内观察到的ERNA的振幅和位置变化与患者清醒时(未在全身麻醉下)记录的振幅和位置变化相当。另外，可看出，全身麻醉对患者体内ERNA的形态和振幅有某种影响，最明显的是导致ERNA振幅的轻微减小，但跨电极响应于刺激条件的总体趋势仍然基本上类似。

图29和图30提供电极植入左丘脑底核(STN)和右(图29)STN(图30)时清醒(黑色)和在电极植入后不久处于全身麻醉(灰色)的患者体内测量的ERNA的比较。电极植入后立即首次测量ERNA。然后用80mg丙泊酚大药丸诱导全身麻醉，并且用七氟醚0.8最小肺泡浓度(MAC)和瑞芬太尼0.08/μg/kg/min来维持。在全身麻醉下，通过植入的电极进行对ERNA的进一步测量。

参考图29和图30中的每一者，在每个图中的四个曲线图的每一列中，示出在Medtronic 3387电极阵列中的四个电极(编号为1、2、3和4)处测量的ERNA，每一列显示出在四个电极中的不同电极处响应于DBS刺激的这种ERNA。被刺激的电极在每一列的顶部处表示(电极刺激1、电极刺激2、电极刺激3和电极刺激4)。这些曲线图表明，在患者处于全身麻醉时，在响应于DBS刺激的电极处(特别是在电极2、3和4处)检测到的ERNA仍然存在，并且具有与患者醒着时检测到的ERNA类似的振幅。

图31和图32提供表1所示的患者ID号I042体内的清醒和全身麻醉ERNA存在的进一步对比。测量患者在电极植入左(图31)丘脑底核(STN)和右(图32)STN两者中时清醒(黑色)和在电极植入后不久处于全身麻醉(灰色)两种情况下的ERNA。对于患者(图31和图32的受试者)，用60mg丙泊酚大药丸诱导全身麻醉，并且用七氟醚0.5MAC和瑞芬太尼0.15-0.2μg/kg/min来维持。

在图31和图32中的每一者中的四个曲线图的每一列中，示出在Medtronic 3387电极阵列中的四个电极(编号为1、2、3和4)处测量的ERNA，每一列示出响应于四个电极中的不同电极处的DBS刺激的ERNA。被刺激的电极在每一列的顶部处表示(电极刺激1、电极刺激2、电极刺激3和电极刺激4)。与关于图29和30的患者一样，图31至图32证明在患者处于全身麻醉时，在响应于DBS刺激的电极处(特别是在电极2、3和4处)检测到的ERNA仍然存在，并且具有与患者醒着时检测到的ERNA类似的振幅。另外，这些结果证明，麻醉剂量方案的变化似乎并没有实质性地影响所测量的ERNA。

图33提供表1所示的患者ID号I040体内的清醒和全身麻醉ERNA存在的进一步对比。测量患者在电极植入左丘脑底核(STN)中时清醒(黑色)和在电极植入后不久处于全身麻醉(灰色)两种情况下的ERNA。对于患者(图33的受试者)，通过丙泊酚3.0μg/ml和瑞芬太尼0.6μg/kg/min的目标受控输注来诱导和维持全身麻醉。

在图33中的四个曲线图的每一列中，示出在Medtronic 3387电极阵列中的四个电极(编号为1、2、3和4)处测量的ERNA，每一列示出响应于四个电极中的不同电极处的DBS刺激的ERNA。被刺激的电极在每一列的顶部处表示(电极刺激1、电极刺激2、电极刺激3和电极刺激4)。这些数据进一步证明，在患者处于全身麻醉时，在响应于DBS刺激的电极处(特别是在电极2、3和4处)检测到的ERNA仍然存在。另外，这些结果证明在各种药物和麻醉剂的存在下ERNA是可测量的。

以上结果表明，ERNA可用于在植入手术期间将电极引导到麻醉患者以及手术期间保持清醒的患者体内刺激最有益部位。此外，结果表明，在这种植入手术期间可使用在麻醉中常规使用的多种药物和药物方案，而不会因引导电极而不利地影响ERNA的存在和使用。

图34是示出表1所示的21位患者在清醒和处于全身麻醉(睡眠)两种情况下体内植入的Medtronic 3387电极阵列中的四个电极(编号为E1、E2、E3和E4)处测量的ERNA振幅的中值、范围和四分位数范围的箱须图。此图表明，对于靶向受试者的STN的电极(E2和E3)(它们具有较大的ERNA)，在处于全身麻醉时，ERNA振幅显著减小。电极E1和E4通常位于STN外部，并且ERNA很小或没有。

图35a至图35c示出21位患者清醒对全身麻醉的ERNA等级图。对于21位患者的每个STN，根据所测量ERNA的振幅将电极从1至4排级，等级1是最高振幅ERNA并且等级4是最低振幅。每个正方形的阴影表示百分比匹配，其中电极在清醒和麻醉状态两者下以相同等级测量ERNA振幅。100％匹配由黑色正方形表示。0％匹配由白色正方形表示。图35a包括所有21位患者的数据(每位患者2个STN)。图35b包括丙泊酚诱导麻醉的那些患者的数据(9位患者，18个STN)。图35c包括七氟醚诱导麻醉的那些患者的数据(11位患者，22个STN)。

在所有测试的STN中，在清醒状态下测量最大ERNA(等级1)的电极也测量42个STN中32个睡眠状态下的最大ERNA振幅(等级1)。对于42个STN的剩余10个，在清醒状态下测量最大ERNA振幅(等级1)的电极也测量在睡眠状态下第二大ERNA振幅(等级2)。这表明对于大多数所测试STN，在清醒状态下测量最大ERNA振幅的电极也测量在全身麻醉下的最大ERNA振幅。这进一步表明，对于所有所测试STN，在清醒状态下测量最大ERNA振幅的电极测量在全身麻醉下的最大ERNA振幅或者测量第二大ERNA振幅。从图35a至图35c的比较还可看出，上述模式跨所有麻醉剂基本上关联。

图36提供表1中患者ID041的清醒(黑色)和全身麻醉(灰色)ERNA的进一步比较。可看出，全身麻醉在共振响应的第一个峰中造成拐点。据怀疑，这种拐点可能是所测量ERNA中彼此组合的两个响应叠加的结果。据建议，全身麻醉可能以不同方式影响这些响应，从而造成图36所示的拐点。图36所示的拐点的结果是，对于在全身麻醉下的患者，所测量响应中第一ERNA峰与第二ERNA峰之间的持续时间可能同第二ERNA峰与第三ERNA峰之间的持续时间显著相同(并且后续峰(第三与第四、第五和第六等))之间的持续时间也不同。当使用ERNA进行诊断和控制时，特别是在全身麻醉下的患者体内，与测量多个峰内的共振响应频率相比，测量/监测峰间持续时间/时延因此可为优选的。例如，除了ERNA中第二峰与第三峰之间的持续时间之外，可能优选地的是，测量该ERNA中第一峰与第二峰之间的持续时间。

图37a是示出清醒和全身麻醉(睡眠)两种情况下表1所示患者的脑中36个STN的最大分级振幅(等级1)ERNA的第一峰与第二峰之间的ERNA峰间时延的中值、范围和四分位数范围的图。图37b是示出清醒和全身麻醉(睡眠)两种情况下表1所示患者的脑中36个STN的最大分级振幅(等级1)ERNA的第二峰与第三峰之间的ERNA峰间时延的中值、范围和四分位数范围的图。注意，对于所测试42个STN(21位患者)中的剩余6个STN，峰间时延无法测量，从而导致图37a和图37b中的样本大小为n＝36个STN。

在图37a和图37b两者中，对于所有患者、丙泊酚诱导的患者和七氟醚诱导的患者分开表示ERNA峰间时延。可看出，对于所有患者，全身麻醉下患者的峰间时延增加(在第一峰与第二峰之间以及在第二峰与第三峰之间)。这表明全身麻醉增加峰间时延，即减慢响应平均频率。从上述附图还可看出，对于清醒患者，峰1至峰2时延短于峰2至峰3时延，而对于全身麻醉患者则相反；峰1至峰2时延长于峰2至峰3时延。

从以上可确定，在全身麻醉下，人类受试者体内存在ERNA。还可确定，ERNA的峰间持续时间或时延可用于识别治疗性刺激的最佳位置。

发明人还已确定，ERNA存在于绵羊体内，如图28至43所示。成年雌性绵羊用空气中持续异氟醚(约2％)流麻醉，并且在手术持续时间期间监测生命体征(心率、潮气末CO2、脉搏血氧饱和度、睑反射)。神经活动通过刺激电极阵列中的单个环形电极来诱发，并且通过组合环形电极和线电极从11个其他通道进行记录。电极阵列被植入绵羊的STN区域中。图38至图43所示的所记录ERNA是从与刺激电极相邻的环形电极以1.5mm中心至中心的距离测量的。

在130Hz频率下用60μs相位以振幅为3.375mA(图38和图41)、5.063mA(图39和图42)和7.594mA(图40和图43)的单极性对称双相脉冲刺激植入电极。刺激在时间上被模式化成每秒十个连续脉冲的突发。在每个振幅下，施用总共十个连续脉冲的10次突发。

图38至图40示出分别响应于3.375mA、5.063mA和7.594mA的振幅下的上述刺激d的第一绵羊受试者的所得ERNA。图41至图43示出同样分别响应于3.375mA、5.063mA和7.594mA的振幅下的上述刺激的第二绵羊受试者的所得ERNA。这些图说明，尽管绵羊处于全身麻醉，但共振神经活动由深部脑刺激诱发。另外，这些结果表明，至少在绵羊受试者中，使用吸入异氟醚作为麻醉剂并不影响ERNA的存在。

现在将参考若干实施方案论述上述诱发共振神经活动的多个实际应用。在实施方案中，一条或多条电极引线可用于刺激脑的一个或两个半球内的一个或多个神经结构，每条引线包括位于每条引线的端头附近的一个或多个电极。每个电极可用于刺激、监测或刺激和监测两者。可植入这些电极中的一个或多个。植入电极可单独地使用，或者补充放置在脑或颅骨外部的一个或多个电极。

图8示出典型DBS电极引线端头70，诸如并入Medtronic(RTM)DBS引线模型3387中的那个。引线端头70包括第一电极72a、第二电极72b、第三电极72c和第四电极72d。一旦植入脑中，电极72a、72b、72c、72d中的每一个可用于将对一个或多个神经结构施加刺激或者监测并任选地记录来自神经回路对刺激的诱发响应(包括ERNA)。在其他实施方案中，可使用具有更多电极的引线或具有不同大小或拓扑的电极。此外，当DBS引线上的一个或多个电极被激活用于刺激或用于信号监测时，一个或多个参考电极可位于远程部位处并且用于完成电路。

引线端头70的靶位置取决于神经结构而变化。示例性靶结构包括但不限于丘脑底核(STN)、黑质网状部(SNr)和苍白球内部(GPi)。

图9示出在靶结构(在这种情况下为丘脑底核(STN)82)处植入脑中的引线端头70。应当了解，使电极端头70与直径通常为5至6mm的丘脑底核(STN)82相交可能是非常困难的外科任务。当前使用诸如立体定向成像、微电极记录、术中x射线成像以及在监测患者症状的同时施加治疗性刺激的技术来定位电极端头70。然而，这些方法可能缺乏准确度。另外，现有方法通常需要患者在规程中保持清醒，因为可使用来自患者的自发响应来确认电极相对于脑中的靶结构处于合适的位置。因此，许多潜在DBS治疗接受者拒绝该选择，因为他们对在外科规程期间必须清醒感到不舒服。

通过使用一系列模式化刺激来生成并测量来自神经靶的诱发共振响应，可大幅提高将电极端头70的电极定位在靶结构内的准确度。此类技术可消除在植入规程期间患者清醒的需要，因为可将电极更准确地定位在脑内且相对于靶神经结构的正确位置处。这意味着在手术期间患者可处于镇静或全身麻醉，因为不需要患者反馈就可将电极定位到令人满意的准确度。

在图10中示出根据本公开的实施方案的示例性DBS递送系统90。系统90包括图8的引线端头70，所述引线端头70包括多个集成电极72a、72b、72c、72d，以及处理单元92、信号发生器94、测量电路96和任选的多路复用器98。处理单元包括中央处理单元(CPU)100、存储器102以及与CPU 100和存储器102中的一者或多者通信地耦合的输入/输出(I/O)总线104。

在一些实施方案中，提供多路复用器98以控制电极72a、72b、72c、72d是否连接到信号发生器94和/或测量电路96。在其他实施方案中，可能不需要多路复用器。例如，电极72a、72b、72c、72d可替代地直接连接到信号发生器94和测量电路96两者。虽然在图10中，所有电极72a、72b、72c、72d都连接到多路复用器98，但在其他实施方案中，电极72a、72b、72c、72d中的仅一个或一些可被连接。

测量电路96可包括一个或多个放大器和数字信号处理电路，包括但不限于用于测量对刺激的神经响应(包括ERNA)的采样电路。在一些实施方案中，测量电路96还可被配置来从接收信号中提取其他信息，包括局部场电位。测量电路96也可与信号发生器94结合使用以测量电极阻抗。测量电路96可位于处理单元92外部或集成在其内。一方面的测量电路96和/或信号发生器94与另一方面的I/O端口之间的通信可以是有线的，或者可以是通过无线链路的，诸如通过感应耦合、Wi-Fi(RTM)、蓝牙(RTM)等。可通过至少一个电源106将电力供应给系统90。电源106可包括电池，使得系统90的元件在被植入患者体内时可维持电力。

信号发生器94通过多路复用器98耦合到电极72a、72b、72c、72d中的一者或多者，并且可操作来基于从处理单元92接收的信号将电刺激递送到相应电极。为此，信号发生器94、多路复用器98和处理单元92也被通信地耦合，使得可在它们之间传送信息。虽然信号发生器94、多路复用器98和处理单元92在图10中被示为分离的单元，但在其他实施方案中，信号发生器94和多路复用器可集成到处理单元92中。此外，任何一个单元都可植入或位于患者体外。

系统90还可包括一个或多个输入装置108和一个或多个输出装置110。输入装置108可包括但不限于键盘、鼠标、触摸板和触摸屏中的一者或多者。输出装置的实例包括显示器、触摸屏、光指示器(LED)、声音发生器和触觉发生器。输入装置108和/或输出装置110可被配置来向用户提供与例如ERNA的特性或随后导出的指示符相关的反馈(例如，视觉、听觉或触觉反馈)(诸如电极70相对于脑中神经结构的接近度)。为此，输入装置108中的一个或多个也可以是输出装置110，例如，触摸屏或触觉操纵杆。输入装置108和输出装置110也可有线或无线地连接到处理单元92。输入装置108和输出装置110可被配置来向患者提供对装置的控制(即，患者控制器)或者允许临床医生对刺激设置进行编程，并且接收刺激参数对ERNA特性的影响的反馈。

系统90的一个或多个元件可以是便携式的。一个或多个元件可植入患者体内。例如，在一些实施方案中，信号发生器94和引线70可植入患者体内，并且处理单元92可位于患者的皮肤外部，并且可被配置来通过RF传输(例如，感应、蓝牙(RTM)等)与信号发生器进行无线通信。在其他实施方案中，处理单元92、信号发生器94和引线70全部可植入患者体内。在任何情况下，信号发生器94和/或处理单元92可被配置来与位于患者体外的控制器(未示出)无线地通信。

本公开的一个实施方案提供一种使用所测量ERNA将引线端头70定位在脑的靶结构内的系统和方法。在将引线端头70植入脑中的操作期间，代替依赖于如上所述的低准确度定位技术来估计电极相对于脑内神经结构的位置，可使用系统90来基于诸如从引线端头70的一个或多个电极接收的诱发响应信号的强度和质量的特性来向外科医生提供实时反馈。这种反馈可用于以三维估计靶结构内的位置，并且告知是否沿着不同轨迹重新定位电极或移除并重新植入电极的决定。

图11示出这种过程的一般实例。过程开始于步骤112，其中在手术期间将诸如参考图8所述的电极引线端头沿着预定轨迹朝向靶神经结构推进。电极引线推进的步长(或空间分辨率)可由外科医生和/或临床医生选取。在一些实施方案中，步长为1mm。在步骤114处，通过对引线端头70的电极施加诸如上述的模式化刺激来测量诱发响应，包括ERNA。可在植入引线端头70的同时一直施加刺激。替代地，模式化信号可重复预定次数，诸如10次。诱发响应可在与用于施加刺激的电极相同的电极处测量，或者可在一个或多个不同电极处测量。通过这样做，可提供每个电极相对于靶神经结构的位置的更准确估计。重复步骤112和114，直到电极引线端头已经插入到最大允许深度为止，所述最大允许深度可位于靶神经结构中或略微超出它。

通过重复步骤112和114，可生成沿着插入轨迹的不同位置处的诱发响应的轮廓或图。诱发响应的轮廓可包括来自多个电极或来自仅一个电极的测量结果。不同深度处诱发响应的轮廓可输出到一个或多个输出装置110。然后在步骤118比较诱发响应的轮廓，以便确定是否可识别出优选电极位置。优选电极位置的识别可基于不同ERNA特性，包括在不同插入位置(例如，产生最大共振的位置)处振幅、衰减率、变化速率和频率之间的相对差异或它们的空间导数。

优选电极位置的识别也可基于与模板ERNA活动的比较，其中模板已经从其他患者的记录中导出。诱发响应的轮廓还可用于估计电极引线70穿过靶神经结构的轨迹，包括结构的边界和相交的区域(例如，穿过内侧或外侧区域的轨迹)。在靶结构并不与插入轨迹相交的情况下，诱发响应的轮廓也可用于估计与靶结构的接近度。

如果在步骤120处可识别出优选电极位置，则可在步骤122处将电极引线端头70重新定位，使得电极定位在优选位置处。替代地，对于包括具有大量电极的电极引线端头的实施方案，可提名最靠近优选位置定位的电极，以供随后用于施加治疗性刺激。如果在步骤120处无法识别出优选位置，则外科医生和/或临床医生可选择移除电极并且沿着不同轨迹重新植入。

本公开的另一实施方案提供一种系统和方法，其用于确定电极阵列相对于靶神经结构的相对位置，然后选择要用于施加治疗性刺激的优选电极。此过程可在电极植入手术期间执行，以协助电极的定位，或者在对装置进行编程以递送治疗性刺激时使用先前植入的电极进行。刺激可在阵列中的多于一个电极处施加，例如，在电极阵列70的情况下，可在电极72a、72b、72c、72d中的两者或更多者处施加。在使用模式化刺激方案的情况下，可将刺激模式的顺序突发施加到电极72a、72b、72c、72d中的不同者。替代地，可在一个电极处施加完整刺激模式，然后在另一电极处施加另一完整刺激模式。通过这样做，可确定电极阵列中的哪个电极被最佳地定位以提供对一个或多个靶神经结构的治疗性刺激；例如，电极72a、72b、72c、72d中的哪一个被最佳定位在靶神经结构内。

图12示出用于测量来自多电极阵列的诱发响应的示例性过程130。在步骤132处，对X电极阵列中的第一电极(在引线端头70的情况下为电极72a)施加刺激。施加的刺激可以是如上所述的突发模式化刺激。在步骤134处，在阵列中的一个或多个电极处测量来自靶神经结构的诱发响应。在引线端头70的情况下，例如，当刺激第一电极72a时，可在第二电极72b、第三电极72c和第四电极72d处测量诱发响应。在一些实施方案中，也可记录在刺激电极处接收的诱发响应并且任选地将其存储在存储器中。一旦已经在每个电极处测量到诱发响应，就选择另一电极进行刺激。这可通过在过程已在步骤136处检查以查看是否已经刺激X电极阵列中的所有电极，即过程是否已经循环通过系统中的所有电极之后如步骤138中所示使计数器递增来实现。如果还有电极需要刺激，则重复过程，从而对阵列中的下一所选择电极施加刺激。如果阵列中的所有电极都已被刺激，并且在每个电极处测量并记录对刺激的诱发响应，则在步骤140处理所得的所测量诱发响应。

处理诱发响应可涉及跨用于刺激和测量的不同电极组合将不同的ERNA特征(包括振幅、衰减率、变化速率和频率之间的相对差异或它们的空间导数)进行比较。例如，处理可涉及识别针对每种刺激状况测量最大诱发共振振幅的电极。优选电极位置的识别也可基于与模板ERNA活动的比较。模板可源自其他患者的记录，或者源自一个或多个模型或模拟。处理可等同地涉及确定响应中的峰之间的峰间时延，诸如响应中的第一峰与第二峰之间的持续时间、响应中的第二峰与第三峰之间的持续时间、或两者的组合。相对峰间时延可用于识别最佳刺激电极。

基于诱发响应的处理，可在步骤142处选取要用于治疗性刺激的优选电极。ERNA处理的结果和对优选电极的推荐可输出到一个或多个输出装置110。如果过程已在手术期间执行，则ERNA处理的结果还可用于确定哪些电极位于靶神经结构内以及是否重新定位电极阵列。结果还可用于生成一个或多个模板，以便将来在相同或不同患者体内处理诱发响应。

图13示出基于施加到第三电极72c的模式化刺激而在第一电极72a、第二电极72b和第四电极72d中的每一者处测量的诱发响应的实例。此实例对应于图12所示的过程130的步骤132和134的一次迭代。刺激的电极72c用交叉轴表示。首先，表明多个周期内的共振响应可使用新颖模式化刺激来测量。其次，可看出，第二电极72b处的响应具有最大振幅，第四电极72d处的响应具有最小振幅，并且第一电极72a处的诱发响应的振幅实质上小于第二电极72b处的振幅但略大于第四电极72d处的振幅。这些结果表明第二电极72b最接近或位于靶神经结构内，并且第一电极72a和第四电极72d位于靶神经结构外。

尽管在以上实例中诱发响应在三个电极处测量，但在其他实施方案中，诱发响应可在任何配置中在一个或两个或任意数目的电极处测量。例如，ERNA可从电极的不同组合测量和/或记录。另外或替代地，测量电极可植入脑或颅骨中和/或定位在其外部。

图14以图形方式示出根据施加到图10所示的系统90的引线端头70的图12的过程130的对刺激的示例性诱发响应。图的每一列代表四种刺激状况中的一者，其中刺激的电极由交叉面板表示，即，每一列是过程130的步骤132和134的迭代。图14所示的数据是通过将第二电极72c和第三电极72d定位在患者脑的丘脑底核(STN)内测量的。可看出，当第二电极72b和第三电极72c中的另一者受到刺激时，在第二电极72b和第三电极72c中的每一者处观察到最大诱发响应。因此，通过将响应于另一电极处的刺激而在每个电极处测量的诱发响应进行比较，可首先确定是否有任何电极定位在靶神经结构内，其次确定是否有任何电极定位在靶神经结构内的最佳位置处，以及第三确定特定电极相对于该靶神经结构的方向和/或与其的距离。在一些实施方案中，对刺激的诱发共振响应的存在、振幅、固有频率、阻尼、变化速率、包络和精细结构中的一者或多者可用于识别电极阵列中的最有效电极。另外，可看出，诱发响应取决于用于刺激的电极的位置而变化，这说明使用图11所示的过程将电极定位在靶神经结构内的可行性。

在步骤132中，可使用不同刺激参数(例如，使用不同的刺激振幅或频率)或者用多于一个刺激电极(例如，通过一条或多条电极引线上的多个电极同时施加的刺激)来重复图12的过程130。获得的响应特性可用于辅助电流导引(例如，设置跨同时活动的电极的电流分布)和活动电极选择(例如，哪些电极要用于刺激)。例如，响应特性可用于估计相对于靶区域的空间激活扩散。使用此信息，刺激轮廓可使用两个或更多个电极来成形，以将刺激引导至脑的特定区域，即朝向靶结构，和背离临床医生不希望刺激的区域。

在另一实施方案中，ERNA也可用于优化用于针对各种医疗状况的刺激参数。例如，一旦电极阵列(诸如引线端头70)已准确地定位在靶神经结构内，就可通过测量ERNA、提高准确度和时间效率和成本效率以及减少不良副作用来辅助对治疗性DBS的刺激参数进行设置。

对于不同刺激参数引起的共振活动的变化可用于优化刺激设置。此类过程可使疗法能够适应患者的个体需要，并且可在最小临床干预下执行。在一些实施方案中，对刺激的诱发共振响应的存在、振幅、固有频率、(两个峰或者多组两个或更多个峰之间的)峰间时延、阻尼、变化速率、包络和精细结构中的一者或多者可用于优化刺激。此类响应特性可用于调整刺激波形的振幅、频率、脉冲宽度和形状。

使用现有技术特别难以设置的治疗刺激的参数是刺激频率。部分原因是最佳刺激频率可因患者而异；通常介于约90Hz至约185Hz之间。在本公开的实施方案中，ERNA的上述特性中的一者或多者可用于设置刺激频率(例如，突发中的脉冲之间的时间段t₂)。例如，可将刺激频率选择成近似于ERNA的频率分量的倍数或约数，诸如ERNA的所估计基本频率。

应当了解，以上所列出参数中的一些或全部可彼此具有协同作用或不利影响，从而具有治疗效果。因此，在一些实施方案中，可实施诸如机器学习或粒子群的已知优化技术，以在多维参数空间内找到参数值的最佳集合。此类技术可涉及尝试选择不同参数设置以基于所监测ERNA确定最有效参数值的迭代过程。

为了进一步优化治疗性DBS，上述ERNA监测和DBS参数优化技术可在施用药物来缓解病症的症状之前和之后对患者执行。例如，使用或不使用这种药物的特定患者的ERNA记录可用作诱发共振响应的基准，所述诱发共振响应为患者带来最大益处，使得参数可调谐为尝试复制此类诱发响应状态。图15示意性地示出基于响应于对服药患者的刺激的ERNA来确定刺激参数的方法。在步骤144处，在施用任何药物之前，对患者靶神经结构中的植入电极施加刺激，并且在步骤146处测量并记录来自刺激的ERNA。然后在步骤148处给患者服药。例如，临床医生可向患者施用一定剂量的药物(例如，左旋多巴)。在步骤150和152处，重复刺激和测量共振响应的过程。然后将施用药物之前和之后的ERNA用于确定近似于患者的服药状态的那些的刺激参数。特别地，可选取DBS参数设置，所述DBS参数设置在被施用时复制或近似从不受控症状ERNA到受控症状ERNA的转变。

在一些实施方案中，优化过程可在系统90正在安装时或在访问医疗中心期间由临床医生执行。另外或替代地，优化可由患者来运行或者可由系统90自动地策动。例如，系统90可周期性地(例如，每天、每周或每月)实施优化过程。在其他实施方案中，在电源106包括电池的情况下，优化过程可在对电池进行更换或充电时发起。可触发优化过程的其他条件包括患者状态的变化，诸如患者是从事精细运动任务、粗糙运动任务、说话、睡觉还是久坐。

在一些实施方案中，系统90可将一系列先前优化的设置存储在存储器102中。这些存储的设置可对应于针对不同患者状态(例如，精细或粗糙运动激活、睡眠或久坐)的优化设置，并且可包括施加到不同靶神经结构的刺激。通过使用患者控制器，可赋予患者选取他们希望在任何给定时间使用哪些存储的刺激设置的能力。替代地，系统90可基于来自系统90从电极70记录的电生理信号(例如，ERNA或局部场电位)的患者状态的测量结果或者来自用系统90的输入装置108(例如，加速度计)进行的测量结果来自动地选取要使用哪些存储的刺激设置。

除了提高在脑中定位DBS电极的准确度、选取用于刺激的电极配置和优化刺激参数外，ERNA还可用于生成用于控制电极的刺激的反馈。在一些实施方案中，反馈可使用图10所示的系统90来实施。

在一个实施方案中，系统90可使用对应于优选患者状态的波形模板。可使用症状减轻的患者体内ERNA的先前记录来生成模板。例如，可使用从用药患者或接受有效刺激治疗的患者记录的ERNA模板。替代地，可使用从健康患者例如没有运动障碍的患者记录的ERNA模板。可根据一位患者或若干位患者的许多记录的平均值来构建模板。在一些实施方案中，代替完整模板，可使用ERNA波形的所选择特征。例如，ERNA的参数(诸如主频率和振幅分量和/或时间特征)可用于实现改进的电极放置和治疗性刺激控制。在一些实施方案中，可定义不同ERNA特性的优选范围(例如，控制刺激，使得ERNA频率保持在250-270Hz内)。

参考图10和图16，处理单元92可将指令/信号发送到信号生成器94，以生成模式化刺激信号，所述模式化刺激信号根据上述实施方案可进行预先校准或可不进行预先校准。然后，信号发生器94可在步骤160处生成信号，并将其施加到引线端头70的电极72a、72b、72c、72d中的一者(步骤162)。然后，处理单元92可测量ERNA并监测ERNA的一个或多个参数(或特性)(步骤164)。然后，处理单元92可处理接收到的ERNA数据(步骤166)。在一些实施方案中，处理单元92可将ERNA(或其一个或多个参数)与同有效疗法相关联的共振响应(或其一个或多个参数)进行比较。基于ERNA数据，处理单元92然后可指示信号发生器调整施加到电极72a、72b、72c、72d中的一者的刺激信号的一个或多个参数(步骤168)。

在一些实施方案中，刺激突发(诸如上述的那些)与ERNA的监测结合可用于识别治疗性共振状态(例如，与良好症状抑制关联、具有最小副作用和/或最小电功率消耗的状态)。根据此信息，可识别出产生优选治疗性状态所需的治疗性刺激参数。在一些实施方案中，这些刺激参数可用于将连续治疗性DBS施加到靶神经结构。

用于识别共振活动的探测突发可与治疗性DBS交错，以重新评估共振状态。这些探测突发可周期性地(例如，每10秒)实施。在一个实施方案中，每10秒，可施加探测突发达1秒(例如，130Hz下的10个脉冲)，并且评估ERNA。然后可基于ERNA来调整或维持治疗性刺激参数。例如，如果相对于最后一个探测突发，ERNA存在变化，则刺激参数可被调整成使得ERNA与先前测量的ERNA和/或模板ERNA相当，和/或ERNA特性在期望范围内。

存在可基于所测量ERNA来调整治疗性刺激的多种方式。在一些实施方案中，如果共振回路处于优选共振状态，例如，如果所测量ERNA基本上匹配模板，或者如果ERNA特性在期望范围内，则可通过信号发生器94响应于来自处理单元92的指令而减小治疗性刺激的振幅。相反地，如果神经回路未处于优选共振状态，则信号发生器94可增大治疗性刺激的振幅。

在一些实施方案中，如果检测到治疗性共振，则可完全关闭DBS刺激，或者直到施加下一个探测突发以生成可测量的ERNA之后。然后，当施加下一个探测突发时，如果共振不再具有治疗性，则可重新打开DBS刺激。

在一些实施方案中，单个所测量诱发响应中多个共振分量的比较可用作刺激功效的量度，并且可用作控制刺激参数的控制变量。

在一些实施方案中，可调整(探测突发之间的)连续刺激块的长度和探测突发的持续时间以优化ERNA。探测突发之间的更长连续刺激时段或块将减少处理单元92上的计算负荷，从而提高功率效率，但也可导致ERNA与优选ERNA的差异更大，从而降低治疗效果。

植入式和便携式DBS装置的固有需求是提供最佳的症状治疗，同时使副作用和功耗最小化。在一个实施方案中，提供一种用于使用闭环反馈来操作系统90的方法，其中以使刺激接通时间最小化为目的来调制刺激的占空比。图17示出可由系统90执行的过程。在步骤170处，生成刺激信号。选取刺激信号的参数以便将ERNA优化到优选共振状态。然后在步骤172处对引线端头70的电极施加刺激达时段T。时段T可以是固定时段。优选地，连续或周期性地施加刺激，直到达到优选ERNA状态为止。然后停止治疗性刺激，并且在一个或多个电极处测量诱发响应，诱发响应是针对包括施加到刺激电极的一个或多个脉冲突发的探测刺激(在步骤174处)。在一些实施方案中，探测刺激可施加到多于一个电极。在一些实施方案中，代替一个或多个其他电极或除一个或多个其他电极之外，可使用刺激电极来测量ERNA。然后将系统维持处于这种监测状态，直到ERNA变得非期望为止。在一些实施方案中，对ERNA是否处于优选或治疗性状态的确定可通过将所测量响应与模板ERNA响应进行比较或通过将所测量ERNA特性与期望范围进行比较来执行。一旦在步骤176处认为状态为非期望，就再次在步骤170处生成刺激信号并在172处施加刺激信号。

图18以图形方式比较刺激方案178与ERNA的对应特性(例如，共振频率)180，所述刺激方案178包括模式化治疗性刺激信号182，后跟非治疗性模式化刺激信号(包括一个或多个脉冲突发)184，所述ERNA对应特性180在优选状态186与不太优选状态188之间变化。

存在实施本文所述的实施方案的模式化信号的若干不同方式。图19a和图19b示出两个示例性模式化轮廓。在图19a中，模式化轮廓包括在连续刺激块190之后的无刺激时段192，之后是脉冲突发194和另一无刺激时段196。在无刺激时段期间，可测量ERNA并调整治疗性刺激信号(如果需要)。

在替代实施方案中，系统可在最终连续刺激脉冲198之后监测ERNA，如图19b所示。在监测时段200之后，然后可调整治疗性刺激达时段202，在此之后可以经调整参数施加治疗性刺激198。此方案也可认为是具有周期性丢失脉冲的连续刺激。为此，连续刺激可认为是脉冲突发，并且无刺激时段可认为是如以上参考图2所述的第一时间段t₁。

在其他实施方案中，代替省略监测时段200期间的刺激，可以变更的参数来维持刺激，如先前参考图5a和图5b所述。例如，可在治疗性刺激时段198期间施加例如130Hz的频率下的常规治疗性刺激。然后，在监测时段200期间，可施加具有不同频率的刺激。在监测时段期间施加的刺激可低于在刺激时段期间施加的刺激。例如，在此时段期间的刺激频率可在90Hz的范围内。此刺激在监测时段200期间的频率可能足够低以允许观察到多个ERNA峰。同样地，在监测时段200期间施加的刺激的频率可足够高以处于DBS的治疗性频率范围内。如上所提到，频率之间的转变可以是突然的，或者替代地，频率的变化可以是逐渐的。对脉冲的频率施加斜坡以避免频率的突然阶跃变化可能是有利的。

另外或替代地，在监测时段200期间施加的刺激的振幅可不同于在治疗时段198期间施加的刺激的振幅。例如，在监测时段200期间施加的刺激的振幅可小于在治疗性刺激198期间施加的刺激的振幅。可施加振幅斜坡以使刺激在若干脉冲上在治疗时段198与监测时段200之间转变，以避免振幅的突然阶跃变化。

在一些实施方案中，刺激的除振幅和频率之外的特性在刺激时段198与监测时段之间可不同。此类特性的实例包括但不限于刺激的频率、振幅、脉冲宽度、净电荷、电极配置或形态。

ERNA的存在和振幅可取决于刺激振幅。因此，为了维持ERNA测量中的一致性，可能优选的是针对用于测量ERNA的脉冲始终使用相同脉冲参数设置，特别是相同振幅。因此，在无刺激时段之前的最后一个脉冲可处于固定振幅，所述固定振幅与其他脉冲施加的刺激(例如，治疗性刺激)的振幅无关，以便使由于对刺激振幅或其他脉冲参数的共振依赖性而造成的任何影响最小化。

虽然在上述实施方案中，单个电极阵列既用于刺激和记录诱发神经响应，但在其他实施方案中，电极可分布在脑半球之一或两者中一个或多个靶结构中的多个探针或引线上。同样地，植入或定位在脑外部的电极可用于刺激或记录或既刺激又记录诱发神经响应。在一些实施方案中，可以任何可预见的方式使用微电极和宏电极两者的组合。

在本发明的实施方案的进一步应用中，可随时间记录和追踪ERNA测量结构，以监测疾病或综合征的进展或缓解，或用作诊断工具(例如，以对患者的神经学病症进行分类)。在患者的状态(由ERNA确定)朝向不期望或危急状态(例如，帕金森氏病危机)恶化的情况下，此类实施方案还可用于向患者、护理者或临床医生提供医疗警报。

在又一应用中，ERNA可用于监测药物随时间的作用，包括调整药物剂量的效果等。这种实施方案也可用于向患者提供药物警报以提醒他们何时需要剂量或跳过剂量时的时间。用ERNA跟踪药物效果还可为临床医生提供关于是否按处方服用药物或药物疗效是否降低以及是否需要剂量调整的信息。

在本文所述的任何实施方案中，患者可以是清醒的或处于全身麻醉。如以上参考图27至图43所论述的，发明人确定处于全身麻醉的患者体内仍然存在ERNA，因此ERNA可在患者处于全身麻醉的外科规程期间使用。此外，由于ERNA的各种性质在全身麻醉下改变，因此，此类性质可用于确定全身麻醉对ERNA和治疗性刺激的效果。此外，通过将清醒患者与在麻醉诱导和维持期间同一患者的ERNA进行比较，ERNA可提供患者意识的支持性指示，这通常在全身麻醉中是有益的。

全身麻醉可以本领域已知的任何方式诱导。可用于诱导全身麻醉的静脉内诱导剂的示例包括丙泊酚、硫喷妥钠、依托咪酯、甲氧西他汀和氯胺酮。可用于诱导全身麻醉的吸入诱导剂的示例是七氟醚。

全身麻醉可通过吸入方式、静脉内方式或它们的组合以本领域已知的任何方式维持。合适的吸入麻醉剂的实例包括异氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧基氟烷、氟烷、一氧化二氮和氙气。可能合适的其他吸入麻醉剂包括氯乙烷(乙基氯)、氯仿、冷冻氟烷、环丙烷、二乙醚、戊烷、乙烯、聚乙烯醚、甲氧基丙烷、三氯乙烯和乙烯基醚。吸入剂可由静脉麻醉剂(诸如阿片类(例如，芬太尼或诸如瑞芬太尼的芬太尼衍生物)和/或镇静剂(诸如丙泊酚或苯二氮卓类，例如，咪达唑仑)和/或巴比妥类(诸如硫喷妥钠))补充。

ERNA的进一步分析和结果解释

DBS诱发共振神经活动

研究由DBS脉冲引起的神经活动，以确定是否存在可能用作生物标记的诱发响应。为了保持诱发活动，使用宽记录带宽以及对称的双相脉冲进行刺激，而不是使用具有非常长的第二相的常规不对称脉冲，以使刺激假象的时间长度最小化。

由于PD是DBS的主要应用，因此在仍在手术台上清醒的PD患者的STN中植入DBS电极后立即进行记录。此外，STN在运动功能、边缘功能和联想功能中的调节作用使它成为与多种不同应用(包括肌张力障碍、原发性震颤、癫痫和强迫症的DBS治疗)相关的神经靶。

发现，STN-DBS通常在每个脉冲后约4ms诱发大峰。通过检查停止DBS之前的最后一个脉冲之后的活动，发现，此峰是序列中振幅逐渐减小的第一个峰。由于此响应具有类似衰减振荡的形式，因此将其描述为诱发共振神经活动(ERNA)。

为了进一步研究ERNA，在时间上将标准130Hz DBS模式化，以允许观察到多个峰。采用两种新颖模式：每秒跳过一个脉冲，并且每秒应用十脉冲突发。预期“跳过脉冲”模式具有与标准130Hz DBS相当的治疗效果，因为随着时间的推移，“跳过脉冲”模式造成脉冲总数仅0.77％的减少。相比之下，相对于连续DBS，预期“突发”模式具有最小治疗效果，因为仅递送脉冲的7.7％，使其成为在没有疗法的情况下研究活动的有用探测。诱发响应趋于增加振幅并且跨突发的连续脉冲锐化，并在较长持续时间刺激下达到稳定状态。

对经历DBS植入手术的12名PD患者(n＝23个半球)的STN施加突发刺激，并且在所有病例下观察到具有类似形态的ERNA，这表明ERNA是可跨患者群体测量的鲁棒且可靠的信号。作为确保ERNA并非疑似假象的对照，还对3名原发性震颤患者(n＝6个半球)施加突发刺激，其中电极植入丘脑底区后部(PSA)(即STN内侧的白质区域)中。在PSA中未观察到ERNA，表明它是可定位于STN的电生理响应。

ERNA可定位于STN

为了证实ERNA随相对于STN的电极位置而变化，连续地对四个DBS电极中的每一个施加10s的突发刺激，同时从三个未刺激的电极进行记录。DBS植入手术旨在将四个电极中的两个定位在STN内，其中一个电极位于DBS通常具有最大益处的背侧STN中，并且另一电极位于腹侧STN中。电极位置的这种变化有助于将STN不同区域的ERNA响应与核外部的ERNA响应进行比较。在8名STN-PD患者(n＝16个半球)中，发现ERNA振幅和形态两者均根据刺激和记录电极位置而变化。图14示出来自一个半球中每个突发的最后一个脉冲的示例性ERNA，其中具有最大振幅和最明显衰减振荡形态的响应在靶STN位置的两个中间电极处出现。作为对照，还使用植入轨迹对两位原发性震颤患者(n＝4个半球)施加刺激，所述植入轨迹意图将远侧电极定位在PSA内并且将近侧电极定位在丘脑腹侧中间核(先前已示出超过～2ms不引发诱发活动的另一震颤靶)中。

由于ERNA振幅的变化是最明显特征，因此将其用于进一步分析。由于并非所有记录均位于STN中并且包含明显共振活动，因此为了量化ERNA振幅，计算了4-20毫秒内的均方根(RMS)电压。为了估计相对于STN的植入电极位置，使用与术前MRI合并的术后CT扫描(图23)来生成3D重建体(图22)。根据相对于红色核的盲测量，将电极分类为在STN上侧、其下侧或其内。然后将STN内电极进一步分类为背侧或腹侧。

ERNA振幅随电极位置而显著变化(Kruskal-Wallis，H(4)＝45.73，p＜0.001)，其中只有下侧电极未显著不同于PSA区域(p＝0.370)(图24)。虽然背侧电极趋于高于腹侧和上侧，但它们彼此在振幅上并未显著不同。为了考虑由于内侧-外侧平面和后侧-前侧平面中电极定位的变化以及患者生理的根本差异造成的患者振幅差异，在跨每个半球将总ERNA振幅的响应归一化之后重新分析来自STN-DBS电极的记录。在归一化之后，事后比较揭露背侧与腹侧STN之间的振幅的显著差异(Kruskal-Wallis，H(3)＝14.94，p＝0.002；事后用Dunn方法，背侧对腹侧：p＝0.043，背侧对上侧：p＝0.081，背侧对下侧：p＝0.002)。

这些结果表明，ERNA可定位于STN并且跨STN变化，从而确立其作为用于将电极植入引导至最有益刺激部位的反馈信号的效用。此外，虽然振幅变化是最明显特征，但其他ERNA性质(诸如频率、时延和变化速率)在辨别STN区域方面也具有潜在效用。

通过DBS调制ERNA

为了研究ERNA是否受治疗有效的DBS调制，对10位STN-PD患者(n＝19个半球)施加在60-90s的块中逐渐增加电流振幅(范围为0.67-3.38mA)的跳过脉冲刺激。一般来说，发现，一致地观察到ERNA的第二峰和后续峰在时延上逐渐增加，并随着时间和刺激振幅的增加而进一步散开，这与共振活动频率的降低是一致的(图5、图6、图21a至图21e)。在许多情况下，第一峰的时延也增加，但这种变化并非跨所有记录一致。通常还观察到峰的振幅进行变化，通常在每个刺激块开始时较大，然后逐渐递减。

为了量化这些效果，计算了第一峰与第二个峰之间的时延差的倒数，作为ERNA频率的代表性量度。还计算第一峰与第一谷之间的振幅差，作为ERNA振幅的代表性量度。然后，将每种状况的45-60s时段的平均值用作渐进ERNA值的估计值进行分析。

ERNA频率跨各种状况显著降低(单因素重复测量(RM)方差分析，F(4,94)＝45.79，p＜0.001)。事后比较(Holm-Sidak)表明，ERNA频率随DBS振幅的每个增加步长而显著降低(图25A)，2.25mA到3.38mA(p＝0.074)除外。中值频率在3.38mA下为256Hz，约为130Hz刺激速率的两倍。已经提出，STN-DBS可通过在苍白球内部以刺激速率的两倍形成起搏效应来起作用，这归因于STN轴突的立即激发和STN体的抑制/恢复时程。

ERNA振幅也跨各种状况显著不同(Friedman，x²(4)＝41.31，p＜0.001)。Tukey测试事后比较表明，ERNA振幅初始随DBS振幅增加，然后稳定在1.5mA以上的水平(图25B)。虽然这些效果可能与DBS的治疗性效果有关，但它们可替代或另外归因于STN中神经放电的饱和。因此，随后聚焦于ERNA频率与治疗性效果的关联。

ERNA与治疗性效果关联

通过在2.25mA下刺激前和刺激后60s根据《统一帕金森氏病评分量表》(UPDRS；第22和23条)(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS；items 22和23))对肢体运动迟缓和僵硬度来确认刺激的临床疗效。两种临床体征在2.25mA时均显著改善，这表明DBS具有治疗性(Wilcoxon符秩检验，运动迟缓：Z＝-3.62，p＜0.001，僵硬度：Z＝-3.70，p＜0.001)。

然而，时间限制排除每一步中刺激强度的临床检查。因此，为了将ERNA调制与患者状态关联，使用β频带(13-30Hz)自发LFP活动。β频带内的振荡的过度同步与PD的病理生理密切相关，并且其抑制已经与运动迟缓和僵硬的运动障碍改善关联。

使用短时傅立叶变换，计算“相对β”，即13-30Hz频带内的RMS振幅除以5-45Hz内的RMS振幅，作为β活动的代表性量度。然后，跨每种刺激振幅状况的45-60s时段内取平均值，并且发现相对β值显著变化(单因素RM ANOVA，F(4,89)＝18.11，p＜0.001)。事后测试(Holm-Sidak)示出与所有其他状况相比在3.38mA下具有显著抑制，并且与0.67和1mA相比在2.25mA下具有显著抑制(图25C)。这些结果与以前的研究一致，从而表明DBS造成的β活动抑制与临床体征的改善关联，并且证实在2.25mA及以上时刺激具有治疗性效果。

为了进一步将ERNA频率与β活动以及治疗性功效关联，跨各种状况比较15s非重叠块的平均值(图25B)。ERNA频率与相对β显著关联(皮尔逊积矩，ρ＝0.601，n＝90，p＜0.001)。

这些结果表明，ERNA是临床相关生物标志物。此外，它20μVp-p至681μVp-p(中值146μVp-p)的范围内的大振幅比自发βLFP活动大几个数量级，后者的绝对值在0.9至12.5μVRMS(中值2.2μVRMS)的范围内。ERNA的鲁棒性及其独特的逐渐调制的形态(图5、图6、图7、图21)与患者中β频带活动的固有变异性以及β谱带信号的嘈杂突发开-关性质形成鲜明对比。因此，与嘈杂低振幅LFP量度相比，ERNA是与可完全植入DBS装置一起使用的更易控制信号。

ERNA调制洗出后面的DBS

就在治疗性跳过脉冲刺激之前和之后，还立即施加60s的突发刺激(以下称为DBS前和DBS后状况)，以便监测随着治疗性效果洗出而引起的活动变化。

通常，ERNA在DBS前仍保持相对稳定，从而表明突发刺激的调制效果极小。然而，紧跟DBS后，ERNA峰出现以较长时延出现，之后逐渐返回到它们的DBS前状态。为了量化这些效果，在15s非重叠块内对DBS后ERNA频率和振幅取平均值，并且将它们与DBS前15s的ERNA频率和振幅进行比较。在测试的所有半球(N＝19)上，发现ERNA频率差异(弗里德曼，χ²(4)＝70.23，P＜0.001)，其中与DBS前频率相比，所有时间点处的频率显著降低，最后45-60s块(Tukey，p＝0.73)除外(图26A)。ERNA振幅也跨时间点显著变化(弗里德曼，χ²(4)＝31.37，P＜0.001)，其中在DBS后时间点处振幅之间的差异指示由治疗性刺激造成的振幅抑制的洗出(图26B)。由于跨DBS前和DBS后状况施加的突发刺激是恒定的，因此观察到的ERNA频率和振幅的变化可直接归因于随着DBS效果洗出而造成的STN神经回路状态的变化。因此，治疗有效的DBS调制ERNA频率和振幅，从而表明ERNA具有可能用作生物标志物和探测作用机制的工具的多种性质。

然后在DBS前和DBS后评价相对β活动，并且发现它跨时间点显著不同(弗里德曼，χ²(4)^＝24.55，P＜0.001)。与先前报告一致，相对β在DBS后立即显著降低，并且在30s后洗出至DBS前水平(图26C)。ERNA频率支持跳过脉冲结果，在DBS前和DBS后与相对β显著关联(皮尔逊积矩，ρ＝0.407，n＝152，p＜0.001)。ERNA振幅也与相对β关联(皮尔逊积矩，ρ＝0.373，n＝152，p＜0.001)，从而表明它也可能具有临床和机制关联。

还分析高频振荡(HFO)频带(200-400Hz)中的自发LFP活动，所述HFO频带与观察到的ERNA频率重叠。HFO频带的变化与运动状态和有效药物疗法关联，特别是与β活动有关，并且与DBS的作用机制紧密相关。并发ERNA和HFO分析可通过使用突发刺激来实现，因为可将数据分段成仅包括突发之间的活动，从而提供不含否则可破坏HFO频带的刺激假象的LFP时期。

由于HFO活动通常表征为频率的宽带峰，因此计算多窗频谱估计结果，然后确定200-400Hz之间出现的峰的频率和振幅。跨15秒不重叠块进行比较(图26D)，发现HFO峰频率在DBS后显著降低(弗里德曼，χ²(4)^＝45.18，P＜0.001)，直到最终45-60s块为止(Tukey，p＝0.077)。这种洗出趋势匹配ERNA频率的洗出趋势，尽管处于较低频率，但两者之间具有显著关联(皮尔逊积矩，ρ＝0.546，n＝152，p＜0.001)。紧跟DBS后的中值HFO峰频率为253Hz，与治疗性3.38mA状况的中值ERNA频率(256Hz)相当，这表明在更连续的跳过脉冲刺激期间，HFO活动以与ERNA相同的频率发生。

HFO峰振幅中未发现显著差异(弗里德曼，χ²(4)^＝2.11，P＝0.72)，但它与ERNA振幅显著关联(皮尔逊积矩，ρ＝0.429，N＝152)。可能的是，HFO峰的极小振幅(＜1μV)导致任何调制效果被记录中的噪声遮掩。

本领域技术人员将了解，在不脱离本公开的广泛一般范围的情况下，可对上述实施方案做出众多变型和/或修改。因此，本发明的实施方案被视为在所有方面都是说明性而非限制性的。

以下是限定本公开的特定实施方案的编号条款的列表。如果编号条款引用较早的编号条款，则这些条款可组合考虑。

1.一种监测受试者的脑中响应于刺激的神经活动的方法，所述方法包括：

a.在所述受试者体内诱导全身麻醉；

b.对植入所述脑的靶神经结构中的至少一个电极中的一个或多个施加所述刺激；

c.在所述脑的所述靶神经结构中或其附近的所述至少一个电极中的一个或多个处，检测由所述刺激诱发的来自所述靶神经结构的共振响应；以及

d.确定所检测到共振响应的一个或多个波形特性。

2.一种监测全身麻醉下的受试者的脑中响应于刺激的神经活动的方法，所述方法包括：

a.对植入所述脑的靶神经结构中的至少一个电极中的一个或多个施加所述刺激；

b.在所述脑的所述靶神经结构中或其附近的所述至少一个电极中的一个或多个处，检测由所述刺激诱发的来自所述靶神经结构的共振响应；以及

c.确定所检测到共振响应的一个或多个波形特性。

3.如条款1或2所述的方法，其中所述一个或多个波形特性是基于所述所检测到共振响应中的第二或后续循环的至少一部分确定的。

4.如条款1至3中任一项所述的方法，其中所述一个或多个波形特性包括以下中的一者或多者：

a)所述共振响应的频率；

b)所述共振响应的时间包络；

c)所述共振响应的振幅；

d)所述共振响应的精细结构；

e)所述共振响应的衰减率；

f)所述刺激的发动与所述共振响应的时间特征的发动之间的延迟；

g)所述共振响应中的两个峰之间的持续时间。

5.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述刺激包括多个脉冲。

6.如前述条款中任一项所述的方法，其中确定所述一个或多个波形特性包括在所述所检测到共振响应的两个或更多个循环内比较第一特性。

7.如条款6所述的方法，其中所述确定所述一个或多个波形特性的步骤包括确定所述两个或更多个循环内所述第一特性的变化。

8.如条款6或7所述的方法，其中所述确定所述一个或多个波形特性的步骤包括确定所述两个或更多个循环内所述第一特性的变化速率。

9.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述共振响应包括多个共振分量。

10.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述多个共振分量中的一个或多个来自与所述靶神经结构不同的神经结构。

11.如条款8所述的方法，其还包括：基于所述一个或多个所确定波形特性来调整所述至少一个电极中的一个或多个的位置。

12.如任何前述条款所述的方法，其还包括：

基于所述共振响应的所述一个或多个所确定波形特性来调适所述刺激。

13.如条款12所述的方法，其中所述调适包括调整所述刺激的频率、振幅、脉冲宽度、净电荷、电极配置或形态中的一者或多者。

14.如条款12或13所述的方法，其还包括：

将所述所检测到共振响应与模板共振响应关联；以及

基于所述关联来调适所述刺激。

15.如条款12至14中任一项所述的方法，其还包括：

将所述一个或多个所确定波形特性与一个或多个预定阈值关联；以及

基于所述关联来调适所述刺激。

16.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述刺激是非治疗性的或治疗性的。

17.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述刺激包括模式化信号，所述模式化信号包括间隔第一时间段的多个突发，每个突发包括间隔第二时间段的多个脉冲，其中所述第一时间段大于所述第二时间段，并且其中所述检测在所述第一时间段中的一个或多个期间执行。

18.如条款17所述的方法，其中所述突发中的至少一个内的所述多个脉冲具有不同振幅。

19.如条款18所述的方法，其中所述不同振幅被选择成在所述突发中的所述至少一个中产生顺序脉冲的振幅斜坡。

20.如条款17至19中任一项所述的方法，其中所述多个突发中的每一个中的最终脉冲是基本上相同的。

21.如条款17至20中任一项所述的方法，其中在所述第一时间段期间，所述刺激包括连续治疗性刺激。

22.如条款21所述的方法，其中所述刺激在所述第一时间段期间的频率大于所述刺激在所述第二时间段期间的频率。

23.如前述条款中任一项所述的方法，其还包括：

对所述脑中的靶神经结构施加第二刺激；

在植入所述靶神经结构中或其附近的所述至少一个电极中的一个或多个处，检测由所述第二刺激诱发的来自所述靶神经结构的第二共振响应；

确定所检测第二共振响应的一个或多个第二波形特性。

24.如条款23所述的方法，其还包括：

基于所述一个或多个第一波形特性和所述一个或多个第二波形特性来确定给所述患者提供的疗法的效果。

25.如条款23至24中任一项所述的方法，其中所述至少一个电极包括位于所述脑中不同神经结构内的两个或更多个电极。

26.如条款25所述的方法，其中所述至少一个电极包括位于所述脑的不同半球内的两个或更多个电极。

27.如前述条款中任一项所述的方法，其还包括：

基于所述所检测到共振响应来确定所述至少一个电极中的一个或多个是否定位在所述靶神经网络中。

28.如条款27所述的方法，其还包括：基于所述所检测到共振响应来移动所述第一电极和所述第二电极中的一者或多者。

29.如前述条款中任一项所述的方法，其还包括：

重复所述施加所述刺激、检测共振响应和确定所述所检测到共振响应的一个或多个波形特性的步骤。

30.如条款29所述的方法，其还包括：比较两个或更多个所检测到共振响应之间的共同波形特性。

31.如条款29或30所述的方法，其还包括：比较两个或更多个所检测到共振响应之间的共同特性的变化程度。

32.如条款29至31中任一项所述的方法，其还包括：确定两个或更多个所检测到共振响应之间的共同特性的变化速率。

33.如条款30至32中任一项所述的方法，其中重复所述施加所述刺激、检测共振响应和确定所述所检测到共振响应的一个或多个波形特性的步骤，直到确定所述至少一个电极中的一个或多个定位在所述靶神经结构中为止。

34.如前述条款中任一项所述的方法，其还包括：

基于所述一个或多个波形特性来选择所述至少一个电极中要用于对所述靶神经结构进行治疗性刺激的一个或多个；以及

通过所述至少一个电极中的所选择一个或多个对所述靶神经结构施加治疗性刺激。

35.如条款29所述的方法，其还包括：

沿着预定轨迹将所述至少一个电极插入所述脑中；

其中在插入所述至少一个电极的同时，重复施加所述刺激、确定共振响应和确定所述所检测到共振响应的一个或多个波形特性的步骤，以相对于所述预定轨迹和所述靶神经结构生成共振响应轮廓。

36.如条款35所述的方法，其中所述共振响应轮廓用于确定所述一个或多个电极相对于所述靶神经结构的位置。

37.如条款29所述的方法，其中所述至少一个电极包括多个电极，并且其中使用所述至少一个电极的不同组合来重复所述施加所述刺激、检测共振响应和确定所述所检测到共振响应的一个或多个波形特性的步骤，以生成共振响应轮廓。

38.如条款36或37所述的方法，其还包括：

基于所述神经响应轮廓来选择所述至少一个电极中的一个或多个；以及

对所述至少一个电极中的所选择一个或多个施加治疗性刺激。

39.如条款38所述的方法，其中所述至少一个电极中的所选择一个或多个包括多个电极。

40.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述至少一个电极中用于施加所述刺激的所述一个或多个包括至少两个电极，和/或其中所述至少一个电极中用于检测所述共振响应的所述一个或多个包括至少两个电极。

41.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述神经靶结构是皮质-基底核-丘脑皮质回路的一部分。

42.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述靶神经结构是丘脑底核、苍白球内部、黑质网状部、脚桥核。

43.一种监测全身麻醉下的受试者的脑中响应于刺激的神经活动的方法，所述方法包括：

a.对所述脑中的靶神经结构施加所述刺激；以及

b.在植入所述靶神经结构中或其附近的电极处检测由所述刺激诱发的神经响应，

其中所述刺激包括模式化信号，所述模式化信号包括间隔第一时间段的多个突发，每个突发包括间隔第二时间段的多个脉冲，其中所述第一时间段大于所述第二时间段，并且其中所述检测在所述第一时间段中的一个或多个期间执行。

44.一种监测受试者的脑中响应于刺激的神经活动的方法，所述方法包括：

a.在所述患者体内诱导全身麻醉；

b.对所述脑中的靶神经结构施加所述刺激；以及

c.在植入所述靶神经结构中或其附近的电极处检测由所述刺激诱发的神经响应，

其中所述刺激包括模式化信号，所述模式化信号包括间隔第一时间段的多个突发，每个突发包括间隔第二时间段的多个脉冲，其中所述第一时间段大于所述第二时间段，并且其中所述检测在所述第一时间段中的一个或多个期间执行。

45.如条款43或44所述的方法，其中所述第一时间段大于或等于所述第二时间段。

46.如条款43至45中任一项所述的方法，其中所述刺激是双相的。

47.如条款43至46中任一项所述的方法，其中突发内的多个脉冲具有不同振幅。

48.如条款47所述的方法，其中所述不同振幅被选择成产生斜坡。

49.如条款43至48中任一项所述的方法，其中所述多个突发中的每一个中的最终脉冲是基本上相同的。

50.如条款43至49中任一项所述的方法，其中所述刺激被模式化成非治疗性的或治疗性的。

51.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述受试者体内的全身麻醉是使用选自丙泊酚、硫喷妥钠、依托咪酯、美索比妥、氯胺酮和七氟醚的试剂诱导的。

52.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述受试者体内的全身麻醉是使用选自异氟醚、七氟醚、地氟烷、甲氧基氟烷、氟烷、一氧化二氮和氙气的试剂维持的。

53.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述受试者体内的全身麻醉是使用芬太尼衍生物、巴比妥类或苯二氮卓类维持的。

54.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述受试者体内的全身麻醉是使用丙泊酚诱导的并且是使用七氟醚和瑞芬太尼的组合维持的。