一种通过固定床反应器制备奥贝胆酸中间体的方法
阅读说明：本技术 一种通过固定床反应器制备奥贝胆酸中间体的方法 (Method for preparing obeticholic acid intermediate through fixed bed reactor ) 是由 付明伟 王怀秋 肖雅 于 2020-12-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种固定床连续加氢制备奥贝胆酸中间体的方法,将奥贝胆酸中间体1与氢气在填装有催化剂的固定床反应器中反应；所述的奥贝胆酸中间体1的结构式如(Ⅰ)所示；所述的催化剂为钯/炭、钯/三氧化二铝、铂/炭、铂/三氧化二铝或镍/二氧化硅中的一种或者几种的混合物；本发明不仅反应速度快,转化率高,操作工艺简单安全,而且成本低,能连续性进行,同时还能减少三废的问题。(The invention discloses a method for preparing an obeticholic acid intermediate by continuous hydrogenation in a fixed bed, which comprises the steps of reacting an obeticholic acid intermediate 1 with hydrogen in a fixed bed reactor filled with a catalyst; the structural formula of the obeticholic acid intermediate 1 is shown as (I); the catalyst is one or a mixture of more of palladium/carbon, palladium/aluminum oxide, platinum/carbon, platinum/aluminum oxide or nickel/silicon dioxide; the invention has the advantages of high reaction speed, high conversion rate, simple and safe operation process, low cost, continuous operation and capability of reducing the problem of three wastes.)
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种通过固定床反应器制备奥贝胆酸中间体的方法。
背景技术
奥贝胆酸，英文名Obetix。由美国Intercept制药公司研发，它是20年来首个用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病的药物，最早于2016年5月27日获美国FDA批准上市，于2016年12月12日获欧盟批准上市。其具体结构式如下：
目前所报道的相关奥贝胆酸中间体制备方法中，都有氢化加氢的反应步骤。中间体1催化加氢条件下反应得到中间体2以及少量中间体3，中间体2在碱性条件下完全转化成中间体3。中间体3再通过适当的反应步骤得到奥贝胆酸。
在US20140148428A1,WO20178053428A1,CN105294801A,CN108070014A等文献中，都是以钯/碳作为催化剂，用专用的高压氢化反应釜来分批次、间歇性进行反应。此法在制备奥贝胆酸中间体时，存在反应时间长、成本高、高压反应釜安全风险大、催化剂过滤回收操作繁琐，且存在易自燃的安全问题。
发明内容
发明目的：本发明要解决的技术问题是提供一种固定床连续加氢制备奥贝胆酸中间体的方法，以解决现有技术中制备奥贝胆酸中间体反应时间长、成本高、高压反应釜安全风险大、催化剂过滤回收操作繁琐，且存在易自燃的安全问题
技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种通过固定床反应器制备奥贝胆酸中间体的方法，其特征在于，将奥贝胆酸中间体1与氢气在填装有催化剂的固定床反应器中反应；
所述的奥贝胆酸中间体1的结构式如(Ⅰ)所示；
所述的催化剂选自钯/炭、钯/三氧化二铝、铂/炭、铂/三氧化二铝或镍/二氧化硅，优选钯/三氧化二铝；
在一些实施方案中，所述的奥贝胆酸中间体1溶于甲醇、乙醇、氢氧化钠水溶液中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述奥贝胆酸中间体1的浓度为5-10w/w％。
一种固定床连续加氢制备奥贝胆酸中间体的方法，包括如下步骤：
(1)将催化剂填装到固定床反应器中；
(2)奥贝胆酸中间体1溶于有机溶剂，然后将奥贝胆酸中间体1溶液与氢气同时输送到混合器中混合得到混合物料；
(3)混合物料被输送到装载有催化剂的固定床反应器中发生氢化反应；
(4)将固定床反应器流出的反应混合物输送到气液分离器分离氢气，液体集中收集处理，得到奥贝胆酸中间体2，所述奥贝胆酸中间体2的结构如式(Ⅱ)所示。
在一些实施方案中，步骤(2)中，奥贝胆酸中间体1溶液的流速选自0.1～1mL/分钟，优选0.2～0.7mL/分钟，更优选0.3～0.5mL/分钟，具体可选0.2mL/分钟、0.3mL/分钟0.4mL/分钟、0.5mL/分钟、0.6mL/分钟或0.7mL/分钟。
在一些实施方案中，步骤(3)中，所述氢化反应的温度为30℃～90℃，优选50℃～80℃，更优选70℃～80℃，具体可选自50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃。
在一些实施方案中，步骤(2)中，氢气的输入压力为0.5～4MPa，优选1～3MPa，更优选1.5～2.5MPa，具体可选自1Mpa、1.5Mpa、2MPa、2.5Mpa、3MPa。
在一些实施方案中，步骤(4)中，所述的固定床反应器选自轴向绝热式固定床反应器、径向绝热式固定床反应器或者列管式固定床反应器，优选列管式固定床反应器。
有益效果：
本发明固定床连续加氢制备奥贝胆酸中间体2方法，不仅反应速度快，转化率高，操作工艺简单安全，而且成本低，能连续性进行，同时还能减少三废的问题。
附图说明
图1是奥贝胆酸中间体1连续加氢制备奥贝胆酸中间体2的工艺流程图。
具体实施方式
除非特别说明，本文提及的术语具有本领域中的普通含义，如钯/炭、钯/三氧化二铝、铂/炭、铂/三氧化二铝等。提供下述实施例以阐释本发明方法的过程、优势和在奥贝胆酸中间体1固定床连续加氢制备奥贝胆酸中间体2中的应用，但这些实例并不限制本发明。
对比实施例1：
按照钯/炭催化剂方法反应釜技术实施。将100g奥贝胆酸中间体1放入氢化釜，加入乙醇500g，钯/炭10g和64g 30％氢氧化钠水溶液溶解澄清，氢气置换后，控制氢化釜压力0.2MPa，温度20-35℃下反应至反应各组分不再变化，。其反应HPLC结果见表1。
表1对比例1HPLC检测结果
对比实施例2：
按照钯/炭催化剂方法反应釜技术实施。将100g奥贝胆酸中间中间体1放入氢化釜，加入乙醇500g，钯/炭10g和64g 30％氢氧化钠水溶液溶解澄清，氢气置换后，控制氢化釜压力1MPa，温度20-35℃下反应至反应各组分不再变化。其反应HPLC结果见表2。
表2对比例2HPLC检测结果
对比实施例3：
按照钯/炭催化剂方法反应釜技术实施。将100g奥贝胆酸中间体1放入氢化釜，加入乙醇500g，钯/炭10g和64g 30％氢氧化钠水溶液溶解澄清，氢气置换后，控制氢化釜压力1MPa，温度40-55℃下反应至反应各组分不再变化。其反应HPLC结果见表3。
表3对比例3HPLC检测结果
实施例1：
如图1所示流程的固定床加氢反应装置中，填装好钯/氧化铝催化剂，调氢气压力为2.5MPa，奥贝胆酸中间体1的溶液(5％质量比的乙醇溶液，例如5g奥贝胆酸中间体1完全溶解于95克的乙醇中)的进料速率为0.4mL/分钟，分别在50℃、55℃、60℃、65℃70℃、75℃、80℃下反应，其氢化反应的各组分HPLC结果见表4。
表4实施例1HPLC检测结果
实施例2：
如图1所示流程的固定床加氢反应装置中，填装好钯/三氧化二铝催化剂，控制反应温度80℃，奥贝胆酸中间体1的溶液(5％质量比的乙醇溶液，例如5g奥贝胆酸中间体1完全溶解于95克的乙醇中)的进料速率为0.4mL/分钟，分别调氢气压力0.5MPa，1.0MPa，1.5MPa，2.0MPa，2.5MPa，3.0MPa，3.5MPa，4.0MPa下反应，其氢化反应的各组分HPLC结果见表5。
表5实施例2HPLC检测结果
实施例3：
如图1所示流程的固定床加氢反应装置中，填装好钯/三氧化二铝催化剂，控制反应温度80℃，调氢气压力2.5MPa奥贝胆酸中间体1的溶液(5％质量比的乙醇溶液，例如5g奥贝胆酸中间体1完全溶解于95克的乙醇中)的进料速率分别为，0.2mL/分钟，0.3mL/分钟，0.4mL/分钟，0.5mL/分钟，0.6mL/分钟，0.7mL/分钟下反应，其氢化反应的各组分HPLC结果见表6。
表6实施例3HPLC检测结果
实施例4：
如图1所示流程的固定床加氢反应装置中，分别填装钯/炭，钯/三氧化二铝、铂/炭、铂/三氧化二铝、镍/二氧化硅催化剂，在氢气压力2.5MPa，奥贝胆酸中间体1溶液(5％质量比的乙醇溶液，例如5g奥贝胆酸中间体1完全溶解于95克的乙醇中)进料速率0.4mL/分钟，温度80℃条件下分别进行反应，其氢化反应的各组分HPLC结果见表7。
表7实施例4HPLC检测结果
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