具体实施方式

术语“C₁-C₄烷基”是指具有从一至四个碳原子的直链或支链烷基链，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。

术语“C₁-C₄卤代烷基”是指具有从一至四个碳原子和1至5个卤素的直链或支链烷基链，并且包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基等。

术语“C₂-C₄烯基”是指具有从二至四个碳原子和一个碳-碳双键的直链或支链烯基链，并且包括乙烯、丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、仲丁烯等。

术语“C₂-C₄炔基”是指具有从二至四个碳原子和一个碳-碳三键的直链或支链炔基链，并且包括乙炔、炔丙基等。

术语“C₁-C₄烷氧基”是指通过氧原子所附接的C₁-C₄烷基，并且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。

术语“C₃-C₆环烷基”是指三至六个碳原子的烷基环，并且包括环丙基、环丁基、环戊基、以及环己基。

术语“卤素”和“卤代”是指氯、氟、溴或碘原子。

术语“C₆元或C₁₀元芳基”是指苯基或萘基。

术语“C₆元或C₁₀元芳氧基”是指通过氧原子所附接的苯基或萘基，并且包括苯氧基和萘氧基。

术语“C₆元或C₁₀元芳硫基-氧基”是指通过硫原子所附接的苯基或萘基，并且包括苯硫基-氧基和萘硫基-氧基。进一步地，应理解的是，术语“C₆元或C₁₀元芳硫基-氧基”还涵盖其中硫是-SO₂-和-S(O)-。

术语“4元至7元杂环烷基”是指具有一个或两个选自由氮、氧、以及硫组成的组的杂原子的4元至7元单环饱和或部分(但不是完全)不饱和环，并且环任选地包括羰基以形成内酰胺或内酯。应理解的是，在包括硫的情况下，硫可以是-S-、-SO-、或-SO₂-。例如，但不限于，术语包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基、二氢咪唑基等。

术语“5元杂芳基”是指具有一至四个碳原子和一至四个选自由氮、氧、以及硫组成的组的杂原子的五元单环完全不饱和环。例如，但不限于，术语包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基等。应理解的是，5元杂芳基可以作为取代基通过环碳或环氮原子附接(在此种附接模式是可用的情况下，例如对于吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基等)。

术语“6元杂芳基”是指具有一至五个碳原子和一个或多个、典型地一至四个选自由氮、氧、以及硫组成的组的杂原子的六元单环完全不饱和环。例如，但不限于，术语包括吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基等。应理解的是，6元杂芳基可以作为取代基通过环碳或环氮原子附接(在此种附接模式是可用的情况下)。

术语“具有1或2个选自O、S、以及N的组的杂原子的5元至10元杂芳基”是指具有一至九个碳原子和一或二个选自由氮、氧、以及硫组成的组的杂原子的五至十元单环或多环完全不饱和的环或环体系。例如，但不限于，术语包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、氮杂卓基(azepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡嗪基、苯并吡唑基、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基等。应理解的是，具有1或2个选自O、S、以及N的组的杂原子的5元至10元杂芳基可以作为取代基通过环碳或环氮原子附接(在此种附接模式是可用的情况下)。

术语“5元至10元杂芳氧基”是指具有1或2个选自O、S、以及N的组的杂原子的5元至10元杂芳基，其通过氧原子附接，并且包括咪唑基氧基、吡唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、喹啉基氧基等。

术语“氧代基”是指双键键合至其所附接的碳以形成酮或醛的羰基的氧原子。例如，吡啶酮基视为氧代基取代的6元杂芳基。

术语“羧基”是指以下基团：

术语“氨基甲酰基”是指以下基团：

术语“C₁-C₄烷氧基羰基”是指以下基团：

其中R是C₁-C₄烷基。

如本文关于基团、取代基、部分等所使用的术语“nil”指示该基团、取代基、或部分不存在。其中基团、取代基、或部分通常键合至两个或更多个其他基团、取代基、或部分，其余的键合在一起代替为nil的基团、取代基、或部分。例如，对于具有结构A-B-C的化合物；其中B是nil，则A直接键合至C并且化合物是A-C。作为另一实例，对于具有结构A-B-C的化合物；其中C是nil，则化合物是A-B。

术语“盐”是指兽医或药学上可接受的有机酸和碱或无机酸和碱的盐。此类盐是本领域内众所周知的，并且包括在Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志]，66，2-19(1977)中描述的那些。实例是盐酸盐。

术语“被…取代”，包括当在“任选地被...取代”中使用时，是指基团的一个或多个氢基团被非氢基团(一个或多个取代基)替代。应理解的是，取代基在每个取代的位置可以相同或不同。由本发明所设想的基团和取代基的组合是稳定的或化学上可行的那些。

术语“稳定的”是指当经受允许其产生的条件时基本上不改变的化合物。在非限制性实例中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在40℃或更低的温度下、在不存在水分或其他化学反应性条件下保持约一周时基本上不改变的化合物。

应理解的是，本文所定义的术语提及许多碳原子的情况下，所提及的数字是指所提及的基团，并且不包括可以存在于其上的任何任选的取代基中的任何碳或可以作为稠环(包括苯并稠环)的一部分存在的任何碳。

技术人员将理解的是，本发明的化合物中的某些作为异构体存在。本发明的化合物的所有立体异构体(包括呈任何比例的几何异构体、对映异构体、以及非对映异构体)均被视为在本发明的范围内。

技术人员还将理解的是，本发明的化合物中的某些作为互变异构体存在。本发明的化合物的所有互变异构形式均被视为在本发明的范围内。

本发明的化合物还包括所有同位素变体，其中主要原子质量的至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于主要原子质量的原子替代。使用同位素变体(例如，氘，²H)可以提供更大的代谢稳定性。另外，本发明的化合物的某些同位素变体可以掺入可以用于药物和/或底物组织分布研究的放射性同位素(例如，氚，³H、或¹⁴C)。用正电子发射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究。

术语“本发明的化合物(compounds of the invention/a compound of theinvention/compounds of the present invention等)”包括式(I)的实施例和由本文所描述的式(I)涵盖的其他更具体实施例以及本文所描述的示例性化合物及这些实施例的每一个的盐。

应理解的是，其中Z₁和Z₄中的任一个是O或S、Z₂在Z₁是O或S时是nil、并且Z₃在Z₄是O或S时是nil的化合物产生其中噻吩基或呋喃基环与含有Y₁和Y₂的环稠合的化合物。

具有如所定义的G的式(I)的化合物具有以下式：

本发明的化合物的进一步的实施例提供如下：

(a)一个实施例涉及一种式(I)的化合物。

(d)一个实施例涉及式(I)的化合物，其中X₁是N；X₂是CR₂；

X₃是CR₃；X₄是CR₄；X₅是CR₅；并且X₆是N；或其盐。

(e)一个实施例涉及式(I)的化合物，其中X₁是CR₁；X₂是CR₂；

X₃是CR₃；X₄是CR₄；X₅是N；并且X₆是CR₆；或其盐。

(f)一个实施例涉及式(I)的化合物，其中X₁是CR₁；X₂是CR₂；

X₃是CR₃；X₄是N；X₅是N；并且X₆是N；或其盐。

(g)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)和(f)，其中Q是任选地被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的6元或10元芳基：卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-NH(C₃-C₆环烷基)、-N(C₁-C₄烷基)(C₃-C₆-环烷基)、-NHSO₂(C₁-C₄烷基)、-SC₁-C₄烷基、-S(O)C₁-C₄烷基、-SO₂C₁-C₄烷基、-S(O)C₁-C₄-卤代烷基和-SO₂C₁-C₄卤代烷基；或其盐。

(h)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)和(f)，其中Q是任选地被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的6元芳基：卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-NH(C₃-C₆环烷基)、-N(C₁-C₄烷基)(C₃-C₆-环烷基)、-NHSO₂(C₁-C₄烷基)、-SC₁-C₄烷基、-S(O)C₁-C₄烷基、-SO₂C₁-C₄烷基、-S(O)C₁-C₄-卤代烷基和-SO₂C₁-C₄卤代烷基，其中6元芳基与具有1或2个选自O、S、以及N的组的杂原子的4元至7元杂环烷基稠合，并且其中杂环烷基的碳任选地被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、以及-N(C₁-C₄烷基)₂，并且杂环烷基中的任何N被选自由以下组成的组的取代基取代：氢、C₁-C₄烷基、以及C₃-C₆环烷基；或其盐。

(i)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)和(f)，其中Q是具有1或2个选自O、S、以及N的组的杂原子的5元至10元杂芳基，并且其中杂芳基的碳任选地被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、以及-N(C₁-C₄烷基)₂，并且杂芳基中任何N任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：氢、C₁-C₄烷基、以及C₃-C₆环烷基；或其盐。

(j)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)和(f)，其中Q是具有1或2个选自O、S、N的组的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中杂环烷基任选地是苯并稠合的，其中杂环烷基或任选地苯并稠合的杂环烷基的碳任选地被1、2、3、或4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、以及-N(C₁-C₄烷基)₂，并且杂环烷基中的任何N任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：氢、C₁-C₄烷基、以及C₃-C₆环烷基；或其盐。

(k)一个实施例涉及实施例(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)，其中Q是任选地被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的6元或10元芳氧基：卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-NH(C₃-C₆环烷基)、-N(C₁-C₄烷基)(C₃-C₆-环烷基)、-NHSO₂(C₁-C₄烷基)、-SC₁-C₄烷基、-S(O)C₁-C₄烷基、-SO₂C₁-C₄烷基、-S(O)C₁-C₄-卤代烷基和-SO₂C₁-C₄卤代烷基；或其盐。

(l)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)和(f)，其中Q是任选地被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5元至10元杂芳氧基：卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-NH(C₃-C₆环烷基)、-N(C₁-C₄烷基)(C₃-C₆-环烷基)、-NHSO₂(C₁-C₄烷基)、-SC₁-C₄烷基、-S(O)C₁-C₄烷基、-SO₂C₁-C₄烷基、-S(O)C₁-C₄-卤代烷基和-SO₂C₁-C₄卤代烷基；或其盐。

(m)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、以及(l)，其中n是1；或其盐。

(n)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、以及(m)，其中Y₁是CR₈R₉并且Y₂是O；或其盐。

(o)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、以及(n)，其中Z₁是CR₁₁，Z₂是CR₁₁，Z₃是CR₁₁，并且Z₄是CR₁₁；或其盐。

(p)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、以及(n)，其中Z₁是CR₁₁，Z₂是CR₁₁，Z₃是nil，并且Z₄是S；或其盐。

(q)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、以及(p)，其中R₄选自由以下组成的组：C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、-N(C₁-C₄烷基)₂、以及4元至7元杂环烷基；或其盐。

(r)一个实施例涉及实施例(a)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、以及(p)，其中R₄是-N(C₁-C₄烷基)₂；或其盐。

(s)另一个实施例涉及示例性化合物中的每一种的盐。

本发明的化合物可以通过各种程序制备，其中一些描述如下。除非另有指示，否则所有取代基如先前所定义。

各步骤的产物可以通过包括以下的常规方法回收：萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨、结晶等。程序可能需要保护某些基团，例如羟基、巯基、氨基、或羧基基团，以使不需要的反应最小化。保护基团的选择、使用、以及除去作为例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团](John Wiley andSons[约翰威立父子出版公司]，1991)中的标准惯例是众所周知的和理解的。

如本文使用的：AcOH是指乙酸；aq.是指水溶液，br是指宽峰，CH₃CN是指乙腈，CH₂Cl₂是指二氯甲烷，d是指双峰，dd是指双重双峰，DIPEA是指N-二异丙基乙胺，DMA是指N，N-二甲基乙酰胺，DMF是指N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲亚砜，ee：是指对映体过量，eq.是指当量，ES是指电喷雾电离，EtOAc是指乙酸乙酯，EtOH是指乙醇，HATU是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，HPLC是指高效液相色谱法，iPrOH是指异丙醇，J是指耦合常数，KOAc是指乙酸钾，K₂CO₃是指碳酸钾，LCMS是指液相色谱法-质谱法，m/z：是指质荷比，M是指摩尔浓度，m是指多重峰，MeOH是指甲醇，min.是指分钟，NaHCO₃是指碳酸氢钠，Na₂CO₃是指碳酸钠，NEt₃是指三乙胺，NMR是指核磁共振，NMP是指N-甲基吡咯烷酮，q是指四重峰，rt是指室温，R_t是指保留时间，s是指单峰，sat.是指饱和的，T是指温度，t是指三重峰，dt是指双重三重峰，td是指三重双峰，THF是指四氢呋喃，wt是指重量，并且δ是指化学位移。

方案A

方案A描绘了式(1)的化合物与式(2)的化合物的给出式(I)的化合物的酰胺化反应。所描绘的式(1)的化合物是这样的化合物，其中基团A₁是羟基基团、或如以下所论述的活化基团，并且Q、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、以及X₆是如在最终的式(I)的化合物中所期望的或者是产生如在最终的式(I)的化合物中所期望的Q、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、以及X₆的基团。例如，式(1)的化合物可以是这样的化合物，其中所描绘的基团“Q”是卤素，其在随后的步骤(未示出)中进一步加工以给出其中Q是如式(I)中所定义的化合物。此类式(1)的化合物的制备是本领域容易领会的。式(2)的化合物是这样的化合物，其中R₇、n、Y₁、Y₂、Z₁、Z₂、Z₃、以及Z₄是如在最终的式(I)的产物中所期望的或者是产生如在最终的式(I)的产物中所期望的R₇、Y₁、Y₂、Z₁、Z₂、Z₃、以及Z₄的基团。此类式(2)的化合物的制备是本领域容易领会的。

如以上所提及的，方案A描绘了使用式(2)的化合物酰胺化式(1)的化合物以给出式(I)的化合物。典型的基团A₁是羟基或离去基团(诸如氯、溴、或咪唑基)、活化部分、另一羧酸(诸如甲酸、乙酸)的混合酸酐，或者表示由式(1)的两种化合物形成的对称酸酐的另一部分。例如，可以使用标准酰胺形成条件，诸如使用偶联剂的那些，包括在肽偶联中使用的那些，诸如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓甲铵六氟磷酸盐(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、以及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。如果必要或期望，可以使用添加剂诸如4-(二甲基氨基)吡啶、1-羟基苯并三唑等以促进反应。此类反应通常使用碱(诸如N-甲基吗啉或NEt₃)在多种多样的合适的溶剂(诸如CH₂Cl₂、DMF、NMP、DMA、THF等)中进行。此类酰胺形成反应是本领域很好理解和领会的。

本领域普通技术人员将认识到，可以以各种方式加工式(I)的化合物以给出其他式(I)的化合物。此类反应包括水解、氧化、还原、烷基化、芳基化(包括杂芳基基团)、酰胺化、磺化等。

此外，在任选步骤(未示出)中，式(I)的化合物可以通过本领域众所周知和领会的方法转化成盐。

方案B

方案B描绘了式(1)的化合物的制备，其中X₁是N，X₄是CR₄，X₅是CR₅，其中R₅是氢，并且X₆是N。

在方案B、步骤a中，使式(3)的化合物与式(4)的化合物接触以给出式(5)的化合物。式(3)的化合物是这样的化合物，其中X₂和X₃是如在最终的式I的化合物中所期望的或者产生如在最终的式I的化合物中所期望的X₂和X₃。式(4)的化合物可以与所描绘的化合物例如所描绘的二甲基氨基基团不同，并且可以是其他二取代的胺，例如二乙基氨基或吡咯烷-1-基，并且酯可以不同于所描绘的乙基，诸如甲基或苄基以及其他变体。

此类反应典型地在溶剂诸如CH₂Cl₂、CH₃CN、THF或DMF等中进行，并且反应可以使用合适的碱诸如K₂CO₃、NaH、NEt₃或DIPEA等进行。反应通常使用从1至3当量的式(4)的化合物进行。反应典型地在从0℃至120℃的温度下进行并且需要约0.5小时至1天。

在方案B、步骤b中，使式(5)的化合物与式(6)的化合物接触以给出式(7)的化合物。式(6)的化合物是这样的化合物，其中G₁是1至3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄-烷氧基。此类反应典型地在溶剂诸如Et₂O、EtOH、CH₃CN、THF或DMF等中进行。反应通常使用从1至3当量的式(6)的化合物进行。反应典型地在从室温至50℃的温度下进行并且需要约0.5小时至1天。

在方案B、步骤c中，使式(7)的化合物环化以给出式(8)的化合物。此类反应典型地在溶剂诸如CH₃CN、THF或DMF等中进行，并且反应可以使用合适的碱诸如K₂CO₃、NEt₃或DIPEA等进行。反应典型地在从室温至100℃的温度下进行并且需要约1小时至1天。

在方案B、步骤d中，使式(8)的化合物转化成式(9)的化合物。例如，式(8)的化合物可以经历各种置换反应以及胺化、烷基化、烷氧基化、芳氧基化、芳硫基-氧基化、杂芳氧基化、以及芳基化(包括杂芳基化)，以给出式(9)的化合物。一种特别有用的方法使用基团Q的硼酸或硼酸酯。此类反应通常被称为铃木(Suzuki)反应并且是本领域众所周知的。虽然在此在方案B中提及铃木反应，但应理解的是，其他碳-碳键形成偶联反应可以与式(8)的化合物一起使用以产生式(9)的化合物。

在方案B、步骤e中，使式(9)的化合物脱保护以给出式(10)的化合物。此类脱保护反应是本领域众所周知的。

在方案B、步骤f中，使式(10)的化合物的R₄羟基转化成卤素(典型地氯)以给出所描绘的式(11)的化合物。此类反应是众所周知的并且利用卤化试剂，诸如亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、氧氯化磷(phosporous oxychloride)、三溴化磷、氧溴化磷(phosporousoxybromide)、五氯化磷、以及五溴化磷。此类反应典型地在溶剂诸如DMF等中进行。反应典型地在从室温至50℃的温度下进行并且需要约0.5小时至1天。

在方案B、步骤g中，加工其中R₄是卤素(典型地所描绘的氯)的式(11)的化合物以给出具有其他R₄基团的式(12)的化合物。此类反应包括胺化、烷氧基化、硫代烷氧基化、羧化、烷基化、烯基化、炔基化、以及芳基化等。此类反应是本领域众所周知的。

在方案B中，在未描绘的步骤中，使式(12)的化合物的酯水解以给出式(1)的化合物，其中A₁是羟基并且X₁是N，X₄是CR₄，X₅是CR₅，其中R₅氢，并且X₆是N。

方案B续

如以上方案B续中所描绘的，步骤中的一些的顺序不是关键的。在方案B、步骤h中，使式(8)的化合物如对于以上步骤e所提及的脱保护以给出式(13)的化合物。

在方案B、步骤i中，使用以上在步骤f中所论述的相同方法，使式(13)的化合物的R₄羟基转化成卤素(典型地所描绘的氯)以给出所描绘的式(14)的化合物。

在方案B、步骤j中，如以上步骤g中所论述的，加工其中R₄是卤素(典型地所描绘的氯)的式(14)的化合物以给出具有其他R₄基团的式(15)的化合物。

在方案B、步骤k中，使用以上步骤d的方法，使式(15)的化合物转化成式(l)的化合物。

在方案B续中，再次在未描绘的步骤中，使式(12)的化合物的酯水解以给出式(1)的化合物，其中A₁是羟基并且X₁是N，X₄是CR₄，X₅是CR₅，其中R₅氢，并且X₆是N。

方案C

方案C描绘了式(I)的化合物的制备，其中X₁是N，X₂是CR₂，其中R₂是氢，X₃是CR₃，其中R₃是氢，X₄是CR₄，其中R₄是氨基或取代的氨基，并且X₅是N。

在方案C、步骤a中，使式(16)的化合物转化成式(17)的化合物。此类转化通过有机金属试剂的使用或丙二酸二酯的作用随后水解并脱羧容易地实现。

在方案C、步骤b中，式(17)的化合物给出式(18)的化合物。此类反应使用氰化物的碱金属盐诸如氰化钠或氰化钾等进行，并且典型地在溶剂诸如1，4-二噁烷、MeOH、甲苯、CH₃CN、THF、DMF等中进行。反应通常使用从1至2当量的碱金属氰化物的化合物进行。反应典型地在从室温至150℃的温度下进行并且需要约2小时至1天。

在方案C、步骤c中，使式(18)的化合物同系化并环化以给出式(19)的化合物。同系化可以使用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或其等效物进行以给出化合物诸如4-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-5-硝基-吡啶-3-甲腈(未示出)。此类反应典型地在溶剂诸如CH₂Cl₂、CH₃CN、MeOH、THF、DMF等中进行。反应通常使用从1至4当量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行。反应典型地在从室温至60℃的温度下进行并且需要约1小时至1天。然后氨基乙烯基化合物可以在酸性条件下环化。此类环化典型地在溶剂诸如乙酸等中进行，并且反应可以使用合适的酸诸如氢溴酸、硫酸等进行。反应典型地在从室温至150℃的温度下进行并且需要约0.5小时至6小时。

在方案C、步骤d中，使用方案B、步骤f的方法，使式(19)的化合物卤化以给出式(20)的化合物。

在方案C、步骤e中，使用方案B、步骤d的方法，使式(20)的化合物转化成式(21)的化合物。

在方案C、步骤f中，将式(21)的化合物还原以给出式(22)的化合物。硝基至胺的此种还原是本领域众所周知的。例如，经催化剂氢化或在还原剂诸如铁的作用下氢化。

在方案C、步骤g中，将式(22)的化合物卤化以给出式(23)的化合物。使用试剂诸如N-溴代琥珀酰亚胺、溴等，此类卤化反应是众所周知的。

在方案C、步骤h中，使式(23)的化合物转化成式(I)的化合物，其中R₄是氨基。此类羧化氨基同系化或氨基羰基化反应是本领域众所周知的。此类反应使用二氧化碳和一氧化碳、式(2)的氨基和各种催化剂诸如钯、钼、以及铁催化剂进行。反应典型地在溶剂诸如1，4-二噁烷、CH₃CN、THF、DMF等中进行。反应典型地在从室温至150℃的温度下进行并且需要约2小时至1天。

应理解的是，式(23)的化合物和其中R₄是氨基的式(I)的化合物可以加工成其他含氨基的化合物。例如，式(23)的化合物或其中R₄是氨基的式(I)的化合物的氨基可以被烷基化或环化以给出杂环烷基或可以被磺化。

如上，在未示出的步骤中，可以将式(I)的化合物转化成其盐。

方案D

方案D描绘了其中X₄是CR₄的式(I)的化合物的制备，其中R₄是氨基并且X₅是N。

在方案D、步骤a中，使用方案B、步骤d的方法，使式(24)的化合物转化成式(25)的化合物。

在方案D、步骤b中，使用以上方案C、步骤g的方法，使式(25)的化合物转化成式(26)的化合物。

在方案D、步骤c中，使式(26)的化合物氨基羧化以给出式(27)的化合物。此类反应是本领域众所周知的，使用催化剂诸如钯催化剂和氨基甲酸叔丁酯等进行。反应典型地使用溶剂诸如1，4-二噁烷、THF、CH₂Cl₂、CH₃CN、MeOH、DMF、甲苯等进行。反应使用碱诸如Cs₂CO₃、NEt₃、K₂CO₃、KOAc、NaHCO₃等进行。反应在从40℃至120℃的温度下进行并且典型地需要从1小时至2天。

在方案D、步骤d中，描绘了式(27)的化合物的脱保护以给出式(28)的化合物。使用酸的此类脱保护是本领域众所周知的。

在方案D、步骤e中，使用方案C、步骤g的方法，使式(28)的化合物溴化以给出式(29)的化合物。

在方案D、步骤(f)中，使用方案C、步骤h的方法，使式(29)的化合物转化成其中R₄是氨基的式(I)的化合物。

应理解的是，式(29)的化合物和其中R₄是氨基的式(I)的化合物可以加工成其他含氨基的式(I)的化合物。

如上，在未示出的任选步骤中，可以将式(I)的化合物转化成其盐。

以下实例旨在是说明性的并且是非限制性的，并且表示本发明的具体实施例。

分析方法A和B使用Agilent 1200Infinity系列液相色谱法(LC)系统进行，该系统由1260HiP脱气装置(G4225A)、1260二元泵(G1312B)、1290自动进样器(G4226A)、1290恒温柱室(G1316C)和耦合至Agilent 6150单四极杆质谱法(MS)检测器的1260二极管阵列检测器(G4212B)组成。进样体积默认设定至1μL。UV(DAD)采集在40Hz下进行，其中扫描范围为190nm-400nm(5nm步长)。在MS检测器之前使用1∶1流分流。MS采用电喷雾电离源(ESI)以正离子和负离子两种模式操作。将喷雾器压力设定至50psi，干燥气体温度和流量分别设定至350℃和12L/min。所使用的毛细管电压是正模式下的4000V和负模式下的3500V。MS采集范围设定至100m/z-800m/z，在两种极性模式下步长为0.2m/z。将碎裂电压(fragmentorvoltage)设定至70(ESI+)或120(ESI-)、增加设定至0.40(ESI+)或1.00(ESI-)并且离子数阈值设定至4000(ESI+)或1000(ESI-)。总MS扫描周期时间是0.15s/周期。数据采集采用安捷伦化学工作站(Agilent chemstation)软件进行。

方法A：分析在50mm长、2.1mm内径和3μm粒度的Phenomenex Gemini-NX C18柱上进行。所使用的流动相是：A1＝含有0.1％甲酸的水/B1＝含有0.1％甲酸的CH₃CN。运行在50℃的温度和1.2mL/min的流速下进行，其中在1.5min内从5％至95％(B1)梯度洗脱，随后在95％(B1)下保持0.5min。

方法B：分析在50mm长、2.1mm内径和3.5μm粒度的Waters XBridge C18柱上进行。所使用的流动相是：A2＝用氢氧化铵调节至pH 9的含有10mM碳酸氢铵的水/B2＝CH₃CN。运行在50℃的温度和1.2mL/min的流速下进行，其中在1.5min内从5％至95％(B2)梯度洗脱，随后在95％(B2)下保持0.5min。

分析方法C和D使用耦合至Waters SQ检测器2单四极杆质谱法(MS)检测器的Waters Acquity UPLC液相色谱法(LC)系统进行。UV(DAD)采集采用200nm-400nm的扫描范围进行(1.2nm分辨率)。MS采用电喷雾电离源(ESI)以正离子和负离子两种模式操作。毛细管电压3.50(kV)，锥孔电压35(V)，并且去溶剂化温度550℃。去溶剂化气体流量1000L/Hr，锥孔气体流量50L/Hr。将MS采集范围设定至100m/z-1500m/z。MS扫描周期时间是0.5s。数据采集采用Waters Masslynx软件进行。

方法C：分析在50mm长、2.1mm内径和1.7μm粒度的Acquity UPLC BEH C18柱上进行。所使用的流动相是：A1＝含有0.1％甲酸的水/B1＝含有0.1％甲酸的CH₃CN。进样体积是0.1μL。运行在40℃的温度和0.6mL/min的流速下采用梯度洗脱进行。方法信息(时间(min)和B％)：0-5；0.3-5；2.5-95；3.7-95；4-5；4.6-5。

方法D：分析在50mm长、2.1mm内径和1.7μm粒度的Acquity UPLC BEH C18柱上进行。所使用的流动相是：A1＝含有10mM乙酸铵的水/B1＝含有0.1％甲酸的CH₃CN。进样体积是0.1μL。运行在45℃的温度和0.5mL/min的流速下采用梯度洗脱进行。方法信息(时间(min)和A％)：0-98；0.3-98；3.2-2；4.4-2；4.7-98。

实例1.1

N-[(4S)-色满-4-基]-8-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺

将2-氯-3-氟-吡啶-4-甲酸(10.1g，56.3mmol)和SOCl₂(40mL，547mmol)的混合物在80℃下加热2小时。允许反应冷却至室温，并且在真空中浓缩。将其直接用于下一步骤：添加甲苯(145mL)和NEt₃(9.8mL，70mmol)，随后添加3-(二甲基氨基)-丙-2-烯酸乙酯(10.2g，69.6mmol)。将反应在80℃下加热并搅拌45min。允许混合物冷却至室温、并通过过滤(用EtOAc洗涤)。将滤液在真空中浓缩，并将残余物在EtOAc与2M HCl水溶液(每种150mL)之间分配。分离层，并用EtOAc(150mL)萃取水层。将经合并的有机层经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩以给出2-(2-氯-3-氟-吡啶-4-羰基)-3-(二甲基氨基)-丙-2-烯酸乙酯。LCMS(方法B)：R_t＝0.86min，m/z＝301.00[M+H]⁺。

向2-(2-氯-3-氟-吡啶-4-羰基)-3-(二甲基氨基)-丙-2-烯酸乙酯(188mg，0.59mmol)在Et₂O(2.4mL)和EtOH(0.6mL)中的溶液中添加4-甲氧基苄基胺(94μL，0.71mmol)。将反应在室温下搅拌15min，形成沉淀物。将反应混合物在真空中浓缩。用环己烷研磨残余物以给出2-(2-氯-3-氟-吡啶-4-羰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基-氨基]-丙-2-烯酸乙酯。LCMS(方法B)：R_t＝1.21min，m/z＝393[M+H]⁺。

在室温下向2-(2-氯-3-氟-吡啶-4-羰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基-氨基]-丙-2-烯酸乙酯(214mg，518μmol)在DMF(2.6mL)中的溶液中添加K₂CO₃(230mg，1.66mmol)。将反应混合物在40℃下加热并留下搅拌2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倾倒入冰水(20mL)中，形成细沉淀物。将沉淀物溶解于EtOAc(20mL)中，并将层分离。用EtOAc(2×10mL)萃取水层，并将经合并的有机层用水(20mL)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩以给出8-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)：R_t＝1.01min，m/z＝373[M+H]⁺。

将(3，5-二氯苯基)硼酸(110mg，0.56mmol)与1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-Pd(II)·CH₂Cl₂络合物和Na₂CO₃(100mg，0.93mmol)混合。将小瓶密封，然后抽真空并用N₂回填。然后，添加在1，4-二噁烷(2.4mL，28mmol)中的8-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(186mg，0.47mmol)，随后添加水(0.8mL，40mmol)，并且将反应在微波中在100℃下加热1小时。将反应混合物通过过滤(用EtOAc洗涤)。将滤液用水(20mL)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩，然后通过柱色谱法纯化以给出8-(3，5-二氯苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)：R_t＝1.30min，m/z＝483[M+H]⁺。

向8-(3，5-二氯苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(877mg，1.72mmol)在CH₂Cl₂(9mL)中的溶液中添加苯甲醚(1mL，1.74mmol)，随后添加TFA(2.5mL，33mmol)。将所得反应混合物留在室温下搅拌1小时，之后在真空中浓缩。将NaHCO₃饱和水溶液和EtOAc(每种25mL)的混合物添加至粗产物中，并将所得悬浮液剧烈搅拌15min。通过过滤分离沉淀物(用水、然后用EtOAc洗涤)、并在真空烘箱中干燥以给出8-(3，5-二氯苯基)-4-羟基-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)：R_t＝0.9min，m/z＝363[M+H]⁺。

向8-(3，5-二氯苯基)-4-羟基-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(61mg，0.13mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中的搅拌的悬浮液中添加草酰氯(17μL，192μmol)，随后添加DMF(1μL，13μmol)，并将所得混合物留在室温下搅拌45min。通过添加饱和NaHCO₃溶液(5mL)淬灭反应，并将混合物在水与CH₂Cl₂(每种10mL)之间分配。分离层。将经合并的有机层经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩以给出4-氯-8-(3，5-二氯苯基)-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)：R_t＝1.6min，m/z＝381[M+H]⁺。

向4-氯-8-(3，5-二氯苯基)-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(59mg，0.12mmol)中添加在1，4-二噁烷(0.5mL)中的二甲胺·HCl(17mg，0.2mmol)。将小瓶密封，添加DIPEA(73μL，0.41mmol)并将反应混合物在微波中在100℃下加热30min。将混合物用EtOAc(10mL)稀释、用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩以给出8-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)：R_t＝1.5min，m/z＝390[M+H]⁺。

向8-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(556mg，1.35mmol)在THF(14mL)中的搅拌的溶液中添加氢氧化锂(99mg，4.05mmol)在水(4.5mL)和MeOH(4.5mL)中的溶液。将反应混合物在40℃下加热2小时并留在室温下搅拌过夜。然后，将混合物在真空中浓缩，并将残余物吸收在水(25mL)中。将水层用EtOAc(25mL)洗涤，然后通过添加2M HCl水溶液调节至pH4，形成悬浮液。将沉淀物通过过滤分离、并在真空烘箱中干燥过夜以给出呈固体的8-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲酸。LCMS(方法B)：R_t＝0.78min，m/z＝362[M+H]⁺。

向8-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲酸(212mg，0.55mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(441μL，2.50mmol)。添加HATU(282mg，0.72mmol)，并将反应留下搅拌10min。添加(4S)-色满-4-胺·HCl(156mg，0.81mmol)，并将反应留在室温下搅拌3小时，之后将混合物在真空中浓缩以给出残余物。将残余物在EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液(每种20mL)之间分配。分离层，并将有机层用1M HCl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩以给出残余物，其通过柱色谱法纯化以给出标题化合物。LCMS(方法B)：R_t＝1.41min，m/z＝493[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]：9.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.7(s，1H)，8.65(d，J＝5.6Hz，1H)，8.09(d，J＝2Hz，2H)，8.07(d，J＝6Hz，1H)，7.73(t，J＝2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1Hz)，7.18(td，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.93(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.8(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，5.24(q，J＝6Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.11(s，6H)，2.14(m，2H)。

类似地通过实例1.1的方法制备以下化合物：

通过SFC分离实例1.2和1.3：分离在AD-H上进行，柱尺寸为250mm×30mm(5μm)，流速为90g/min，并且具有含有0.2％N，N-二甲基乙胺作为添加剂的35％iPrOH的基于CO₂的流动相。

实例2.1

N-[(4S)-色满-4-基]-8-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)异喹啉-3-甲酰胺

将8-溴异喹啉(0.5g，2.43mmol)、(3，5-二氯苯基)硼酸(0.46g，2.41mmol)、K₂CO₃(2.8g，20.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.15g，0.12mmol)的混合物置于N₂-气氛下，并用1，2-二甲氧基乙烷(8.69g，96.4mmol)和水(10mL)处理。将反应容器抽真空并用N₂回填三次。然后将反应混合物在90℃下加热2小时。允许混合物冷却至室温，之后用水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将经合并的有机层经无水MgSO₄干燥、过滤、在真空中浓缩以给出残余物，其通过柱色谱法纯化以给出8-(3，5-二氯苯基)异喹啉。LCMS(方法B)：R_t＝1.36min，m/z＝273.8[M+H]⁺。

将8-(3，5-二氯苯基)-异喹啉(0.56g，1.95mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.54g，2.94mmol)的混合物置于N₂-气氛下，并用乙酸(9mL，157.1mmol)处理。将所得混合物升温至60℃并允许搅拌2小时。允许反应混合物冷却至室温，之后倾倒在水(60mL)上并用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将经合并的有机层经无水MgSO₄干燥、过滤、在真空中浓缩以给出残余物，其通过柱色谱法纯化以提供4-溴-8-(3，5-二氯苯基)-异喹啉。LCMS(方法B)：R_t＝1.57min，m/z＝351.8[M+H]⁺。

将4-溴-8-(3，5-二氯苯基)异喹啉(0.46g，1.246mmol)、Cs₂CO₃(0.82g，2.53mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.44g，3.8mmol)和[(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(Xantphos Pd G3，70mg，74μmol)的混合物置于N₂-气氛下，并用1，4-二噁烷(6.5mL)处理。将反应容器抽真空并用N₂回填三次。将所得混合物在100℃下加热5小时。然后，允许混合物冷却至室温，之后用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取。将经合并的有机层经无水MgSO₄干燥、过滤并在真空中浓缩以给出残余物，其通过柱色谱法纯化以给出N-[8-(3，5-二氯苯基)-4-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法B)：R_t＝1.42min，m/z＝389[M+H]⁺。

将N-[8-(3，5-二氯苯基)-4-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(0.48g，0.93mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的悬浮液置于N₂-气氛下，并用TFA(2mL，26.45mmol)处理。允许所得溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩以给出8-(3，5-二氯苯基)异喹啉-4-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.17min，m/z＝289[M+H]⁺。

将8-(3，5-二氯苯基)异喹啉-4-胺(0.2g，0.65mmol)在DMF(5mL)中的溶液置于N₂-气氛下、在冰浴中冷却至0℃并用N-溴代琥珀酰亚胺(0.12g，0.65mmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌30min。然后，将混合物倾倒在水(30mL)上并用EtOAc(3×25mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出3-溴-8-(3，5-二氯苯基)异喹啉-4-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.4min，m/z＝366.8[M+H]⁺。

将3-溴-8-(3，5-二氯苯基)异喹啉-4-胺(0.15g，0.4mmol)在甲酸(1.2mL，31mmol)中的悬浮液置于N₂-气氛下，之后用甲醛溶液(在水中37wt.％，1.8mL，24.2mmol)处理。将所得悬浮液在100℃下加热3小时。然后允许反应混合物冷却至室温，之后小心倾倒在NaHCO₃饱和水溶液(25mL)上并用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取。将经合并的有机层蒸发以给出残余物，其通过柱色谱法纯化以给出3-溴-8-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-异喹啉-4-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.72min，m/z＝394.8[M+H]⁺。

将(4S)-色满-4-胺·HCl(67mg，0.36mmol)和3-溴-8-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-异喹啉-4-胺(0.12g，0.29mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的悬浮液用NEt₃(0.08mL，0.57mmol)和[(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(Xantphos Pd G3，17mg，170μmol)处理，之后允许将其在CO-气氛(275kPa)下在70℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩以给出残余物。通过柱色谱法纯化残余物以给出标题化合物。LCMS(方法B)：R_t＝1.60min，m/z＝492.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：8.90(d，J＝8.4Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，7.2Hz，1H)，7.77(t，J＝2Hz，1H)，7，68(d，J＝7Hz，1H)，7.62(d，J＝2Hz，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(m，1H)，6.91(m，1H)，6.87(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.27(m，2H)，2.976(s，6H)，2.17(m，1H)，2.07(m，1H)。

实例3.1

N-[(4S)-色满-4-基]-8-(3，5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-2，7-萘啶-3-甲酰胺

将NaH(在矿物油中60％，1.76g，44mmol)在THF(26mL)中的悬浮液置于N₂-气氛下、在冰浴中冷却至0℃并用丙二酸二乙酯(6.4mL，42mmol)缓慢处理。允许所得混合物在0℃下搅拌15min，之后将其用3-溴-4-氯-5-硝基-吡啶(5.01g，21.1mmol)分批处理。除去冰浴，并允许所得反应混合物在室温下搅拌30min。然后，将混合物倾倒在冰冷却的NH₄Cl水溶液(80mL)上并用EtOAc(3×60mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(60mL)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩以给出2-(3-溴-5-硝基-4-吡啶基)丙二酸二乙酯(9.53g，21.1mmol)，然后将其用在水(60mL)中的HCl(5M)处理。将所得混合物在回流下加热过夜。允许反应混合物冷却至室温，之后经冰冷却并通过逐滴添加50％NaOH溶液(15mL)碱化。将所得水层用EtOAc(3×60mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(80mL)洗涤并在真空中浓缩以给出残余物，其通过柱色谱法纯化以提供3-溴-4-甲基-5-硝基-吡啶。LCMS(方法B)：R_t＝0.93min，未观察到明显的质量离子。

将3-溴-4-甲基-5-硝基-吡啶(4.39g，20.2mmol)、氰化试剂盒J(J.Org.Chem.[有机化学杂志]2018，83，4922-4931)(5.03g，20.4mmol)和KOAc(1g，10.16mmol)的混合物置于N₂-气氛下，与1，4-二噁烷(20mL)和脱气水(20mL)混合。将反应容器抽真空并用N₂回填三次。然后将混合物在90℃下加热3小时。允许反应混合物冷却至室温，之后倾倒在水(150mL)上并用EtOAc(3×70mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(80mL)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以给出4-甲基-5-硝基-吡啶-3-甲腈。LCMS(方法B)：R_t＝0.94min，m/z＝未观察到明显的质量离子。

向在N₂-气氛下的4-甲基-5-硝基-吡啶-3-甲腈(49mg，0.27mmol)在CH₂Cl₂(0.7mL)中的溶液中添加DMF-DMA(75μL，0.56mmol)，并将所得混合物在40℃下搅拌2小时。允许反应混合物冷却至室温，并且然后在真空中浓缩以给出4-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-5-硝基-吡啶-3-甲腈(63mg，0.27mmol)，将其在N₂-气氛下用乙酸(0.75mL，13mmol)和在乙酸(1.10mL，5.52mmol)中的HBr(5.02mol/L)处理，并且然后将混合物在60℃下加热45min。在此时间之后，将混合物缓慢添加至搅拌的NaHCO₃的水溶液(40mL)，并且然后用EtOAc(3×15mL)萃取。将经合并的有机层蒸发以给出残余物，其通过柱色谱法纯化以给出1-溴-5-硝基-2，7-萘啶。LCMS(方法B)：R_t＝0.51min，m/z＝192.0[M+H]⁺。

将5-硝基-2H-2，7-萘啶-1-酮(0.23g，1.18mmol)和POBr₃(1.71g，5.96mmol)在微波小瓶中的混合物置于N₂-气氛下，并用CH₃CN(4mL)稀释。将所得混合物在微波辐射下在130℃下辐照1小时。然后将反应混合物倾倒在水(20mL)上并用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。将经合并的有机层经无水MgSO₄干燥、过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以给出1-溴-5-硝基-2，7-萘啶。LCMS(方法B)：R_t＝0.82min，m/z＝未观察到明显的质量离子。

将容纳有以下项的混合物的密封微波小瓶抽真空并用N₂回填：1-溴-5-硝基-2，7-萘啶(48mg，0.18mmol)、(3，5-二氯苯基)硼酸(46mg，0.24mmol)、氯(巴豆基)(三叔丁基膦)Pd(II)(5.5mg，13μmol)和KF(35mg，0.6mmol)。将混合物与THF(0.60mL)混合，并且然后在微波辐射下在100℃下辐照90min。将混合物通过过滤(用CH₂Cl₂洗涤)、用水(30mL)稀释并用CH₂Cl₂(4×20mL)萃取。将经合并的有机层经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以给出1-(3，5-二氯苯基)-5-硝基-2，7-萘啶。LCMS(方法B)：R_t＝1.29min，m/z＝319.8[M+H]⁺。

将1-(3，5-二氯苯基)-5-硝基-2，7-萘啶(0.24g，0.46mmol)、NH₄Cl(84mg，1.565mmol)、以及铁(85mg，1.49mmol)的混合物置于N₂-气氛下，并与THF(2.5mL)、EtOH(2.5mL)和水(1.2mL)混合。将反应混合物在75℃下加热并搅拌20min。然后，允许混合物冷却至室温，之后通过过滤。将滤液在真空中浓缩以给出残余物，其通过柱色谱法纯化并提供8-(3，5-二氯苯基)-2，7-萘啶-4-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.01min，m/z＝290.0[M+H]⁺。

在N₂-气氛下在盐/冰浴中，将8-(3，5-二氯苯基)-2，7-萘啶-4-胺(0.1g，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(57mg，0.32mmol)处理，并且然后允许其搅拌75min。在此时间之后，将混合物倾倒在水(25mL)上并用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。将经合并的有机层经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以给出3-溴-8-(3，5-二氯苯基)-2，7-萘啶-4-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.25min，m/z＝367.8[M+H]⁺。

在N₂-气氛下，将3-溴-8-(3，5-二氯苯基)-2，7-萘啶-4-胺(85mg，0.22mmol)用甲酸(0.6mL，15.9mmol)和甲醛(在水中的37wt.％溶液，1mL，13.4mmol)处理。将所得悬浮液在120℃下加热5小时。然后，允许混合物冷却至室温，之后倾倒在NaHCO₃饱和水溶液(20mL)上并用CH₂Cl₂(4×10mL)萃取。将经合并的有机层经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩以给出残余物，其通过柱色谱法纯化并提供3-溴-8-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-2，7-萘啶-4-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.56min，m/z＝396[M+H]⁺。

将(4S)-色满-4-胺·HCl(37mg，0.2mmol)、3-溴-8-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-2，7-萘啶-4-胺(67mg，0.16mmol)和NEt₃(50μL，0.36mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的混合物用[(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(Xantphos Pd G3，8mg，8μm0l)处理。然后允许反应混合物在CO-气氛(380KPa)的气氛下在100℃下搅拌过夜。允许反应混合物冷却至室温。将反应混合物在真空中浓缩。使残余物经受柱色谱法。LCMS(方法B)：R_t＝1.47min，m/z＝493[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：9.03(d，J＝8.4Hz，1H)，9.02(s，1H)，8.85(d，J＝5.9Hz，1H)，8.15(d，J＝5.6Hz，1H)，7.86(t，J＝2Hz，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，2H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，6.92(td，J＝7.4，1Hz，1H)，6.79(d，J＝7.4Hz，1H)，5.30(m，1H)，4.273(t，J＝5.3Hz，2H)，2.98(s，6H)，2.18(m，1H)，2.07(m，1H)。

实例4.1

N-[(4S)-色满-4-基]-1-(3，5-二氯苯基)-5-(二甲基氨基)异喹啉-6-甲酰胺

将微波小瓶中的1-氯异喹啉(1.08g，5.94mmol)用在水(15mL)中的硫酸(17.8mol/L)和在水(0.65mL)中的硝酸(0.1mol/L)处理，之后允许其在室温下搅拌20min。将反应混合物缓慢添加至搅拌的NaHCO₃饱和水溶液中。将水相用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将经合并的有机层过滤并在真空中浓缩以给出1-氯-5-硝基-异喹啉。LCMS(方法B)：R_t＝1.01min，m/z＝208.8[M+H]⁺。

将容纳有以下项的混合物的密封的微波小瓶抽真空并用N₂回填：1-氯-5-硝基-异喹啉(0.7g，3.02mmol)、(3，5-二氯苯基)硼酸(0.53g，2.72mmol)、Na₂CO₃(0.64g，6.05mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-Pd(II)·CH₂Cl₂络合物(0.12g，0.15mmol)。将混合物用1，4-二噁烷(13.5mL)和脱气水(5mL)处理，之后在微波辐射下辐照至80℃持续30min。将反应混合物用CH₂Cl₂(40mL)和水(40mL)处理并分离两个层。将水相用另外的CH₂Cl₂(3×15mL)萃取，并将经合并的有机层过滤并在真空中浓缩。使残余物经受柱色谱法(用在环己烷中的0％-40％叔丁基甲基醚洗脱)以给出1-(3，5-二氯苯基)-5-硝基-异喹啉。LCMS(方法B)：R_t＝1.40min，m/z＝319.0[M+H]⁺。

将在烧瓶中的1-(3，5-二氯苯基)-5-硝基-异喹啉(0.68g，2.02mmol)、NH₄Cl(0.33g，6.17mmol)和铁(0.361g，6.33mmol)的混合物置于N₂-气氛下，并用THF(10mL)、EtOH(10mL)和水(5mL)溶解。将所得悬浮液升温至75℃并允许搅拌20min。允许反应混合物冷却至室温，之后通过过滤并在真空中浓缩。将残余物用在CH₂Cl₂中的5％MeOH处理，并将所形成的沉淀物过滤并在真空下干燥以给出1-(3，5-二氯苯基)异喹啉-5-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.24min，m/z＝289.0[M+H]⁺。

将在烧瓶中的1-(3，5-二氯苯基)异喹啉-5-胺(0.45g，1.43mmol)在DMF(6mL)中的悬浮液置于N₂-气氛下、经冰/盐水浴冷却并用N-溴代琥珀酰亚胺(0.26g，1.44mmol)处理。允许所得深棕色溶液在-10℃下搅拌1小时。添加水和CH₂Cl₂(各10mL)。将两相用另外的CH₂Cl₂(3×10mL)萃取。将经合并的有机相过滤并在真空中浓缩。使残余物经受柱色谱法(在环己烷中的0％-50％EtOAc)以给出6-溴-1-(3，5-二氯苯基)异喹啉-5-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.44min，m/z＝366.8[M+H]⁺。

将在烧瓶中的6-溴-1-(3，5-二氯苯基)异喹啉-5-胺(0.39g，0.96mmol)在甲酸(2.3mL，61mmol)中的溶液置于N₂-气氛下，并用甲醛溶液(在水中37wt.％)(4.7g，58mmol，4.3mL)处理。将所得混合物升温至100℃并允许搅拌2.5小时。允许反应混合物冷却至室温，之后用NaHCO₃饱和水溶液(30mL)淬灭并用CH₂Cl₂(3×0mL)萃取。将经合并的有机层过滤并在真空中浓缩。使残余物经受柱色谱法(在环己烷中的0％-20％叔丁基甲基醚)以给出6-溴-1-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-异喹啉-5-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.73min，m/z＝395.0[M+H]⁺。

将在烧瓶中的6-溴-1-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-异喹啉-5-胺(0.36g，0.81mmol)、(4S)-色满-4-胺HCl(0.18g，0.99mmol)和NEt₃(0.23mL，1.65mmol)在1，4-二噁烷(11mL)中的溶液用[(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(Xantphos Pd G3，(0.048g，0.048mmol)处理，之后允许其在CO-气氛(379kPa)下在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化以给出标题化合物。LCMS(方法B)：R_t＝1.50min，m/z＝492.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]：9.10(d，J＝8.20Hz，1H)，8.63(d，J＝5.9Hz，1H)，8.12(d，J＝5.9Hz，1H)，7.81(t，J＝2.0Hz，1H)，7.69-7.67(m，3H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17(td，J＝8.4，1.2Hz，1H)，6.93(td，J＝7.4，1Hz，1H)，6.81-6.79(m，1H)，5.29-5.25(m，1H)，4.30-4.23(m，2H)，2.97(s，6H)，2.24-2.18(m，2H)。

实例5.1

(4S)-色满-4-基]-5-(3，5-二氯苯基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酰胺

将1-溴-5-硝基-萘(1.04g，4.13mmol)、(3，5-二氯苯基)-硼酸(0.7g，3.60mmol)、Na₂CO₃(0.862g，8.10mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-Pd(II)·CH₂Cl₂络合物(0.156g，0.20mmol)的混合物脱气并用N₂重填三次。将混合物用1，4-二噁烷(20mL)和脱气水(6mL)处理、升温至80℃并搅拌45min。允许反应混合物冷却至室温，之后用水(40mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-25％叔丁基甲基醚)以给出1-(3，5-二氯苯基)-5-硝基-萘。LCMS(方法A)：R_t＝1.61min，未观察到明显的质量离子。

将1-(3，5-二氯苯基)-5-硝基-萘(0.928g，2.77mmol)、NH₄Cl(0.468g，8.72mmol)和铁(0.47g，8.28mmol)的混合物置于N₂-气氛下，之后添加THF(14mL)、EtOH(14mL)和水(7mL)。将所得混合物升温至75℃并允许搅拌45min，形成黑色混合物。允许反应混合物冷却至室温，之后通过过滤(用CH₂Cl₂洗涤)。将滤液在真空中浓缩、用NaHCO₃饱和水溶液(50mL)处理并用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取。将经合并的有机层通过过滤并在真空中浓缩以给出5-(3，5-二氯苯基)萘-1-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.49min，m/z＝288.0[M+H]⁺。

将5-(3，5-二氯苯基)萘-1-胺(0.88g，2.60mmol)在DMF(10mL)中的溶液置于N₂-气氛下、经冰/盐浴冷却至大约-5℃，并用N-溴代琥珀酰亚胺(0.47g，2.58mmol)处理。允许反应混合物搅拌30min。将反应混合物用NaHCO₃饱和水溶液(50mL)处理。将混合物用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取，并将经合并的有机相在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-30％EtOAc)以给出2-溴-5-(3，5-二氯苯基)萘-1-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.64min，m/z＝365.8[M+H]⁺。

将在100mL圆底烧瓶中的2-溴-5-(3，5-二氯苯基)萘-1-胺(0.73g，1.79mmol)在甲酸(6mL，160mmol)中的悬浮液置于N₂-气氛下，并用甲醛溶液(在水中37wt.％)(8mL，110mmol)处理。将所得悬浮液升温至100℃并允许搅拌1小时。允许反应混合物冷却至室温，之后添加NaHCO₃饱和水溶液(60mL)。然后将混合物用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取，并将经合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-5％叔丁基甲基醚)以给出2-溴-5-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-萘-1-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.93min，m/z＝393.8[M+H]⁺。

将2-溴-5-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-萘-1-胺(532mg，1.279mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液用MeOH(10mL)、NEt₃(0.54mL，3.9mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-Pd(II)·CH₂Cl₂络合物(0.103g，0.134mmol)处理，之后在100℃下在CO-气氛(0.036g，1.28mmol，50psi)下搅拌16小时。允许反应混合物冷却至室温。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-10％叔丁基甲基醚)以给出5-(3，5-二氯苯基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酸甲酯。LCMS(方法B)：R_t＝1.75min，m/z＝374.0[M+H]⁺。

将5-(3，5-二氯苯基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酸甲酯(0.42g，1.01mmol)在THF(10mL)中的溶液用1，4-二噁烷(15mL)、水(5mL)和氢氧化锂(0.26g，10.23mmol)处理。将反应混合物升温至85℃并允许搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，之后用2M HCl处理(直至pH 8)。将水相用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取。将经合并的有机层过滤、在真空中浓缩并干燥以给出5-(3，5-二氯苯基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酸。LCMS(方法B)：R_t＝1.10min，m/z＝358.0[M-H]^-。

将在50mL圆底烧瓶中的5-(3，5-二氯苯基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酸(0.225g，0.5mmol)、(4S)-色满-4-胺HCl(0.11g，0.58mmol)和PyBOP(0.414g，0.78mmol)的混合物置于N₂-气氛下，并用THF(5mL)和NEt₃(1.8mmol，0.25mL)处理。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒在NaHCO₃饱和水溶液(20mL)上并用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-15％EtOAc)以给出标题化合物。LCMS(方法B)：R_t＝1.63min，m/z＝491.0[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.03(d，J＝8.4Hz，1H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，7.77(t，J＝2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.45(s，2H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(t，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，5.28(q，J＝8Hz，1H)，4.27(t，J＝4.8Hz，2H)，2.96(s，6H)，2.10(m，2H)。

实例6.1

N-[(4S)-色满-4-基]-4-(3，5-二氯苯基)-8-(二甲基氨基)喹啉-7-甲酰胺

将4-溴喹啉(0.81g，3.89mmol)在水(10mL)中的硫酸(17.82mol/L)中的溶液用在水(0.30mL)中的硝酸(70w/w％)处理，并允许在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用水(200mL)稀释并用固体K₂CO₃缓慢处理直至泡腾停止。将水相用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(100％CH₂Cl₂)纯化以给出4-溴-8-硝基-喹啉。LCMS(方法B)：R_t＝1.03min，m/z＝253.0[M+H]⁺。

将4-溴-8-硝基-喹啉(0.83g，3.12mmol)、(3，5-二氯苯基)硼酸(0.61g，3.13mmol)、Na₂CO₃(0.66g，6.24mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-Pd(II)·CH₂Cl₂络合物(0.12g，0.16mmol)的混合物置于N₂-气氛下，并用1，4-二噁烷(15mL)和脱气水(5mL)处理。将反应容器抽真空并用N₂回填三次，之后将反应混合物升温至80℃并允许搅拌30min。允许反应混合物冷却至室温，之后用水(40mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取。将经合并的有机层过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-25％EtOAc)以给出4-(3，5-二氯苯基)-8-硝基-喹啉。LCMS(方法B)：R_t＝1.37min，m/z＝319.0[M+H]⁺。

将4-(3，5-二氯苯基)-8-硝基-喹啉(0.99g，2.8mmol)在THF(14mL)中的溶液置于N₂-气氛下，并用EtOH(14mL)、NH₄Cl(0.45g，8.4mmol)、铁(0.488g，8.56mmol)和水(7mL)处理。将所得反应混合物升温至80℃并允许搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，之后通过过滤(用CH₂Cl₂洗涤)。将滤液用水(30mL)洗涤，并用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水相。将经合并的有机相经过并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-50％EtOAc)以给出4-(3，5-二氯苯基)喹啉-8-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.43min，m/z＝289.0[M+H]⁺。

将4-(3，5-二氯苯基)喹啉-8-胺(0.86g，2.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液置于N₂-气氛下并经冰冷却，之后用N-溴代琥珀酰亚胺(0.45g，2.52mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌15min。将反应混合物用NaHCO₃饱和水溶液(40mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取。将经合并的有机层通过过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-20％EtOAc)以给出7-溴-4-(3，5-二氯苯基)喹啉-8-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.64min，m/z＝366.8[M+H]⁺。

将7-溴-4-(3，5-二氯苯基)喹啉-8-胺(0.74g，1.9mmol)和Na₂CO₃(0.8g，5.78mmol)的混合物置于N₂-气氛下，并用DMF(6.5mL)和碘甲烷(0.40mL，6.4mmol)处理。将所得混合物升温至100℃并允许搅拌45min。允许反应混合物冷却至室温，之后用NaHCO₃饱和水溶液(30mL)稀释并用叔丁基甲基醚(3×20mL)萃取。将经合并的有机层经无水MgSO₄干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-20％叔丁基甲基醚)以给出7-溴-4-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-喹啉-8-胺。LCMS(方法B)：R_t＝1.74min，m/z＝395.08[M+H]⁺。

将7-溴-4-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-喹啉-8-胺(0.73g，1.47mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液用MeOH(10mL)、NEt₃(0.62mL，4.45mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-Pd(II)·CH₂Cl₂络合物(0.12g，0.15mmol)处理，之后在100℃下在CO-气氛(0.041g，1.48mmol，56psi)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-40％EtOAc)以给出4-(3，5-二氯苯基)-8-(二甲基氨基)喹啉-7-甲酸甲酯。LCMS(方法B)：R_t＝1.57min，m/z＝375.0[M+H]⁺。

将4-(3，5-二氯苯基)-8-(二甲基氨基)喹啉-7-甲酸甲酯(0.46g，1.11mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液用水(6mL)和氢氧化锂(0.57g，22.57mmol)处理，之后允许在100℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至大约一半体积，之后用2M HCl处理(至pH 3)并用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取。将经合并的有机相通过过滤并在真空中浓缩以给出4-(3，5-二氯苯基)-8-(二甲基氨基)喹啉-7-甲酸。LCMS(方法B)：R_t＝1.11min，m/z＝358.8[M-H]^-。

将4-(3，5-二氯苯基)-8-(二甲基氨基)喹啉-7-甲酸(0.16g，0.36mmol)、(4S)-色满-4-胺HCl(0.083g，0.434mmol)和PyBOP(0.29g，0.55mmol)的混合物置于N₂-气氛下，并用THF(0.5mL)和NEt₃(0.11g，0.15mL)处理。允许所得反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物倾倒在NaHCO₃饱和水溶液(25mL)上并用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取。将经合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥、通过过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的0％-20％EtOAc)以给出标题化合物。LCMS(方法B)：R_t＝1.66min，m/z＝492.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：10.37(d，J＝8Hz，1H)，9.01(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2Hz，1H)，7.61(m，3H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，1H)，7.18(td，J＝8，1.2Hz，1H)，76.99(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.81(dd，J＝8，0.8Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.30(m，2H)，3.03(s，6H)，2.15(m，2H)。

实例7.1

N-[(4S)-色满-4-基]-4-(3，5-二氯苯基)-8-(二甲基氨基)异喹啉-7-甲酰胺

向在室温下在N₂-气氛下的4-溴-8-硝基-异喹啉(864mg，3.24mmol)、(3，5-二氯苯基)硼酸(650mg，3.34mmol)和Na₂CO₃(729mg，6.85mmol)在1，4-二噁烷(15mL)和水(5mL)中的脱气溶液中添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-Pd(II)·CH₂Cl₂络合物(255mg，0.33mmol)。将混合物再次脱气并置于N₂-气氛下，然后加热至80℃持续3小时。将反应冷却至室温、用EtOAc(25mL)稀释并通过的塞过滤。将用EtOAc(50mL)洗涤。然后将经合并的有机滤液用饱和NaHCO₃(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(在环己烷中的10％-100％CH₂Cl₂至在CH₂Cl₂中的0％-5％MeOH)以给出4-(3，5-二氯苯基)-8-硝基-异喹啉。LCMS(方法B)R_t＝1.35min，m/z＝319[M+H]⁺。

将4-(3，5-二氯苯基)-8-硝基-异喹啉(881mg，2.62mmol)、铁(458mg，8.04mmol)和NH₄Cl(428mg，7.97mmol)的混合物在N₂-气氛下在室温下吸收于THF(13mL)、EtOH(13mL)和水(6.5mL)中，并加热至75℃持续1.5小时。将反应混合物冷却至室温、并通过的塞过滤。然后将用MeOH(100mL)洗涤。将经合并的滤液在真空中浓缩，然后溶解于CH₂Cl₂(100mL)和NaHCO₃饱和水溶液(100mL)的混合物中。将水层分离并用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩以给出4-(3，5-二氯苯基)异喹啉-8-胺。LCMS(方法B)R_t＝1.24min，m/z＝289[M+H]⁺。

将在N₂-气氛下的4-(3，5-二氯苯基)异喹啉-8-胺(0.59g，1.96mmol)在DMF(25mL)中的溶液用冰/NaCl浴冷却至-10℃。添加N-溴代琥珀酰亚胺(372mg，2.03mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应倾倒入水(150mL)中，并用CH₂Cl₂(4×100mL)和在CH₂Cl₂中的10％MeOH(100mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物吸收在EtOH(30mL)中并加热至100℃。允许混合物冷却至室温、然后过滤以回收固体。然后将固体在60℃下在真空中干燥1小时以给出7-溴-4-(3，5-二氯苯基)异喹啉-8-胺。LCMS(方法B)Rt＝1.42min，m/z＝367[M+H]⁺。

向在室温下N₂-气氛下的7-溴-4-(3，5-二氯苯基)异喹啉-8-胺(132mg，0.34mmol)在甲酸(2.6mL，69mmol)中的溶液中添加甲醛溶液(在水中37wt.％)(5mL，67mmol，37质量％)。将所得混合物加热至100℃持续24小时。将冰(50g)添加至反应，然后将其用NaHCO₃饱和水溶液(75mL)碱化并用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。将经合并的有机层在真空中浓缩。将油通过柱色谱法纯化(在环己烷中的5％-5％EtOAc)以给出7-溴-4-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-异喹啉-8-胺。LCMS(方法B)R_t＝1.67min，m/z＝395[M+H]⁺。

向7-溴-4-(3，5-二氯苯基)-N，N-二甲基-异喹啉-8-胺(0.126g，0.304mmol)、NEt₃(0.13mL，0.93mmol)在MeOH(5mL)和1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-Pd(II)·CH₂Cl₂络合物(45.8mg，0.0595mmol)。将反应置于CO-气氛(0.304mmol，42psi)下并加热至100℃持续22小时。将反应混合物通过的塞过滤。将用EtOAc(25mL)洗涤。将经合并的有机滤液在真空中浓缩，然后通过柱色谱法纯化(在环己烷中的10％-25％EtOAc)以给出4-(3，5-二氯苯基)-8-(二甲基氨基)异喹啉-7-甲酸甲酯。LCMS(方法B)R_t＝1.48min，m/z＝375[M+H]⁺。

将在N₂-气氛下的4-(3，5-二氯苯基)-8-(二甲基氨基)异喹啉-7-甲酸甲酯(71.5mg，0.181mmol)和氢氧化锂(96.8mg，3.84mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液加热至100℃持续2.5小时。将反应冷却至室温，并且然后在真空中浓缩。然后将固体吸收于水(5mL)中并用2M HCl(水溶液，3.5mL)酸化至pH＝1，并用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩以给出4-(3，5-二氯苯基)-8-(二甲基氨基)异喹啉-7-甲酸。LCMS(方法B)R_t＝0.82min，m/z＝361[M+H]⁺。

向4-(3，5-二氯苯基)-8-(二甲基氨基)异喹啉-7-甲酸(78.7mg，0.218mmol)在DMF(2.5mL)中的搅拌的悬浮液中添加NEt₃(0.13mL，0.92mmol)，随后添加(4S)-色满-4-胺·HCl(50mg，0.27mmol)和PyBOP(181mg，0.34mmol)。将反应留在室温下在N₂-气氛下搅拌2小时。将反应用盐水(25mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取。将经合并的有机层在真空中浓缩。将残余物通过制备型-HPLC(Phenomenex Gemini 5微米30*100mm C-18)纯化(用浓氢氧化铵溶液将CH₃CN和水调节至pH 9，在9min内30％至100％CH₃CN以60ml/min)以给出标题化合物。LCMS(方法B)Rt＝1.41min，m/z＝492[M+H]⁺。

化合物的实验细节在下表中：

本发明的式(I)的化合物对于治疗和/或控制、特别是蠕虫是有用的，其中内寄生线虫和吸虫可能是哺乳动物和家禽的严重疾病的原因。此适应症的典型线虫是：丝虫科(Filariidae)、丝状科(Setariidae)、血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、胃线虫属(Ostertagia)、细颈线虫属(Nematodirus)、古柏线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostonum)、结节线虫属(Oesophagostonum)、夏柏特线虫属(Charbertia)、鞭虫属(Trichuris)、圆线虫属(Strongylus)、毛线线虫属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capillaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、鸡蛔虫属(Ascaridia)、蛲虫属(Oxyuris)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓蛔线虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。吸虫包括特别是片形(Fasciolideae)科、尤其是肝片形吸虫(Fasciola hepatica)。

细颈线虫属(Nematodirus)、古柏线虫属(Cooperia)和结节线虫属(Oesophagostonum)物种的某些寄生虫侵染宿主动物的肠道，而物种血矛线虫属(Haemonchus)和胃线虫属(Ostertagia)的其他寄生虫寄生在胃中，并且物种网尾线虫属(Dictyocaulus)的那些寄生虫寄生在肺组织中。这些科的寄生虫可以发现于内部细胞组织中和器官(例如心脏)、血管、淋巴管和皮下组织中。特别值得注意的寄生虫是犬的心丝虫，犬恶丝虫(Dirofilaria iminitis)。

可以通过式(I)的化合物治疗和/或控制的寄生虫还包括来自多节绦虫亚纲(Cestoda)(绦虫)的那些，例如中殖孔(Mesocestoidae)科，尤其是中殖孔绦虫(Mesocestoides)属，特别是线中殖孔绦虫(M.lineatus)；复孔科(Dipylidiidae)，尤其是犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)、约优克斯绦虫属物种(Joyeuxiella spp.)，特别是Joyeuxiella pasquali、以及复孔绦虫属物种(Diplopylidium spp.)、以及带科(Taeniidae)，尤其是豆状绦虫(Taenia pisformis)、獐绦虫(Taenia cervi)、羊绦虫(Taenia ovis)、水泡绦虫(Taeneia hydatigena)、多头绦虫(Taenia multiceps)、巨颈绦虫(Taenia taeniaeformis)、锯齿状绦虫(Taenia serialis)、以及棘球属物种(Echinococcus spp.)，最特别地是水泡绦虫(Taneia hydatigena)、羊绦虫(Taeniaovis)、多头绦虫(Taenia multiceps)、锯齿状绦虫(Taenia serialis)；细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)和多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)。

此外，式(I)的化合物适用于治疗和/或控制人致病性寄生虫。其中，出现在消化道中的典型代表是以下属的那些：钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、鞭虫属(Trichuris)和蛲虫属(Enterobius)。本发明的化合物还对抗以下属的寄生虫：吴策线虫属(Wuchereria)、布鲁丝虫属(Brugia)、盘尾丝虫属(Onchocerca)和来自龙线虫属(Dracunculus)科的罗阿丝虫属(Loa)和以下属的寄生虫：类圆线虫属(Strongyloides)和毛线虫属(Trichinella)，其特别是感染胃肠道。

有待由本发明的化合物治疗和/或控制的具体寄生虫是心丝虫(犬恶丝虫)。用于此治疗的具体受试者是犬和猫。

本发明的化合物可以单独施用或以组合物的形式施用。实际上，本发明的化合物通常以组合物的形式施用，即，与至少一种可接受的赋形剂掺和。任何可接受的一种或多种赋形剂的比例和性质由所选定的本发明的化合物的特性、所选择的施用途径、以及如在兽医学和药学领域中的标准惯例来确定。

在一个实施例中，本发明提供了组合物，其包含：本发明的化合物和至少一种可接受的赋形剂。

在实现此种治疗和/或控制中，可以将本发明的化合物以使化合物可生物利用的任何形式和途径施用。本发明的化合物可以通过各种途径施用，包括口服、特别是通过片剂和胶囊。本发明的化合物可以非肠道途径施用，更特别地通过吸入、皮下、肌内、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、直肠、阴道、眼、局部、舌下、以及口腔、腹膜内、脂肪内(intraadiposally)、鞘内和经由局部递送例如通过导管或支架。本领域技术人员可以取决于所选定的化合物的具体特征、待治疗的障碍或病况、障碍或病况的阶段、以及其他相关情况容易地选择适当的施用形式和途径。可以将本发明的药物组合物例如以以下形式施用至受试者：片剂、胶囊、扁囊剂、纸剂(paper)、锭剂、糯米纸囊剂(wafer)、酏剂、软膏剂、透皮贴剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、灌服剂(drench)、溶液、以及混悬剂。

术语“可接受的赋形剂”是指典型地用于制备兽医学和药物组合物的那些，并且在所使用的量下应当是纯的且无毒的。它们通常是固体、半固体、或液体材料，其在聚集体中可以担当用于活性成分的媒介物或介质。可接受的赋形剂的一些实例在Remington’sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]和Handbook of PharmaceuticalExcipients[药物赋形剂手册]中找到，并且包括稀释剂、媒介物、载体、软膏剂基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂、凝胶基质、缓释基质、稳定剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂、缓冲剂、乳化剂、染料、推进剂、包衣剂等。

在一个实施例中，组合物适合于口服施用，诸如适合于口服施用的片剂或胶囊或液体制剂，例如，溶液或混悬剂。在一个实施例中，组合物适合于口服施用，诸如适合于口服施用的咀嚼制剂。在又另一个实施例中，组合物是适合于非肠道施用的液体或半固体制剂，例如，溶液或混悬剂或糊剂。

用于受试者治疗和/或控制线虫/蠕虫的具体组合物包含溶液；包括经典的乳剂、微乳剂和自乳化组合物的乳剂，其是无水有机组合物、优选地油性组合物，该组合物在添加至受试者身体时与体液一起形成乳剂；混悬剂(灌服剂(drench))；浇泼制剂(pour-onformulation)；食品添加剂；粉剂；片剂，其包括泡腾片剂；大丸剂(boli)；胶囊，其包括微胶囊；以及咀嚼治疗剂。特别地，组合物形式是片剂、胶囊、食品添加剂或咀嚼治疗剂。

本发明的组合物以兽医学和药学领域中众所周知的方式制备，并且包括本发明的化合物的至少一种作为活性成分。本发明的化合物的量可以取决于其具体形式而变化，并且可以方便地在单位剂量形式的重量的1％至约50％之间。本发明药物组合物优选地配制成单位剂量形式，各剂量典型地含有从约0.5mg至约100mg的本发明的化合物。可以采用一种或多种单位剂量形式以影响治疗剂量。

在一个实施例中，本发明还提供了一种用于治疗寄生虫的方法，该方法包括：向有需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其盐，该方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。

在一个实施例中，本发明还提供了一种用于控制寄生虫的方法，该方法包括：向有需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其盐，该方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。

在一个实施例中，本发明还提供了一种用于治疗或控制寄生虫的方法，该方法包括：使受试者的环境与有效量的式(I)化合物或其盐接触，该方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。

因此，本发明提供了本发明的化合物作为药剂的用途，包括用于药剂的制造。在一个实施例中，本发明提供了用于治疗寄生虫的包含式(I)的化合物或其盐的药剂的制造。在一个实施例中，本发明提供了用于控制寄生虫的包含本发明的化合物或其盐的药剂的制造。

术语“治疗(treating)”、“以治疗(to treat)”、“(经)治疗(的)(treated)”、或“治疗(treatment)”包括但不限于抑制、减缓、停止、减少、改善、逆转现有症状的进展或严重程度、或预防障碍、病况、或疾病。例如，成年心丝虫感染将通过施用本发明的化合物来治疗。治疗可以治疗性地应用或施用。

术语“控制(control/controlling)”或“(经)控制(的)(controlled)”是指包括但不限于降低、减少、或改善症状、障碍、病况、或疾病的风险，并保护动物免于症状、障碍、病况、或疾病。控制可以是指治疗性、预防性、或防止性施用。众所周知的是，幼虫或未成熟的心丝虫感染可以是无症状的，并且由成熟的寄生虫引起的感染是有症状的和/或使得虚弱的。因此，例如，将通过作用于幼虫或未成熟的寄生虫防止感染发展成由成熟的寄生虫引起的感染来控制心丝虫感染。

因此，本发明的化合物在治疗和/或控制寄生虫、特别是蠕虫(其中内寄生线虫和吸虫)中的用途是指，本发明的化合物贯穿寄生虫的生命周期作用于各种形式的寄生虫的用途，不依赖于受试者是否表现出症状(包括发病率或死亡率)，并且独立于寄生挑战的一个或多个阶段。

如本文所使用的，“施用至受试者”包括但不限于皮肤、皮下、肌内、粘膜、粘膜下层、透皮、口服或鼻内施用。施用可以包括注射或局部施用。

术语“受试者”和“患者”是指包括人和非人哺乳动物，诸如犬、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、雪貂、牛、马、绵羊、山羊、以及猪。应理解的是，更具体的受试者是人。另外，更具体的受试者是哺乳类宠物或伴侣动物，诸如犬和猫以及还有小鼠、豚鼠、雪貂、以及兔。

术语“有效量”是指给予受试者期望的益处并且包括用于治疗和控制两者的施用的量。该量将根据个体受试者不同而不同并且将取决于许多因素，包括受试者的总体身体病况和有待治疗的病况的根本原因的严重程度、伴随治疗、以及用于将所期望的响应维持在有益水平的本发明化合物的量。

有效量可以由作为本领域技术人员的主治诊断医师通过使用已知技术和通过观察在类似情况下所获得的结果容易地确定。在确定有效量、剂量时，主治诊断医师考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；其大小、年龄、以及总体健康状况；所涉及的具体病况、障碍、感染、或疾病；病况、障碍、或疾病的程度或累及(involvement)或严重程度，个体患者的响应；所施用的具体化合物；施用的模式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选定的给药方案；伴随药物的使用；以及其他相关情况。本发明的有效量(治疗剂量)预期在从0.5mg至100mg范围内。具体量可以由技术人员确定。虽然这些剂量基于具有约1kg至约20kg的质量的受试者，但是诊断医师将能够确定用于其质量落在该体重范围之外的受试者的适当剂量。本发明的有效量(治疗剂量)预期在从0.1mg至10mg/kg的受试者范围内。预期给药方案是每日、每周、或每月施用。

本发明的化合物可以与一种或多种其他活性化合物或疗法组合，用于治疗一种或多种障碍、疾病或病况，包括治疗其所指示的寄生虫。本发明的化合物可以与用于治疗寄生虫和其他障碍的一种或多种化合物或疗法组合同时、相继或单独施用。

例如，当用于治疗寄生虫(包括心丝虫)时，本发明的化合物可以与大环内酯(诸如伊维菌素(ivermectin)、莫西菌素(moxidectin)、或米尔贝肟(milbemycin oxime))组合、或与吡虫啉(imidacloprid)组合。用于治疗寄生虫的具体组合包括本发明的化合物和伊维菌素。用于治疗寄生虫的另一个具体组合包括本发明的化合物和米尔贝肟。

因此，应理解的是，本发明的组合物和方法任选地包括包含有效量的至少一种另外的活性化合物。

作为杀寄生物剂的化合物的活性可以通过各种方法确定，包括体外和体内方法。

实例A

犬心丝虫微丝蚴

将犬恶丝虫(D.immitis)微丝蚴通过过滤从受感染供体的比格犬(beagle)血液中分离，并允许在适当的培养基中孵育。将测试化合物在DMSO中稀释并添加至容纳有寄生虫的96孔板中。将板孵育所期望的时间，并使用LCD相机成像系统评定运动性。在测定中通过添加至多20％胎牛血清来测试血清的效果。产生相对于仅DMSO孔的平均值的百分比运动性抑制值。

在该测试中，例如，来自制备实例的以下化合物示出EC50＜0.1μg/mL：1.1、1.8、1.9、1.12、1.15、1.17、1.20、1.21、1.24、1.30、1.31、1.32、1.33、1.37、1.38、1.39、1.42、1.45、1.47、1.48、1.49、1.50、1.51、1.52、1.54、1.55、2.1、4.1、5.1、6.1、以及7.1。

实例B

反刍动物胃肠道(捻转血矛线虫(H.contortus)(H.c.))：

允许从羔羊粪便物中分离的H.c.卵孵化过夜。将测试化合物在DMSO中稀释并添加至容纳有适当的培养基的96孔板中。将H.c.幼虫添加至各孔中并将板孵育所期望的时间。使用LCD相机成像系统评定运动性。产生相对于仅DMSO孔的平均值的百分比运动性抑制值。

在该测试中，例如，来自制备实例的以下化合物示出EC50＜1μg/mL：1.1、1.7、1.8、1.9、1.12、1.17、1.20、1.21、1.24、1.25、1.31、1.32、1.33、1.37、1.38、1.39、1.42、1.45、1.47、1.48、1.50、1.51、1.54、1.55、2.1、3.1、4.1、5.1、6.1、以及7.1。

实例C

胃肠道线虫

使沙鼠(长爪沙鼠(Meriones unguiculatus))通过管饲法用蛇形毛圆线虫(T.colubriformis)和捻转血矛线虫(H.contortus)的每一种的三龄幼虫人工感染。然后在感染之后第6天以在1×3mg/kg直至1×32mg/kg之间的范围内的剂量用在例如DMSO/PEG 2/1中配制的测试化合物口服治疗。治疗三天之后，将沙鼠安乐死并解剖以回收来自胃的捻转血矛线虫(H.contortus)和来自小肠的蛇形毛圆线虫(T.colubriformis)。使用雅培公式(Abbot’sformula)，将功效表示为与安慰剂治疗组相比蠕虫数量减少的％。在该模型中，化合物编号1.1、1.9、1.20、1.21、以及1.31示出＞90％的功效。在该模型中，化合物编号1.50示出对抗Hc的＞90％的功效。

实例D

丝虫线虫

Av模型：将沙鼠(经皮下注射有感染性棘唇线虫(A.viteae)幼虫)随后用在例如DMSO/PEG 2/1中配制的测试样品通过经口管饲法以在1×3mg/kg直至5×32mg/kg之间的范围内的剂量(每天一剂，连续5天)治疗。在感染之后12周尸体剖检时，使用雅培公式，将功效表示为与安慰剂治疗组相比蠕虫数量减少的％。在该模型中，化合物编号1.1、1.9、1.20、1.31、1.32、1.42和5.1示出＞80％的功效。

实例E

L.s.模型

将小鼠(经皮下注射有感染性棉鼠丝虫(L.sigmodontis)幼虫)随后用在例如DMSO/PEG 2/1中配制的测试样品通过经口管饲法以在1×3mg/kg直至5×32mg/kg之间的范围内的剂量(每天一剂，连续5天)治疗。在感染之后5周尸体剖检时，通过计数发育的幼虫相对未处理的动物，使用雅培公式计算功效。在该模型中，化合物1.8示出＞70％的功效。