一种复合物晶体、制备方法及应用
阅读说明：本技术 一种复合物晶体、制备方法及应用 (Compound crystal, preparation method and application ) 是由 何运良 张阗 王学重 周浩宇 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了属于化学医药技术领域的一种复合物晶体、制备方法及应用。该复合物晶体为法匹拉韦与对氨基苯甲酸的共晶,共晶的晶胞属于单斜晶系,P21/c空间群,晶胞参数为：α＝γ＝90°,β＝92.578(3)°。本发明提供的复合物晶体中法匹拉韦的当量溶解度降低了50％左右,有助于延缓法匹拉韦的溶出速率,延长法匹拉韦的起效时间,降低法匹拉韦的毒副作用。(The invention discloses a compound crystal, a preparation method and application, belonging to the technical field of chemical medicine. The compound crystal is a eutectic crystal of Favipiravir and P-aminobenzoic acid, a crystal cell of the eutectic crystal belongs to a monoclinic system, P21/c space group, and the parameters of the crystal cell are as follows:)
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及一种复合物晶体、制备方法及应用。
背景技术
6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(favipiravir，cas259793-96-9，中文名法匹拉韦)和4-氨基苯甲酸化学结构式如式1、式2所示。
6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺是日本富山化学有限公司(Toyama Chemical Co.，Ltd.)开发的一种吡嗪类似物药物，最初被批准用于抗药性流感的治疗。6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺不仅可以抑制甲型和乙型流感的复制，而且该药物在禽流感的治疗中也有较大希望。目前有研究，将法匹拉韦用于其它致命性的病毒感染，比如埃博拉病毒、拉沙病毒和新冠病毒(COVID-19)的治疗。
在WO12043700A1和WO12043696A1中，记载了由富山化学工业株式会社发明的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐及其葡甲胺盐的水合物及冻干晶体的晶型；在中国专利CN102348458A中，记载了由富山化学工业株式会社发明的含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的片剂和粒状粉剂，但并未报道其制剂晶型；在专利CN 102977039 B中，报道了其合成方法和晶型，并提供了晶体结构数据。CN 107759529 A专利中报道了一种新的晶型，但是未提供晶体结构数据。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复合物晶体、制备方法及应用，具体技术方案如下：
本发明第一方面提供一种复合物晶体，所述复合物晶体为法匹拉韦与对氨基苯甲酸的共晶，共晶的晶胞属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为：α＝γ＝90°，β＝92.578(3)°，Z＝4，Z'＝0。
进一步地，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在9.6±0.2°、13.3±0.2°、13.8±0.2°、15.3±0.2°、17.7±0.2°、22.8±0.2°、25.1±0.2°、27.0±0.2°、28.2±0.2°处具有特征峰。
优选地，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还在7.0±0.2°、13.0±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°中的一处或多处具有特征峰。由于样品厚度、测试温度等测试因素的影响，可能会造成2θ角度的偏移。
进一步地，15.3±0.2°处的特征峰为最强峰，最强衍射峰会随结晶条件、测试条件和测试时晶体的择优取向发生变化。
进一步地，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还在11.7±0.2°、15.0±0.2°、24.4±0.2°处具有特征峰。
本发明第二方面提供所述复合物晶体的制备方法，包括将法匹拉韦、对氨基苯甲酸和溶剂通过湿法研磨、混悬或者溶液结晶的方法制得复合物晶体的步骤。
进一步地，湿法研磨法具体操作为：将法匹拉韦与对氨基苯甲酸混合后，再加入溶剂在研钵中研磨，然后置于干燥温度下干燥，得到法匹拉韦与对氨基苯甲酸的共晶。
混悬法的具体操作为：将法匹拉韦与对氨基苯甲酸混合后，再加入溶剂，在室温下利用磁力搅拌混悬搅拌72～96h，然后置于干燥温度下干燥，得到法匹拉韦与对氨基苯甲酸的共晶。
溶液结晶法的具体操作为：将对氨基苯甲酸溶于溶剂加热溶清，再加入法匹拉韦，经搅拌、过滤、干燥得到法匹拉韦与对氨基苯甲酸的共晶；或者，将部分对氨基苯甲酸和部分法匹拉韦溶于溶剂后，震荡均匀滤出清液，再加入剩余法匹拉韦与剩余对氨基苯甲酸，溶清后降温、干燥得到法匹拉韦与对氨基苯甲酸的共晶。
进一步地，本发明第二方面提供所述复合物晶体的制备方法中，所述法匹拉韦与对氨基苯甲酸的摩尔比为1：1；所述溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、正庚烷或甲苯中的一种以上。
进一步地，所述干燥温度为30～60℃。
本发明第三方面提供一种药物组合物，包括本发明第一方面提供所述复合物晶体以及药学上能接受的辅料。其中，药学上能接受的辅料选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂等。
本发明第四方面提供所述复合物晶体所述药物组合物在用于制备治疗人或者哺乳动物疾病的药物中的应用。进一步地，所述药物剂型为片剂、胶囊、注射剂、微乳剂或亚微乳剂。
本发明的有益效果为：相对于单组分的溶解度，本发明提供的复合物晶体中法匹拉韦的当量溶解度降低了40～60％，有助于延缓法匹拉韦的溶出速率，延长法匹拉韦的起效时间，降低法匹拉韦的毒副作用。
附图说明
图1为实施例1所得法匹拉韦-对氨基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射图；
图2为本发明提供的法匹拉韦-对氨基苯甲酸共晶晶胞图；
图3为本发明提供的法匹拉韦-对氨基苯甲酸共晶晶胞中最小非对称结构；
图4为实施例1所得法匹拉韦-对氨基苯甲酸共晶的DSC图。
具体实施方式
本发明提供了一种复合物晶体、制备方法及应用，下面结合实施例和附图对本发明做进一步的说明。
如图2所示的法匹拉韦-对氨基苯甲酸的共晶晶胞图，图3表示晶胞中最小非对称结构含有两种不同的分子，且存在比较强的相互作用。
将法匹拉韦和对氨基苯甲酸加入溶剂中，加热溶清、静置缓慢冷却至室温，6-10d后析出得到单晶。利用X射线单晶衍射，确定了共晶的晶体结构，得到如表1所示的晶胞参数具体：
表1共晶晶胞参数
实施例1
将法匹拉韦与对氨基苯甲酸按照1:1的摩尔比混合均匀后，取约2g固体，加入约0.5ml乙酸乙酯后在研钵中手动研磨30min。样品放入鼓风干燥箱中在30℃条件下干燥。所得产品经XRD分析，为法匹拉韦-对氨基苯甲酸的共晶。
实施例2
将法匹拉韦与对氨基苯甲酸按照1:1的摩尔比混合均匀后，取约2g固体，加入10ml甲基叔丁基醚，在室温下利用磁力搅拌混悬搅拌72h～96h。样品过滤后，所得固体放入鼓风干燥箱中在60℃条件下干燥。所得固体经XRD分析表明，为法匹拉韦-对氨基苯甲酸的共晶。
实施例3
取0.6g对氨基苯甲酸，加入50ml乙酸乙酯，加热后溶清。再加入0.456g法匹拉韦，搅拌2h。固体过滤后在40℃鼓风干燥，经XRD分析表明，为法匹拉韦-对氨基苯甲酸的共晶。
实施例4
称量50g对氨基苯甲酸和45g法匹拉韦溶于1L乙酸乙酯，振荡均匀后滤出清夜，再加15.7g法匹拉韦和14g对氨基苯甲酸，加热溶清后缓慢降温。析出固体过滤干燥后，经XRD分析表明，为法匹拉韦-对氨基苯甲酸的共晶。
实施例5
将法匹拉韦与对氨基苯甲酸按照1:1的摩尔比混合均匀后，取约1g固体，加入约0.3ml乙腈后在研钵中手动研磨30min。样品放入鼓风干燥箱中在30℃条件下干燥。所得产品经XRD分析，为法匹拉韦-对氨基苯甲酸的共晶。
实施例6
将法匹拉韦与对氨基苯甲酸按照1:1的摩尔比混合均匀后，取约2g固体，加入10ml正庚烷和0.5ml甲苯，在室温下利用磁力搅拌混悬搅拌72h±8h。样品过滤后，所得固体放入鼓风干燥箱中在60℃条件下干燥。所得固体经XRD分析表明，为法匹拉韦-对氨基苯甲酸的共晶。
实施例7
将275mg法匹拉韦和240mg对氨基苯甲酸加入到8ml乙酸乙酯中，加热后溶清。将容器密封后在通风橱中室温静置。约一周后析出黄色透明的大颗粒单晶。取出晶体，少量溶剂洗涤后，用于X射线单晶衍射，确定晶体结构。
需要说明的是，实施例7所记载的单晶制备方法并不表示法匹拉韦-对氨基苯甲酸单晶的制备局限于此，法匹拉韦与对氨基苯甲酸按照1:1的摩尔比配料利用本领域公知的单晶制备方法制得得到的单晶均可用于确定法匹拉韦-对氨基苯甲酸的共晶的晶体结构。
通过X射线粉末衍射、DSC对实施例1-6所得氨基苯甲酸与法匹拉韦的共晶进行表征，通过X射线单晶衍射对实施例7所得单晶进行表征。
XRD分析：对实施例制备的共晶进行了X射线粉末衍射分析，采用马尔文帕纳科Aeris桌面式衍射仪，X射线为CuKα，测量时加入工作电压为40kV,工作电流7.5mA，扫描步长为0.01°，扫描速度10°/min，扫描范围3～42°，得到X射线粉末衍射图。图1为实施例1所得共晶的X射线粉末衍射图，表2为图1对应衍射峰列表。
表2图1对应衍射峰列表
2θ
峰高
H％
面积
A％
9.6
559
5.2
3078
4.7
11.7
298
2.8
1850
2.8
13.3
728
6.8
5723
8.7
13.5
610
5.7
4878
7.4
13.9
1043
9.7
6743
10.3
15.0
361
3.4
3501
5.3
15.4
10734
100
65502
100
17.8
1058
9.9
7302
11.1
19.0
262
2.4
4241
6.5
19.1
439
4.1
7528
11.5
19.8
245
2.3
1948
3
21.9
405
3.8
2739
4.2
22.9
1022
9.5
8851
13.5
23.5
904
8.4
7595
11.6
24.1
329
3.1
1766
2.7
24.5
1063
9.9
8373
12.8
25.1
2264
21.1
22347
34.1
25.8
247
2.3
1909
2.9
26.7
289
2.7
4166
6.4
27.1
2909
27.1
24762
37.8
27.7
684
6.4
10616
16.2
28.3
5277
49.2
48710
74.4
28.8
488
4.6
5197
7.9
30.6
517
4.8
3978
6.1
31.0
450
4.2
3386
5.2
31.6
196
1.8
2052
3.1
32.2
362
3.4
2996
4.6
32.7
256
2.4
2088
3.2
33.7
174
1.6
1557
2.4
34.6
255
2.4
2185
3.3
35.7
286
2.7
3864
5.9
37.6
202
1.9
1549
2.4
39.0
194
1.8
1942
3
DSC分析：在梅特勒-托利多的DSC 3上对实施例1所得共晶进行了分析，采用一次性的普通铝坩埚，升温速度从30℃-200℃，升温速度10℃/min，氮气流速约10ml/min，样品在大约157℃开始熔化，如图4所示。法匹拉韦和对氨基苯甲酸均在187℃开始熔化，共晶的熔点明显低于单组分的熔点。
单晶衍射分析：在装备有Turbo X射线源的布鲁克D8单晶X射线衍射仪上，采用直接驱动旋转阳极技术和CMOS探测器，对实施例7制备的单晶进行了分析。使用APEX3程序收集数据帧，并使用SAINT方法进行处理。该结构通过分析软件Shelkt的本征相位法求解，并用OLEX2和ShelXL精修，利用全矩阵程序对所有非H原子进行各向异性精修。
溶解度测量：溶解度在带夹套的100ml玻璃反应釜中测量，夹套中通入20℃的循环水。反应釜中加入50ml水，并加入1～2滴的吐温80水溶液帮助固体分散。反应釜中的水用磁力搅拌，转速600rpm。分批次加入少量固体，每次间隔约30min，直到反应釜中有不溶的颗粒为止，溶解过程利用目测法观察。分别考察法匹拉韦单组分晶体和实施例4制备的共晶样品的溶解度。共晶在溶解过程中，会伴随着共晶的分解而析出单组分晶体的情况，取表观溶解度的最大值。所有实验结果，测量三次取平均值。测得法匹拉韦的溶解度约为5.2±1mg/mL，共晶的溶解度为4.5±1mg/mL，换算成法匹拉韦的当量溶解度为2.4±0.3mg/mL，降低了约54％。
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