阅读说明：本技术 一种8-（2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法 (Preparation method of sodium 8- (2-hydroxybenzamido) caprylate ) 是由 王良友 赵勇 黄莉 李席全 于 2020-12-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法。本发明以水杨酰胺为原料与草酰氯反应生成中间体2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮,该中间体和8-溴辛酸乙酯反应得到8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯,经氢氧化钠水解后酸化得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸,之后和氢氧化钠反应得到最终产物,即8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。本发明避免了羰基二咪唑的使用从而避免了含咪唑的废水产生,废水处理成本降低,生产成本降低,反应能耗低,副产物较少,收率高,工艺简洁,易于工业化生产。(The invention relates to a preparation method of 8- (2-hydroxybenzamido) sodium caprylate. The invention takes salicylamide as raw material to react with oxalyl chloride to generate an intermediate 2H-benzo [ e ] [1,3] oxazine-2, 4(3H) -diketone, the intermediate reacts with 8-bromoethyl caprylate to obtain 8- (2, 4-dicarbonyl-2H-benzo [ e ] [1,3] oxazine-3 (4H) -yl) ethyl caprylate, 8- (2-hydroxybenzamide) caprylic acid is obtained by acidification after hydrolysis of sodium hydroxide, and then the final product, namely 8- (2-hydroxybenzamide) sodium caprylate, is obtained by reaction with sodium hydroxide. The method avoids the use of carbonyl diimidazole, thereby avoiding the generation of imidazole-containing wastewater, reducing the wastewater treatment cost, the production cost, the reaction energy consumption, fewer byproducts, high yield, simple process and easy industrial production.)

一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法。

背景技术

8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，简称SNAC。SNAC是一种小分子脂肪酸衍生物，能够促进药物在胃肠道上皮细胞的吸收，有效的应对了口服多肽类药物吸收的障碍，具有较好的应用前景。

中国专利CN 108689876 A报道了一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，该专利以水杨酰胺与羰基二咪唑为起始原料制备中间体2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮，再经多步反应得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。该专利在世界专利W0 00/46182及中国专利CN 104974060 A的基础上，将对人体危害巨大的反应物氯甲酸乙酯替换成毒性相对较小的羰基二咪唑，但该专利使用的羰基二咪唑在反应后会产生咪唑，对环境尤其是水体会造成危害，从而使得废液处理难度较大，成本较高，同时羰基二咪唑的原子经济性较低，不符合绿色化学的理念，因此需要新的制备方法，在更环保的前提下减少成本以适应工业化生产。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，该方法避免使用剧毒物质、减少废水的产生，对人和环境的危害较小，适合工业化放大生产。

本发明的第一个目的是提供了一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，包括如下步骤：

(1)将水杨酰胺和草酰氯反应生成2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮；

(2)将2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮和8-溴辛酸乙酯反应得到8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯；

(3)将8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯经氢氧化钠水解后用酸调节pH得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸；

(4)8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸和氢氧化钠反应得到产物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。

进一步地，步骤(1)或步骤(2)中，反应的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。

进一步地，步骤(1)中，反应温度为30～80℃，反应6～10h。

进一步地，步骤(1)中，还包括对产物进行提取的步骤，具体为将水杨酰胺与草酰氯反应完的反应液，旋蒸后水洗过滤得到2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮。

进一步地，步骤(2)中，2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮和8-溴辛酸乙酯在无水碳酸钾存在的条件下进行反应。

进一步地，步骤(2)中，反应温度为60～80℃，反应2～4h。

进一步地，步骤(2)中，还包括对产物进行提取的步骤，具体为将反应完的反应液加入水中搅拌析晶，过滤、洗涤后得到(8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯)。

进一步地，步骤(3)中，反应温度为100～120℃，反应4～6h。

进一步地，步骤(3)中，调节pH的酸为盐酸或硫酸，调节pH至1～3。

进一步地，步骤(4)中，8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸和氢氧化钠反应的溶剂为异丙醇。

本发明的合成路线如下：

借由上述方案，本发明至少具有以下优点：

本发明避免了含咪唑的废水产生，大大降低了对环境的危害。草酰氯通常作为制备酰氯的原料，本发明独创采用草酰氯作为取代羰基反应的原料，该原料便宜且毒性较小，易与水反应产生一氧化碳、二氧化碳、盐酸，后续处理简单。草酰氯相较羰基二咪唑相比，原子经济性更高，生产成本降低。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细附图说明如后。

附图说明

图1为实施例1所得产品化合物(2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮)的核磁共振氢谱。

图2为实施例4所得产品化合物(8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠)的核磁共振氢谱。

图3为实施例4所得产品化合物(8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠)的HPLC图。

图4为实施例4所得产品化合物(8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠)的MS图

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：化合物1：(2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮)的制备

于带有机械搅拌的1L四口瓶中加入水杨酰胺13.7g(0.10mol)和800mL预先冷藏乙腈，搅拌溶解，温度约为5℃，向体系内滴加预先冷藏的草酰氯25.4g(0.20mol)，滴加完后补加100mL乙腈继续搅拌。搅拌均匀后加热至60℃，反应8h。然后旋蒸除去大部分溶剂和未反应完的草酰氯后，将残液加入250mL纯化水，打浆过滤，滤饼用纯化水打浆洗涤两次，抽干，40-50℃鼓风干燥16h，得类白色固体15.2g，收率93.2％。

化合物1(2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮)¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),7.90～8.00(m,1H),7.42(dd,J＝13.1,7.9Hz,2H)。

实施例2：化合物2：(8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯)的制备

于带有磁子的250mL反应瓶中加入DMF100mL、化合物1 14.36g(0.088mol)、无水碳酸钾22.11g(0.160mol)搅拌，缓慢滴入8-溴辛酸乙酯20.09g(0.080mol)，滴加完毕后油浴升温至70℃开始加热反应3h。降至室温后，将反应液倒入800mL水中充分搅拌析晶，过滤，充分洗涤，将滤饼置于35-40℃真空干燥箱干燥16h，得到类白色固体25.3g，收率94.9％。

实施例3：化合物3：(8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸)的制备

于带有磁子的250mL反应瓶中加入化合物2 23.34g(0.070mol)、NaOH 11.2g(0.280mol)、纯化水180mL，搅拌。油浴设置110℃，开始反应5h。冷却至室温，用浓盐酸调节pH至1～3，充分搅拌30min。体系过滤，滤饼用水充分洗涤，抽干，50-60℃鼓风干燥，得到淡粉色固体18.5g，收率94.6％。

实施例4：化合物4：(8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠)的制备

于带有磁子的250mL反应瓶中加入化合物3 18.0g(0.064mol)异丙醇200mL，升温至40-50℃，搅拌溶解。溶液溶清后，取NaOH 2.6g(0.064mol)，溶于10mL纯水后滴加入体系内。滴加完毕后恒温搅拌30min。关闭加热，降至室温搅拌析晶。待体系内晶体不再增多后过滤，并用少量异丙醇洗涤，30-40℃真空干燥，得到类白色固体17.8g，收率92.3％。

化合物4(8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠)¹H NMR(500MHz,MeOD)δ7.83(s,1H),7.37(s,1H),6.91(d,J＝31.5Hz,2H),3.39(d,J＝27.1Hz,2H),2.21(s,2H),1.65(s,4H),1.41(s,6H)。

以上仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。