具体实施方式

为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。

应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。

在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

术语“第一“、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。

本申请实施例第一方面提供一种百蕊颗粒制剂的制备方法，包括如下步骤：

S01.提供百蕊颗粒制剂的组分，其中，百蕊颗粒制剂包括百蕊草提取物、粘结剂、填充剂、润滑剂；

S02.将百蕊草提取物进行干燥处理后，溶解于有机溶剂中，得到百蕊草提取物溶液；

S03.将百蕊草提取物溶液与粘结剂、润滑剂进行混合，得到第一混合液；

S04.将第一混合液进行干燥处理，进行第一过筛处理，得到第一颗粒；

S05.将第一颗粒与填充剂进行混合处理，第二过筛处理，烘干，得到百蕊颗粒制剂。

本申请第一方面提供的百蕊颗粒制剂的制备方法，该制备方法对传统颗粒制剂的制备方法进行改革，将百蕊草提取物溶液与粘结剂、润滑剂进行混合后采用干燥处理的制备方法进行造粒，同时经过两次过筛处理，得到性质优异的百蕊颗粒制剂。喷雾干燥的制备工艺过程简单、干燥温和，所得颗粒粒径分布窄，同时所制得的百蕊颗粒制剂固体分散体中活性成分主要以无定形形式均匀分散，具有较高的吉布斯能，故而在溶解时所需能量较少，能够极大提高了百蕊颗粒制剂总黄酮等活性成分的溶解性，提高了使用效果，扩大了百蕊颗粒制剂的应用广泛性。

在步骤S01中，提供的百蕊颗粒制剂的组分，其中，百蕊颗粒制剂包括百蕊草提取物、粘结剂、填充剂、润滑剂。

本申请实施例另一方面提供了一种百蕊颗粒制剂，包括如下份数的组分：

该百蕊颗粒制剂包括了百蕊草提取物以及粘结剂、填充剂和润滑剂，其中，该百蕊颗粒制剂提供了粘结剂、填充剂和润滑剂与百蕊草提取物进行复配使用，由于提供了润滑剂，有利于颗粒在喷雾干燥的制备过程中顺利制备，而粘结剂能够有利于百蕊草提取物与各辅料助剂混合，填充剂则有利于提高百蕊颗粒制剂的饱满性，保证百蕊颗粒制剂大小均匀，活性成分能够均匀分散，有利于提高活性成分的溶解性，提高使用效果。

具体的，百蕊颗粒制剂包括20～30份百蕊草提取物，提供百蕊草提取物为20～30份，保证得到的百蕊颗粒制剂中百蕊草的活性组分含量较高，有利于颗粒制剂发挥疗效。在具体实施例中，百蕊草提取物的添加份数选自20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份。

在一些实施例中，百蕊草提取物的提取方法包括如下步骤：

G01.提供百蕊草全草，将百蕊草全草进行浸泡/煎煮处理，得到百蕊草煎煮液；

G02.将百蕊草煎煮液进行浓缩处理，得到相对密度为1.25-1.35的百蕊草浓缩液；

G03.将百蕊草浓缩液进行醇提处理，获取醇提液；

G04.将上清液进行减压浓缩处理，得到百蕊草提取物。

在步骤G01中，提供百蕊草全草，在浸泡/煎煮处理前，还包括：对百蕊草全草进行干燥处理，干燥处理的温度为60～80℃。

将百蕊草全草进行浸泡/煎煮处理的步骤中，包括：加入百蕊草总重10～14倍量的水进行浸泡1～2小时后进行第一次煎煮，煎煮时间为110～130分钟；再加入百蕊草总重8～12倍量的水后进行第二次煎煮，煎煮时间为50～70min；其中，煎煮温度为98-100℃。通过两次的浸泡/煎煮处理，能够保证将百蕊草全草中的黄酮、多糖、生物碱等多种活性提取物进行提取。

在步骤G03中，将百蕊草浓缩液进行醇提处理的步骤中，醇提处理的方法为：先用2倍量体积百分比为70～75％的乙醇提取，再用等量体积百分比为90～95％的乙醇提取，合并提取液得到醇提液。

进一步，百蕊草提取物包括百蕊草总黄酮提取物、百蕊草多糖提取物、百蕊草生物碱提取物的混合物，通过上述的提取方法能够保证最大限度地将百蕊草总黄酮提取物、百蕊草多糖提取物、百蕊草生物碱提取物提取出来，提高活性组分的含量。

进一步，百蕊草总黄酮提取物的质量百分含量为0.1～1％，控制百蕊草总黄酮提取物的质量百分含量适中，保证在经过喷雾干燥处理后得到的百蕊颗粒制剂中，活性成分能够均匀分散，有利于提高活性成分特别是总黄酮提取物的溶解性，提高使用效果。在本发明具体实施例中，百蕊草总黄酮提取物的质量百分含量为1％。

进一步，百蕊草总黄酮提取物包括百蕊草素I、百蕊草素II、百蕊草素III中的至少一种。其中，百蕊草素I为3，5，7，4：四羟基黄酮-3-葡萄糖.鼠李糖苷，为黄色针晶结构；百蕊草素II为3，5，7，4：四羟基黄酮-3-葡萄糖苷，为黄色针晶结构；百蕊草素III为山奈酚，为黄色砂粒状结晶。由于百蕊颗粒制剂包括百蕊草总黄酮提取物，因此具有较强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎、镇痛等作用，得到的百蕊颗粒制剂的应用十分广泛。

具体的，百蕊颗粒制剂包括70～80份粘结剂，添加粘结剂有利于百蕊草提取物与各辅料混合均匀，使辅料将百蕊草提取物包裹，有利于保证百蕊颗粒制剂的制备，有利于百蕊草活性物质均匀分散。在本发明具体实施例中，粘结剂选自70份、71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份。

进一步，粘结剂选自聚乙烯吡络烷酮、羟丙甲基纤维素中的至少一种。

具体的，百蕊颗粒制剂包括50～60份填充剂，添加填充剂有利于百蕊颗粒制剂在喷雾干燥过程中成型，同时为百蕊颗粒制剂起到支撑作用，有利于造粒，形成大小均匀的颗粒。在本发明具体实施例中，填充剂选自50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份。

进一步，填充剂选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的至少一种。

具体的，百蕊颗粒制剂包括5～10份润滑剂，添加润滑剂有利于颗粒在喷雾干燥的制备过程中顺利制备，提高顺滑效果，使活性成分分散均匀，提高制备得到的百蕊颗粒制剂的溶解度。在本发明具体实施例中，润滑剂的添加份数选自5份、6份、7份、8份、9份、10份。

进一步，润滑剂选自胶体二氧化硅、硬脂酸镁中的至少一种。

在步骤S02中，将百蕊草提取物进行干燥处理后，溶解于有机溶剂中，得到百蕊草提取物溶液。由于提取得到的百蕊草提取物的含水率为≤13％，不利于直接进行颗粒制备，因此需要进行干燥处理。

进一步，将百蕊草提取物进行干燥处理的步骤中，将百蕊草提取物于80～90℃下干燥5～6小时，得到含水率≤5％的百蕊草提取物，有利于进行后续试验。

进一步，提供有机溶剂，有机溶剂包括但不限于无水乙醇。提供无水乙醇，将干燥处理后的百蕊草提取物溶解于无水乙醇中，得到百蕊草提取物溶液。其中，百蕊草提取物与有机溶剂的质量比为1：8-10。

在步骤S03中，将百蕊草提取物溶液与粘结剂、润滑剂进行混合，得到第一混合液。其中，百蕊草提取物溶液与粘结剂、润滑剂于600～800rpm的条件下进行混合处理20～30分钟，保证百蕊草提取物溶液与粘结剂、润滑剂混合均匀，有利于进行造粒。

在步骤S04中，将第一混合液进行干燥处理，进行第一过筛处理，得到第一颗粒。该制备方法对传统颗粒制剂的制备方法进行改革，将百蕊草提取物溶液与粘结剂、润滑剂进行混合后采用喷雾干燥的制备方法进行造粒，干燥处理的制备工艺过程简单、干燥温和，所得颗粒粒径分布窄，同时所制得的百蕊颗粒制剂固体分散体中活性成分主要以无定形形式均匀分散，具有较高的吉布斯能，故而在溶解时所需能量较少，能够极大提高了百蕊颗粒制剂总黄酮等活性成分的溶解性，提高了使用效果，扩大了百蕊颗粒制剂的应用广泛性。

进一步，将所述第一混合液进行干燥处理的步骤中，采用喷雾干燥进行干燥处理，且所述喷雾干燥的条件设置如下：

设置入口温度为165～170℃，设置出口温度为98～102℃，设置第一混合液的流速为10～14L/h，设置第一混合液的固体含量为5～6％。

基于设置的入口温度为165～170℃，出口温度为98～102℃，通过控制入口温度和出口温度，保证得到的百蕊颗粒制剂较细腻，均匀度较高，溶解度较高，有利于确保活性成分的溶解性。若设置的入口温度以及出口温度过低或过高，则会导致百蕊颗粒制剂粗糙不均匀，颗粒均匀度差，组分分散不均匀，不利于溶解。在本发明具体实施例中，设置入口温度为168℃，设置出口温度为100℃。

设置第一混合液的流速为10～14L/h，控制第一混合液的流速适中，有利于使百蕊颗粒制剂固体分散体中活性成分主要以无定形形式均匀分散，提高吉布斯能，使得到的成型的颗粒在溶解时所需能量较少，能够极大提高了百蕊颗粒制剂总黄酮等活性成分的溶解性，提高了使用效果。若第一混合液的流速过慢，则影响生产速率，同时也影响活性成分的均匀分散情况；若流速过高，则不利于产品的成型，影响颗粒的均匀度。在本发明具体实施例中，设置第一混合液的流速为12L/h。

设置第一混合液的固体含量为5～6％，控制第一混合液的固体含量，有利于控制出料速率，若固体含量过低，则水分过高，影响后续烘干时间，影响颗粒的成型；若固体含量过高，则出料速度过快，均匀度较差，影响了溶解性。在本发明具体实施例中，设置第一混合液的固体含量为5.5％。

进一步，进行第一过筛处理，得到第一颗粒。其中，第一过筛处理的步骤中，第一过筛处理的过筛目数为60～70目，进行第一次过筛处理，将粒径过大的颗粒进行筛除。

在步骤S05中，将第一颗粒与填充剂进行混合处理，第二过筛处理，烘干，得到百蕊颗粒制剂。

其中，将第一颗粒与填充剂进行混合处理，将第一颗粒与填充剂于50-60rpm的条件下进行混合处理20-30分钟，保证第一颗粒与填充剂混合均匀，保证效果较佳。

进一步，第二过筛处理的步骤中，第二过筛处理的过筛目数为20～24目。确保得到的百蕊颗粒制剂的粒径为20～24目，颗粒均匀，能够保证提高溶解性。

进一步，烘干处理，烘干处理为于65℃的条件下进行烘干处理100-120分钟，保证得到的百蕊颗粒制剂干燥，大小均匀，适合存放使用。

下面结合具体实施例进行说明。

实施例1

百蕊颗粒制剂及其制备方法

百蕊颗粒制剂

百蕊颗粒制剂，包括如下份数的组分：

其中，百蕊草提取物包括百蕊草总黄酮提取物、百蕊草多糖提取物、百蕊草生物碱提取物的混合物；且，百蕊草总黄酮提取物的质量百分含量为1％；且，百蕊草总黄酮提取物包括百蕊草素I、百蕊草素II、百蕊草素III中的至少一种；粘结剂选自聚乙烯吡络烷酮、填充剂选自乳糖、润滑剂选自胶体二氧化硅。

百蕊颗粒制剂的制备方法

提供实施例1提供的百蕊颗粒制剂的组分，；

将百蕊草提取物于80℃下干燥5小时进行干燥处理后，溶解于无水乙醇中，得到百蕊草提取物溶液；

将百蕊草提取物溶液与粘结剂、润滑剂于600rpm的条件下进行混合处理20分钟，得到第一混合液；

将第一混合液进行喷雾干燥，进行第一过筛处理，得到第一颗粒；其中，喷雾干燥的条件设置如下：设置入口温度为165℃，设置出口温度为98℃，设置第一混合液的流速为10L/h，设置第一混合液的固体含量为5％；第一过筛处理的过筛目数为60目；

将第一颗粒与填充剂于600rpm的条件下进行混合处理20分钟，于20目的条件下进行第二过筛处理，于65℃的条件下进行烘干处理100-120分钟，得到百蕊颗粒制剂。

实施例2

百蕊颗粒制剂及其制备方法

百蕊颗粒制剂

百蕊颗粒制剂，包括如下份数的组分：

其中，百蕊草提取物包括百蕊草总黄酮提取物、百蕊草多糖提取物、百蕊草生物碱提取物的混合物；且，百蕊草总黄酮提取物的质量百分含量为0.8％；且，百蕊草总黄酮提取物包括百蕊草素I、百蕊草素II、百蕊草素III中的至少一种；粘结剂选自聚乙烯吡络烷酮，填充剂选自乳糖，润滑剂选自胶体二氧化硅。

百蕊颗粒制剂的制备方法

提供实施例2提供的百蕊颗粒制剂的组分，；

将百蕊草提取物于85℃下干燥5.5小时进行干燥处理后，溶解于无水乙醇中，得到百蕊草提取物溶液；

将百蕊草提取物溶液与粘结剂、润滑剂于650rpm的条件下进行混合处理25分钟，得到第一混合液；

将第一混合液进行喷雾干燥，进行第一过筛处理，得到第一颗粒；其中，喷雾干燥的条件设置如下：设置入口温度为168℃，设置出口温度为100℃，设置第一混合液的流速为12L/h，设置第一混合液的固体含量为5.5％；第一过筛处理的过筛目数为65目；

将第一颗粒与填充剂于600rpm的条件下进行混合处理20分钟，于22目的条件下进行第二过筛处理，于65℃的条件下进行烘干处理100-120分钟，得到百蕊颗粒制剂。

实施例3

百蕊颗粒制剂及其制备方法

百蕊颗粒制剂

百蕊颗粒制剂，包括如下份数的组分：

其中，百蕊草提取物包括百蕊草总黄酮提取物、百蕊草多糖提取物、百蕊草生物碱提取物的混合物；且，百蕊草总黄酮提取物的质量百分含量为0.8％；且，百蕊草总黄酮提取物包括百蕊草素I、百蕊草素II、百蕊草素III中的至少一种；粘结剂选自羟丙甲基纤维素，填充剂选自预胶化淀粉，润滑剂选自胶体二氧化硅。

百蕊颗粒制剂的制备方法

提供实施例3提供的百蕊颗粒制剂的组分，；

将百蕊草提取物于85℃下干燥5.8小时进行干燥处理后，溶解于无水乙醇中，得到百蕊草提取物溶液；

将百蕊草提取物溶液与粘结剂、润滑剂于650rpm的条件下进行混合处理30分钟，得到第一混合液；

将第一混合液进行喷雾干燥，进行第一过筛处理，得到第一颗粒；其中，喷雾干燥的条件设置如下：设置入口温度为170℃，设置出口温度为102℃，设置第一混合液的流速为14L/h，设置第一混合液的固体含量为6％；第一过筛处理的过筛目数为70目；

将第一颗粒与填充剂于600rpm的条件下进行混合处理20分钟，于22目的条件下进行第二过筛处理，于65℃的条件下进行烘干处理100-120分钟，得到百蕊颗粒制剂。

性质测试：

将实施例1～3制备得到的百蕊颗粒制剂进行理化性质测试，其中，质量标准中的检验项目包括性状、鉴别、水分、粒度、含量，均参照国家食品药品监督管理局标准YBZ10642009。

1.性状：

观察产品的颜色、气味等。

2.鉴别：

方法如下：取实施例1～3制备得到的百蕊颗粒制剂为供试品溶液、对照品溶液分别作为供试品溶液和对照品溶液，另取百蕊草对照品药材0.3g，至具塞三角烧瓶中，加甲醇25ml，超声处理30min，滤过，滤渣用少量的甲醇洗涤，合并滤液以及洗涤液，蒸干，残渣加甲醇30ml使其溶解。加25％盐酸5ml，水浴回流1小时，放冷，作为对照药材溶液。吸取上述三种溶液10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-甲酸乙酯-甲酸(5:4:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以二氯化铝试液，晾干，置紫外灯光(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点。

3.粒度：

方法如下：中国药典2020年版四部粒度和粒度分布测定法。

4.百蕊颗粒中黄酮类活性成分

方法如下：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部)测定。色谱条件与系统适应性试验为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.5％磷酸溶液(62:38)为流动相；检测波长为368nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min。理论塔板数按山奈酚峰计算应不低于4000。

对照品溶液的制备：取经五氧化二磷减压干燥48h的山奈酚对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含山奈酚40μg的溶液，摇匀，即得。

供试品溶液的制备：取装量差异项下的本品，研细，取1g，精密称定，加10ml蒸馏水，加热使溶解，放冷，缓慢加入乙醇80ml，静置30min，过滤，残渣用85％乙醇少量洗涤两次，合并滤液与洗涤液，蒸干，残渣加水40ml使溶解，加于已处理好的聚酰胺柱(30-60目，7g，内径2cm，用水湿法装柱)上，控制流速1滴/3-4s，用水100ml洗脱，弃去水洗液，再用200ml60％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩至干，残渣加甲醇30ml使溶解，再加入25％盐酸5ml水浴回流1h，放冷，加甲醇定容至50ml，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每袋含百蕊草以山奈酚(C15H10O6)计，不得少于7.0mg。【规格】每袋装5g。

5.脆碎度

方法：取20g实施例1～3得到的百蕊颗粒制剂加25粒直径为7mm的玻璃珠一起置于脆碎仪中旋转100次，收集，过40目筛，称取筛上颗粒的重量，计算颗粒失重百分率。

6.稳定性

方法：将实施例1～3得到的百蕊颗粒制剂以上市包装条件下进行长期稳定性试验，温度25℃±2℃，相对湿度在60％±5％，在0、3、6、9、12、18、24月末分别取样检测含量。

结果分析：

将实施例1～3制备得到的百蕊颗粒制剂进行理化性质测试，其中，质量标准中的检验项目包括性状、鉴别、水分、粒度、含量，结果分析如下表1所示，实施例1～3得到的百蕊颗粒制剂均为黄棕色的颗粒；气味，味甜，微苦；符合规定，脆碎度为16.0～16.8％，崩解时限为16～17分钟，水分为2～2.2％，粒度≤8，稳定性试验中，总黄酮的24个月后的降解率为0.96～1.06％。

综上，基于本申请提供的百蕊颗粒制剂的制备方法以及组分配比得到的百蕊颗粒制剂，该制备方法对传统颗粒制剂的制备方法进行改革，将百蕊草提取物溶液与粘结剂、润滑剂进行混合后采用喷雾干燥的制备方法进行造粒，同时经过两次过筛处理，得到性质优异的百蕊颗粒制剂。喷雾干燥的制备工艺过程简单、干燥温和，所得颗粒粒径分布窄，同时所制得的百蕊颗粒制剂固体分散体中活性成分主要以无定形形式均匀分散，具有较高的吉布斯能，故而在溶解时所需能量较少，能够极大提高了百蕊颗粒制剂总黄酮等活性成分的溶解性，提高了使用效果，扩大了百蕊颗粒制剂的应用广泛性。

表1

以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。