具体实施方式

各种出版物、文章和专利在本说明书的背景和通篇中引用或描述；这些参考文献各自通过引用整体并入本文。包括在本说明书中的对于文件、动作、材料、装置、物品或其类似物的论述仅为了提供本发明的背景。这些论述并非承认任何或所有这些事宜皆为关于任何所公开或要求保护的发明的现有技术的一部分。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语皆具有本领域的技术人员通常理解的相同含义。另外，本文所用的某些术语具有如说明书中所阐述的含义。

除非文中另外清楚指出，否则必须指出如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个(种)”和“所述”包括多个参考。

除非另有说明，否则任何数值，诸如本文所述的浓度或浓度范围应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，数值通常包括列举值±10％。例如，1mg/mL的浓度包括0.9mg/mL至1.1mg/mL。同样，1％至10％(w/v)的浓度范围包括0.9％(w/v)至11％(w/v)。除非上下文另外清楚指明，否则如本文所用的数值范围的使用明确地包括所有可能的子范围、所述范围内的所有个别数值，包括所述范围内的整数和这些值的分数。

除非另外指明，否则在一系列要素之前的术语“至少”应理解为是指所述系列中的每个要素。本领域技术人员将认识到或能够仅利用常规实验便可确定本文所述的本发明的特定实施方案的许多等效方案。这些等效方案旨在由本发明所涵盖。

如本文所用，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”或“含有(containing)”或其任何其他变型应理解为包含指定的整数或整数群，而不排除任何其他整数或整数群且旨在为非排他性或开放性的。例如，包含要素清单的组合物、混合物、工艺、方法、物品或设备不一定仅限于那些要素，而还可包括未明确列出的或这些组合物、混合物、工艺、方法、物品或设备所固有的其他要素。此外，除非明确地相反规定，否则“或”是指包含性或而非排他性或。例如，条件A或B由以下任一项满足：A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或存在)，以及A与B两者皆为真(或存在)。

如本文所用，多个所列要素之间的连接术语“和/或”应理解为涵盖个别选项和组合选项两者。例如，当两个要素由“和/或”连接时，第一选项是指在无第二要素的情况下应用第一要素。第二选项是指在无第一要素的情况下应用第二要素。第三选项是指一起应用第一要素与第二要素。这些选项中的任一个应理解为落在所述含义内，并且因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。不止一种选项的同时应用还应理解为落在所述含义内，并且因此满足术语“和/或”的要求。

如本文所用，术语“由...组成(consists of)”或如本说明书和权利要求书通篇所用的变型诸如“由...组成(consist of)”或“由...组成(consisting of)”指明包括任何所列整数或整数群，而未将额外的整数或整数群添加到指定方法、结构或组合物中。

如本文所用，术语“基本上由...组成(consists essentially of)”或如本说明书和权利要求书通篇中所用的变型诸如“基本上由...组成(consist essentially of)”或“基本上由...组成(consisting essentially of)”指明包括任何所列整数或整数群，并且任选包括任何所列整数或整数群，所述整数或整数群实质上不改变所示方法、结构或组合物的基本或新型性质。参见M.P.E.P.§2111.03。

如本文所用，“受试者”意指任何动物，优选哺乳动物，最优选人。如本文所用，术语“哺乳动物”涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人等，更优选为人。

还应理解本文所用的术语“约”、“大致”、“一般”、“实质上”和其类似术语当关于优选发明的组分的尺寸或特征时指明所述尺寸/特征并非严格的边界或参数并且不排除在功能上相同或相似的由此的较小变化，如本领域的普通技术人员所理解。至少，包括数值参数的这些引用将包括使用本领域中接受的数学和工业原理(例如，四舍五入、测量或其他系统误差、制造公差等)不会改变最小有效位的变化。

术语“相同”或“同一性”百分比在两种或更多种核酸或多肽序列(例如，CAR多肽和编码其的CAR多核苷酸；抗间皮素抗体和其抗原结合片段和编码其的多核苷酸；FSHR肽和编码其的多核苷酸；dnTGFβRII肽和编码其的多核苷酸)的情形下是指两个或更多个序列或子序列当使用以下序列比较算法中的一种或通过目视检查所测量来比较和比对最大一致性时，为相同的或具有所示百分比的相同氨基酸残基或核苷酸。

对于序列比较，通常一个序列用作参照序列，将测试序列与参照序列相比较。当使用序列比较算法时，将测试序列和参照序列皆输入计算机中，若需要，则设定子序列坐标，接着设定序列算法程序参数。随后，序列比较算法基于设定的程序参数计算一个或多个测试序列相对于参照序列的序列同一性百分比。

可通过以下方法进行用于比较的最佳序列比对：例如Smith&Waterman,Adv.Appl.Math.2:482(1981)的局部同源性算法；Needleman和Wunsch,J.Mol.Biol.48:443(1970)的同源性比对算法；Pearson&Lipman,Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 85:2444(1988)的搜索相似性法；这些算法的电脑化实施(在Wisconsin Genetics Software Package中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，Genetics Computer Group,575Science Dr.,Madison,WI)；或目测检查(一般参见，Current Protocols in Molecular Biology,F.M.Ausubel等人编，Current Protocols,Greene Publishing Associates,Inc.和John Wiley&Sons,Inc.之间的合资企业，(1995增刊)(Ausubel))。

适用于测定序列同一性百分比和序列相似性的算法的实例为BLAST和BLAST 2.0算法，其分别描述于Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-410和Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402中。用于执行BLAST分析的软件可经由国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)公开获得。这种算法涉及首先通过在查询序列中鉴别长度W的短字来确定高计分序列对(HSP)，当短字与数据库序列中的相同长度的字比对时，匹配或符合某个正值阈值计分T。T称为邻近字计分阈值(Altschul等人，同上)。这些原始邻近字命中充当开始搜索以发现含有它们的更长HSP的种子。所述字命中接着在沿着每个序列的两个方向上延伸直至累积比对计分可增加为止。

对于核苷酸序列，使用参数M(一对匹配残基的奖分；总是>0)和N(错配残基的罚分；总是<0)计算累积计分。对于氨基酸序列，使用评分矩阵来计算累积计分。当满足以下条件时，在每个方向上的字命中的延伸停止：累积比对计分自其最大获得值降低了量X；由于一个或多个负分值残基比对的累积，累积计分趋向零或更低值；或者达到任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X决定比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(对于核苷酸序列)使用如下默认值：字长(W)为11、期望值(E)为10、M＝5、N＝-4以及两条链的比较。对于氨基酸序列，BLASTP程序使用如下默认值：字长(W)为3、期望值(E)为10以及BLOSUM62计分矩阵(参见Henikoff&Henikoff,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915(1989))。

除计算序列同一性百分比之外，BLAST算法还执行两个序列之间的相似性统计分析(参见，例如Karlin&Altschul,Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 90:5873-5787(1993))。BLAST算法所提供的一种相似性量度为最小总和概率(P(N))，其提供两个核苷酸或氨基酸序列之间将偶然出现匹配的概率指标。例如，若在比较测试核酸与参照核酸时发现最小总和概率小于约0.1、更优选小于约0.01、且最优选小于约0.001，则认为核酸与参照序列相似。

两个核酸序列或多肽实质上相同的另一指征是由第一核酸编码的多肽与由第二核酸编码的多肽在免疫上交叉反应，如下所述。因此，多肽通常与第二多肽实质上相同，例如，其中两条肽仅因保守取代而不同。两个核酸序列实质上相同的另一指征是两个分子在严格条件下彼此杂交。

如本文所用，术语“分离的”意指已经实质上分离、自生物体的其他生物组分中产生或自其中纯化的生物组分(诸如核酸、肽或蛋白质)，所述组分天然存在于所述生物体中，即其他染色体和染色体外DNA和RNA以及蛋白质。已“分离”的核酸、肽和蛋白质因此包括通过标准纯化方法纯化的核酸和蛋白质。“分离的”核酸、肽和蛋白质可为组合物的一部分，并且若组合物并非核酸、肽或蛋白质的自然环境的一部分，则仍分离。所述术语还包括通过在宿主细胞中重组表达所制备的核酸、肽和蛋白质以及化学合成的核酸。

如本文所用，术语“多核苷酸”，同义地称为“核酸分子”、“核苷酸”或“核酸”，是指任何多核糖核苷酸或聚去氧核苷酸，其可为未修饰的RNA或DNA或修饰的RNA或DNA。“多核苷酸”包括但不限于单链DNA和双链DNA、单链区与双链区的混合物的DNA、单链RNA和双链RNA、以及单链区与双链区的混合物的RNA、包含DNA与RNA的杂交分子，它们可为单链或更通常双链或单链区与双链区的混合物。另外，“多核苷酸”是指包含RNA或DNA或RNA与DNA两者的三链区。术语多核苷酸还包括含有一个或多个修饰的碱基的DNA或RNA和具有为了稳定性或其他原因而修饰的主链的DNA或RNA。“修饰的”碱基包括例如三酰化碱基和不寻常碱基，诸如肌苷。可对DNA和RNA做出多种修饰；因此，“多核苷酸”包括如通常在自然界中发现的化学、酶或代谢修饰形式的多核苷酸以及病毒与细胞所特有的化学形式的DNA和RNA。“多核苷酸”还包括相对较短的核酸链，常称为寡核苷酸。

如本文所用，术语“载体”为其中另一核酸区段可经可操作地插入以便实现所述区段的复制或表达的复制子。

如本文所用，术语“宿主细胞”是指包含本发明的核酸分子的细胞。“宿主细胞”可为任何类型的细胞，例如，原代细胞、培养的细胞或来自细胞系的细胞。在一个实施方案中，“宿主细胞”为用本发明的核酸分子转染的细胞。在另一实施方案中，“宿主细胞”为这样的转染的细胞的子代或潜在子代。细胞的子代可与亲本细胞相同或不同，例如，由于可能发生在核酸分子的后续生成或向宿主细胞基因组中的整合的突变或环境影响。

如本文所用的术语“表达”是指基因产物的生物合成。所述术语涵盖基因向RNA的转录。所述术语还涵盖RNA翻译成一种或多种多肽，并且还涵盖所有天然存在的转录后和翻译后修饰。所表达的CAR可在宿主细胞的胞质内、在胞外环境诸如细胞培养物的生长培养基中、或锚定于细胞膜上。

如本文所用，术语“免疫细胞”或“免疫效应细胞”是指参与免疫反应、例如促进免疫效应反应的细胞。免疫细胞的实例包括T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞、肥大细胞和骨髓来源的吞噬细胞。根据具体实施方案，工程改造的免疫细胞为T细胞，并且称为CAR-T细胞，因为它们经工程改造以表达本发明的CAR。

如本文所用，术语“工程改造的免疫细胞”是指免疫细胞，也称为免疫效应细胞，其已通过添加呈DNA或RNA形式的额外遗传物质至细胞的总遗传物质中而经基因修饰。根据本文的实施方案，工程改造的免疫细胞已经基因修饰以表达根据本发明的CAR构建体。

如本文所用，术语“信号肽”是指在初生蛋白的氨基端(N端)处的前导序列，其将初生蛋白共翻译或翻译后导向内质网且随后进行表面表达。

如本文所用，术语“胞外抗原结合结构域”、“胞外结构域”或“胞外配体结合结构域”是指位于细胞膜之外且能够结合到抗原、靶标或配体的蛋白质的部分。

如本文所用，术语“铰链区”是指连接蛋白质的两个相邻结构域(例如，胞外结构域与跨膜结构域)的蛋白质的部分。

如本文所用，术语“跨膜结构域”是指跨细胞膜延伸并将蛋白质锚定于细胞膜上的蛋白质的部分。

T细胞受体(TCR)复合体和嵌合抗原受体(CAR)

TCR为二硫键连接的膜锚定的异源二聚蛋白，通常包含高度可变的alpha(α)链和beta(β)链，表达为与不变CD3链分子的复合体。表达这些类型的TCR的T细胞称为α∶β(或αβ)T细胞。少数T细胞表达包含可变gamma(γ)链和delta(δ)链的替代TCR且称为γδT细胞。TCR由于其短的胞质尾而不能自身介导信号传导，因此TCR仍需要CD3和ξ以在其原位进行信号传导。TCR受体复合体为可变TCR受体α和β链的八聚复合体，其具有三个二聚信号模块CD3δ/ε、CD3γ/ε和CD247ζ/ζ或ζ/η。

根据本申请的实施方案，合适的TCR特异性结合到癌细胞表面上的主要组织相容性复合体(MHC)，所述MHC展示肿瘤抗原的肽片段。MHC是一组细胞表面蛋白，其允许获得性免疫系统识别“外来”分子。蛋白质在细胞内降解并且由MHC呈递于细胞表面上。展示“外来”肽诸如病毒或癌症相关肽的MHC由具有适当TCR的T细胞识别，促进细胞破坏途径。癌细胞表面上的MHC可展示肿瘤抗原的肽片段，即存在于癌细胞而非相应非癌细胞上的抗原。识别这些肽片段的T细胞可对癌细胞发挥细胞毒性作用。

例如，T细胞可经修饰以表达异种TCR，其特异性结合到MHC，所述MHC展示由特定癌症患者中的癌细胞表达的肿瘤抗原的肽片段。可使用标准技术鉴别由癌症患者中的癌细胞表达的肿瘤抗原。根据本发明的一个实施方案，异种TCR特异性结合到FSHR。例如，特异性结合到FSHR的多肽诸如FSH片段融合至CD3ε链、CD3γ链或CD3δ链。融合蛋白经由CD3与TCRα/β链的相互作用在T细胞上形成TCR复合体。TCR复合体经由FSH片段特异性结合到肿瘤细胞上的FSHR，并且所述结合起始针对肿瘤细胞的TCR信号传导。根据本发明的又一个实施方案，异种TCR与特异性结合到间皮素的CAR一起表达。异种TCR可包括αβTCR异源二聚体。

TCR可经工程改造以提高其与肿瘤抗原的亲和力或亲合力(即，亲和力增强的TCR)。亲和力增强的TCR相对于天然存在的TCR可包含一个或多个突变，例如，在TCRα和β链的可变区的高变互补决定区(CDR)中的一个或多个突变。这些突变提高TCR对MHC的亲和力，所述MHC展示由癌细胞表达的肿瘤抗原的肽片段。生成亲和力增强的TCR的合适方法包括使用噬菌体或酵母展示筛选TCR突变体文库且所述方法为本领域中熟知的(参见，例如Robbins等人，J Immunol(2008)180(9)：6116；San Miguel等人(2015)Cancer Cell 28(3)281-283；Schmitt等人，(2013)Blood 122 348-256；Jiang等人，(2015)Cancer Discovery5 901)。

异种抗原受体诸如异种TCR或CAR的表达可改变T细胞的免疫原性特异性，使得它们识别或展示对于在一种或多种肿瘤抗原的改进的识别，所述一种或多种肿瘤抗原存在于患有癌症的个体的癌细胞表面上。

在一些实施方案中，T细胞在异种抗原受体不存在下可展示与癌细胞的减少的结合或不结合。例如，异种抗原受体(诸如工程改造的CAR和/或TCR)的表达可提高癌细胞相对于未修饰的T细胞结合修饰的T细胞的亲和力和/或特异性。

在一些实施方案中，CAR和/或TCR的个别组分(例如scFv或sdAb、FSH片段、CD3ε链、CD3γ链或CD3δ链、或TCRα链和TCRβ链)的编码序列可通过编码裂解识别序列的序列而分离。这允许构建体的组分表达为单一融合物，其经历胞内裂解以生成两种或更多种单独的蛋白质。合适的裂解识别序列为本领域中熟知的并且包括但不限于2A-furin序列，例如P2A。

术语“异种”是指具体生物系统诸如宿主细胞外来的且并非天然存在于所述系统中的多肽或核酸。可通过人工手段，例如使用重组技术将异种多肽或核酸引入生物系统中。例如，编码多肽的异种核酸可插入合适的表达构建体中，其又用于转化宿主细胞以产生多肽。异种多肽或核酸可为合成的或人工的或者可存在于不同生物系统，诸如不同物种或细胞类型。内源性多肽或核酸为具体生物系统诸如宿主细胞所固有的，并且天然地存在于所述系统中。重组多肽由异种核酸表达，已通过人工手段，例如使用重组技术将所述异种核酸引入细胞中。重组多肽可与天然地存在于细胞中的多肽相同或可与天然地存在于所述细胞中的多肽不同。

在一个通常方面中，提供一种分离的多核苷酸，其包含编码修饰的T细胞受体(TCR)复合体蛋白的核苷酸序列。所述蛋白自N端至C端包含任选的信号肽、特异性结合到滤泡刺激素受体(FSHR)的第一多肽、以及选自由CD3-γ链、CD3-δ链和CD3-ε链组成的组中的CD3多肽的胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域。

在某些实施方案中，所述蛋白质含有：信号肽，其包含选自由分别与SEQ ID NO：430至432至少90％相同的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列；第一多肽，其特异性结合到包含选自由分别与SEQ ID NO:319-331至少90％相同的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列的FSHR；胞外结构域，其包含选自由分别与SEQ ID NO:433至435至少90％相同的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列；跨膜结构域，其包含选自由分别与SEQ ID NO:436至438至少90％相同的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列；以及胞内结构域，其包含选自由分别与SEQ ID NO:439至441至少90％相同的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列。

在某些实施方案中，所述蛋白质含有：信号肽，其包含选自由SEQ ID NO：430至432组成的组中的氨基酸序列；第一多肽，其特异性结合到包含选自由SEQ ID NO:319-331组成的组中的氨基酸序列的FSHR；胞外结构域，其包含分别选自由SEQ ID NO：433至435组成的组中的氨基酸序列；跨膜结构域，其包含分别选自由SEQ ID NO:436至438组成的组中的氨基酸序列；以及胞内结构域，其包含分别选自由SEQ ID NO：439至441组成的组中的氨基酸序列。

在某些实施方案中，分离的多核苷酸包含编码修饰的TCR复合体蛋白的核苷酸序列，所述修饰的TCR复合体蛋白包含SEQ ID NO:442-444的氨基酸序列或其变异体。优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

在某些实施方案中，包含编码修饰的TCR蛋白的核苷酸序列的分离的多核苷酸还包含第三核苷酸序列，所述第三核苷酸序列编码免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式。免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂可为例如转化生长因子β(TGF-β)受体(例如TGFβRII)。在某些实施方案中，抑制剂的显性负性形式包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列。在某些实施方案中，编码修饰的TCR复合体蛋白的核苷酸序列经由2A肽编码序列连接到第三核苷酸序列。

在某些实施方案中，分离的多核苷酸包含编码蛋白质的核苷酸序列，所述蛋白质随后裂解以产生修饰的TCR蛋白和免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式。优选地，所述蛋白包含选自由SEQ ID NO:457-459组成的组中的氨基酸序列。

在某些实施方案中，编码修饰的TCR蛋白的分离的多核苷酸还包含编码嵌合抗原受体(CAR)的第二核苷酸序列，其中所述CAR包含：(a)胞外结构域，其包含特异性结合到肿瘤抗原的抗原结合片段；(b)跨膜结构域；和(c)胞内信号传导结构域。优选地，编码修饰的TCR复合体蛋白的核苷酸序列经由2A肽编码序列连接到编码CAR的核苷酸序列。

在某些实施方案中，分离的多核苷酸包含编码蛋白质的核苷酸序列，所述蛋白质随后裂解以产生修饰的TCR蛋白和CAR蛋白。优选地，所述蛋白包含选自由SEQ ID NO:454-456组成的组中的氨基酸序列。

在某些实施方案中，分离的多核苷酸包含编码蛋白质的核苷酸序列，所述蛋白质随后裂解以产生修饰的TCR蛋白、CAR蛋白和免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式。优选地，所述蛋白包含选自由SEQ ID NO:469-471组成的组中的氨基酸序列。

如本文所用，术语“嵌合抗原受体”(CAR)是指经重组工程改造以包含特异性结合到抗原或靶标的至少一个胞外结构域、跨膜结构域和胞内T细胞受体激活信号传导结构域的人工受体。CAR的胞外结构域与靶细胞表面上的靶抗原的接合造成CAR群集并将激活刺激递送至含CAR的细胞。CAR重定向免疫效应细胞的特异性并触发增殖、细胞因子产生、吞噬和/或可以主要组织相容性复合物(MHC)非依赖性方式介导表达靶抗原的细胞的细胞死亡的分子的产生。

CAR可例如包含融合至TCR CD3跨膜区和内结构域的scFv或肽配体。scFv为免疫球蛋白经由大约10至25个氨基酸的短接头肽连接的重链(V_H)与轻链(V_L)的可变区的融合蛋白(Huston J.S.等人，Proc Natl Acad Sci USA 1988；85(16)：5879-5883)。接头可为富甘氨酸的，以利于柔性，且可为富丝氨酸或苏氨酸的，以利于溶解性。接头肽可将V_H的N端连接到V_L的C端，或反之亦然。肽配体可为特异性结合到目标受体的任何肽。scFv或肽配体可放在信号肽之前以将蛋白质导向内质网，然后导向T细胞表面。在CAR中，scFv或肽配体可融合到TCR跨膜和内结构域。柔性间隔区可包括在scFv与TCR跨膜结构域之间以允许可变定向和抗原结合。内结构域为受体的功能性信号传输结构域。CAR的内结构域可包含例如胞内信号传导结构域，其来自CD3ζ-链或来自受体诸如CD28、41BB或ICOS。CAR可包含多个信号传导结构域，例如但不限于CD3z-CD28-41BB或CD3z-CD28-OX40。

所述CAR可特异性结合到由癌细胞表达的肿瘤特异性抗原。例如，T细胞可经修饰以表达CAR，所述CAR特异性结合到由特定癌症患者中的癌细胞表达的肿瘤抗原。可使用标准技术鉴别由癌症患者中的癌细胞表达的肿瘤抗原。根据本发明的一个实施方案，CAR特异性结合到间皮素。根据本发明的另一实施方案，CAR特异性结合到FSHR。根据本发明的又一个实施方案，CAR特异性结合到间皮素和FSHR。

在某些通常方面中，本发明涉及一种分离的多核苷酸，其包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核苷酸序列。所述CAR包含：

(a)胞外结构域，其包含特异性结合到滤泡刺激素受体(FSHR)的第一多肽和特异性结合到肿瘤抗原的抗原结合片段；

(b)跨膜结构域；和

(c)胞内结构域，

其中所述CAR任选还包含在其氨基端处的信号肽和连接胞外结构域与跨膜结构域的铰链区。

在某些实施方案中，特异性结合到FSHR的第一多肽包含选自由SEQ ID NO:319-331组成的组中的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述第一多肽包含SEQ ID NO：319的氨基酸序列。

在某些实施方案中，第一多肽经由接头连接到抗原结合片段的氨基端或羧基端。接头可例如选自由下列组成的组：G₄S接头、(G₄S)₂接头、(G₄S)₃接头、(G₄S)₄接头和(G₄S)₅接头。

在某些实施方案中，肿瘤抗原选自由下列组成的组：间皮素、叶酸受体α、黏蛋白16(MUC16)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。肿瘤抗原可为例如间皮素，优选为人间皮素。

在某些实施方案中，所述抗原结合片段为Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fv、单链可变片段(scFv)、微抗体、双抗体、单结构域抗体(sdAb)、轻链可变结构域(VL)或骆驼抗体的可变结构域(V_HH)。

在其他通常方面中，所述CAR包含：

(a)胞外结构域，其包含特异性结合到间皮素、优选人间皮素的抗原结合片段；

(b)跨膜结构域；和

(c)胞内信号传导结构域，

其中CAR任选还包含在氨基端处的信号肽和连接胞外结构域与跨膜结构域的铰链区，并且其中所述抗原结合片段为(i)单结构域抗体(sdAb)或(ii)单链可变片段(scFv)。在某些实施方案中，CAR还包含特异性结合到滤泡刺激素受体(FSHR)的多肽。特异性结合到FSHR的多肽可例如包含选自由分别与SEQ ID NO：319-331至少90％相同的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合到FSHR的多肽可包含SEQ ID NO:319的氨基酸序列。

在某些实施方案中，CAR的胞外结构域放在氨基端处的信号肽之前。任何合适的信号肽可用于本发明中。信号肽可例如来源于自然、合成、半合成或重组来源。根据一个实施方案，信号肽为人CD8α信号肽、人CD3δ信号肽、人CD3ζ信号肽、人GMCSFR信号肽、人4-1BB信号肽或其衍生物。根据具体实施方案，信号肽为人CD8α信号肽。人CD8α信号肽包含与SEQ IDNO:340至少90％相同的氨基酸序列，优选包含SEQ ID NO：340的氨基酸序列。信号肽可在CAR易位完成期间或之后由信号肽酶裂解以生成不含信号肽的成熟CAR。

在某些实施方案中，CAR还可包含连接胞外结构域与跨膜结构域的铰链区。铰链区用于使胞外结构域移动远离工程改造的免疫细胞的表面以使得能实现适当的细胞/细胞接触、结合到靶标或抗原以及激活(Patel等人，Gene Therapy 6：412-9(1999))。任何合适的铰链区可用于本发明的CAR中。铰链区可来源于自然、合成、半合成或重组来源。根据具体实施方案，CAR的铰链区为来自CD8α肽的铰链区。在具体实施方案中，铰链区包含与SEQ IDNO：341至少90％相同的氨基酸序列，优选包含SEQ ID NO:341的氨基酸序列。

本发明的CAR包含跨膜结构域。任何合适的跨膜结构域可用于本发明的CAR中。跨膜结构域可来源于自然、合成、半合成或重组来源。根据一些实施方案，跨膜结构域为来自选自由以下组成的组中的肽的跨膜结构域：CD8α肽、CD28肽、CD4肽、CD3ζ肽、CD2肽、4-1BB肽、OX40肽、ICOS肽、CTLA-4肽、PD-1肽、LAG-3肽、2B4肽、BTLA肽、GMCSFR肽和其类似物。在具体实施方案中，跨膜结构域为CD8α跨膜结构域。CD8α跨膜结构域可包含与SEQ ID NO:342至少90％相同的氨基酸序列，优选包含SEQ ID NO:342的氨基酸序列。

本发明的CAR包含胞内信号传导结构域。任何合适的胞内结构域可用于本发明的CAR中。在具体实施方案中，使用整个胞内信号传导结构域。在其他具体实施方案中，使用转导效应物或信号的信号传导结构域的截短部分。根据本发明的实施方案，胞内信号传导结构域产生信号，所述信号促进含CAR的细胞(例如CAR-T细胞)的免疫效应功能，包括但不限于增殖、激活和/或分化。在具体实施方案中，所述信号促进CAR-T细胞的例如细胞溶解活性、辅助活性和/或细胞因子分泌。根据一些实施方案，CAR的胞内信号传导结构域包含以下各物的信号传导结构域：Fcγ受体(FcγR)、Fcε受体(FcεR)、Fcα受体(FcαR)、新生Fc受体(FcRn)、CD3、CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD4、CD5、CD8、CD21、CD22、CD28、CD32、CD40L(CD154)、CD45、CD66δ、CD79α、CD79β、CD80、CD86、CD278(也称为ICOS)、CD247ζ、CD247η、DAP10、DAP12、FYN、LAT、Lck、MAPK、MHC复合体、NFAT、NF-κB、PLC-γ、iC3b、C3dg、C3d和Zap70。根据一些实施方案，胞内信号传导结构域选自由下列的信号传导结构域组成的组：CD3ζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79α、CD79β和CD66δ。

根据具体实施方案，胞内信号传导结构域还包含一个或多个共刺激信号传导结构域。共刺激结构域可例如包含选自以下的肽的信号传导结构域：2B4/CD244/SLAMF4、4-1BB/TNFSF9/CD137、B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1/PD-L1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、B7-H7、BAFF-R/TNFRSF13C、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BLAME/SLAMF8、BTLA/CD272、CD100(SEMA4D)、CD103、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD150、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD2、CD200、CD229/SLAMF3、CD27配体/TNFSF7、CD27/TNFRSF7、CD28、CD29、CD2F-10/SLAMF9、CD30配体/TNFSF8、CD30/TNFRSF8、CD300a/LMIR1、CD4、CD40配体/TNFSF5、CD40/TNFRSF5、CD48/SLAMF2、CD49a、CD49D、CD49f、CD53、CD58/LFA-3、CD69、CD7、CD8α、CD8β、CD82/Kai-1、CD84/SLAMF5、CD90/Thy1、CD96、CDS、CEACAM1、CRACC/SLAMF7、CRTAM、CTLA-4、DAP12、Dectin-1/CLEC7A、DNAM1(CD226)、DPPIV/CD26、DR3/TNFRSF25、EphB6、GADS、Gi24/VISTA/B7-H5、GITR配体/TNFSF18、GITR/TNFRSF18、I类HLA、HLA-DR、HVEM/TNFRSF14、IA4、ICAM-1、ICOS/CD278、Ikaros、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、整合素α4/CD49d、整合素α4β1、整合素α4β7/LPAM-1、IPO-3、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、KIRDS2、LAG-3、LAT、LIGHT/TNFSF14、LTBR、Ly108、Ly9(CD229)、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、淋巴毒素-α/TNF-β、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、NTB-A/SLAMF6、OX40配体/TNFSF4、OX40/TNFRSF4、PAG/Cbp、PD-1、PDCD6、PD-L2/B7-DC、PSGL1、RELT/TNFRSF19L、SELPLG(CD162)、SLAM(SLAMF1)、SLAM/CD150、SLAMF4(CD244)、SLAMF6(NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TACI/TNFRSF13B、TCL1A、TCL1B、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TL1A/TNFSF15、TNF RII/TNFRSF1B、TNF-α、TRANCE/RANKL、TSLP、TSLP R、VLA1和VLA-6。在某些实施方案中，共刺激结构域选自由以下一种或多种的共刺激结构域组成的组：CD28、4-1BB(CD137)、CD27、OX40、CD27、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、TNFRSF9、TNFRSF4、TNFRSF8、CD40LG、ITGB2、KLRC2、TNFRSF18、TNFRSF14、HAVCR1、LGALS9、CD83和与CD83特异性结合的配体。

在某些实施方案中，所述CAR为特异性结合到FSHR和间皮素的串联CAR。优选地，所述CAR包含选自由SEQ ID NO:370-379和SEQ ID NO:448-450组成的组中的氨基酸序列。

在某些实施方案中，所述CAR特异性结合到间皮素。优选地，所述CAR包含选自由SEQ ID NO:358-367和SEQ ID NO:445-447组成的组中的氨基酸序列。

在某些实施方案中，分离的多核苷酸包含编码蛋白质的核苷酸序列，所述蛋白质随后裂解产生双重CAR，所述双重CAR含有特异性结合到FSHR的第一CAR和特异性结合到间皮素的第二CAR。优选地，所述蛋白质包含选自由SEQ ID NO:380-389和SEQ ID NO:451-453组成的组中的氨基酸序列。

根据具体方面，包含编码CAR的核苷酸序列的分离的多核苷酸还包含第三核苷酸序列。第三核苷酸序列可例如编码免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式。免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂可为例如转化生长因子β(TGF-β)受体(例如，TGFβRII)。在某些实施方案中，抑制剂的显性负性形式包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列。

编码CAR的核苷酸序列可例如经由2A肽编码序列连接到编码细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式的第三核苷酸序列。

在某些实施方案中，分离的多核苷酸包含编码蛋白质的核苷酸序列，所述蛋白质随后裂解以产生一种或多种CAR和免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式。优选地，所述蛋白质包含选自由SEQ ID NO:390-419和SEQ ID NO:460-468组成的组中的氨基酸序列。

免疫细胞

根据具体方面，本发明提供细胞，所述细胞为免疫细胞，其包含分离的多核苷酸或包含分离的多核苷酸的载体，所述分离的多核苷酸包含编码本文所提供的CAR的核苷酸序列。包含本发明的分离的多核苷酸和/或载体的免疫细胞可称为“工程改造的免疫细胞”。优选地，工程改造的免疫细胞来源于人(在进行重组之前具有人来源)。

工程改造的免疫细胞可为例如淋巴谱系的细胞。淋巴谱系的细胞的非限制性实例可包括T细胞和自然杀伤(NK)细胞。T细胞表达T细胞受体(TCR)，其中大多数细胞表达α链和β链且较小群体表达γ链和δ链。可用作本发明的工程改造的免疫细胞的T细胞可为CD4⁺或CD8⁺并且可包括但不限于T辅助细胞(CD4⁺)、细胞毒性T细胞(也称为细胞毒性T淋巴细胞，CTL；CD8⁺细胞)和记忆T细胞，包括中央记忆T细胞、干细胞样记忆T细胞和效应物记忆T细胞、自然杀伤T细胞、黏膜相关不变T细胞和γδT细胞。其他例示性免疫细胞包括但不限于巨噬细胞、抗原呈递细胞(APC)或表达细胞介导免疫反应的抑制剂的任何免疫细胞，所述抑制剂为例如免疫检查点抑制剂途径受体(例如PD-1)。可根据本发明使用的免疫细胞的前体细胞包括造血干细胞和/或祖细胞。造血干细胞和/或祖细胞可通过本领域中已知的方法衍生自骨髓、脐带血、细胞因子动员之后的成人外周血和其类似物。免疫细胞经工程改造以重组表达本发明的CAR。

免疫细胞和其前体细胞可通过本领域中已知的方法分离，所述方法包括市售的方法(参见，例如Rowland Jones等人，Lymphocytes：A Practical Approach,OxfordUniversity Press,NY(1999))。免疫细胞或其前体的来源包括但不限于外周血、脐带血、骨髓或造血细胞的其他来源。各种技术皆可用于将细胞分离成分离或富集的所需免疫细胞。例如，负选择方法可用于移除并非所需免疫细胞的细胞。另外，正选择方法可用于分离或富集所需免疫细胞或其前体，或者可采用负选择方法与正选择方法的组合。若有待分离一种具体类型的细胞，例如具体的T细胞，则各种细胞表面标记或标记(例如CD3、CD4、CD8、CD34)的组合可用于分离所述细胞。

免疫细胞或其前体细胞对于在本发明的治疗方法中施用所述细胞的受试者可为自体或非自体的。将自体细胞自有待施用重组表达CAR的工程改造的免疫细胞的受试者中分离。任选地，所述细胞可通过白细胞去除术获得，其中将白血球自抽出的血液中选择性地移除，进行重组，接着回输至供体中。或者，可使用来自并非受试者的非自体供体的同种异体细胞。在非自体供体的情况下，细胞经分型并与人白血球抗原(HLA)相匹配以确定适当的相容性水平。对于自体细胞和非自体细胞两者，细胞可任选经低温保存直至备用为止。

用于分离可用于重组表达本发明的CAR的免疫细胞的各种方法先前已经描述并且可使用，包括但不限于使用外周供体淋巴细胞(Sadelain等人，Nat.Rev.Cancer 3：35-45(2003)；Morgan等人，Science314∶126-9(2006))、使用衍生自肿瘤活检中的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的淋巴细胞培养物(Panelli等人，J.Immunol.164:495-504(2000)；Panelli等人，J.Immunol.164:4382-92(2000))、以及使用采用人工抗原呈递细胞(AAPC)或树突细胞的选择性体外扩增的抗原特异性外周血白血球(Dupont等人，Cancer Res.65:5417-427(2005)；Papanicolaou等人，Blood 102：2498-505(2003))。在使用干细胞的情况下，细胞可通过本领域中熟知的方法分离(参见，例如Klug等人，Hematopoietic Stem CellProtocols,Humana Press,NJ(2002)；Freshney等人，Culture of Human Stem Cells,JohnWiley&Sons(2007))。

根据具体实施方案，制备工程改造的免疫细胞的方法包括转染或转导自个体分离的免疫效应细胞以使得所述免疫效应细胞表达根据本发明的实施方案的一种或多种CAR。制备用于免疫疗法的免疫细胞的方法描述于例如WO2014/130635、WO2013/176916和WO2013/176915中，这些专利以引用的方式并入本文中。可用于制备工程改造的免疫细胞的个别步骤公开于例如WO2014/039523、WO2014/184741、WO2014/191128、WO2014/184744和WO2014/184143中，这些专利以引用的方式并入本文中。

在一个具体实施方案中，免疫效应细胞诸如T细胞经本发明的CAR基因修饰(例如，用包含编码CAR的核酸的病毒载体转导)，接着经激活并在体外扩增。在各种实施方案中，T细胞可在基因修饰之前或之后使用如例如US6352694、US6534055、US6905680、US6692964、US5858358、US6887466、US6905681、US7144575、US7067318、US7172869、US7232566、US7175843、US5883223、US6905874、US6797514、US6867041、US2006/121005中所述的方法激活并扩增以表达CAR，这些专利以引用的方式并入本文中。T细胞可在体外或体内扩增。一般而言，本发明的T细胞可通过与其上附着有刺激CD3/TCR复合体相关信号的剂和刺激T细胞表面上的共刺激分子的配体的表面接触而扩增。作为非限制性实例，T细胞群可如本文所述经刺激，诸如通过与抗CD3抗体或其抗原结合片段、或固定于表面上的抗CD2抗体接触；或通过与蛋白激酶C激动剂(例如苔藓虫素)连同钙离子载体一起接触；或通过激活CAR本身。对于T细胞表面上的辅助分子的共刺激，使用结合辅助分子的配体。例如，T细胞群可在适于刺激T细胞增殖的条件下与抗CD3抗体和抗CD28抗体接触。适于T细胞培养的条件包括例如适当的培养基(例如，最低必需培养基或RPMI培养基1640或X-vivo 15(Lonza))，其可含有增殖和生存所必需的因子，包括血清(例如，胎牛或人血清)、细胞因子，诸如IL-2、IL-7、IL-15和/或IL-21、胰岛素、IFN-g、GM-CSF、TGFβ和/或熟练技术人员已知的用于细胞生长的任何其他添加剂。在其他实施方案中，可使用诸如US6040177、US5827642和WO2012129514中所述的方法激活并刺激T细胞以便与喂养细胞和适当抗体与细胞因子一起增殖，这些专利以引用的方式并入本文中。

抗原结合片段

抗体

本发明一般涉及包含抗原结合片段的CAR构建体。所述抗原结合片段可为例如特异性结合肿瘤抗原的抗体或其抗原结合片段。在某些方面中，本发明涉及一种分离的抗体或抗原结合片段，其特异性结合肿瘤抗原。本发明一般还涉及分离的抗间皮素抗体、编码所述抗体的核酸和表达载体、含有所述载体的重组细胞、包含所述抗体的组合物、制备所述抗体的方法以及使用所述抗体治疗包括癌症的疾病的方法。本发明的抗体具有一种或多种所需功能性质，包括但不限于与肿瘤抗原(例如间皮素)的高亲和力结合、对肿瘤抗原(例如间皮素)的高特异性、刺激补体依赖性细胞毒性(CDC)的能力、抗体依赖性吞噬(ADPC)和/或针对表达肿瘤抗原(例如间皮素)的细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)以及当单独或与其他抗癌疗法组合施用时在有需要的受试者中和在动物模型中抑制肿瘤生长的能力。

所述抗原结合片段可为例如特异性结合肿瘤抗原的抗体或其抗原结合片段。由抗体或抗原结合片段所结合的任何合适的肿瘤抗原可基于有待治疗的受试者所展现出的肿瘤和/或癌症类型进行选择。合适的抗原包括但不限于间皮素(MSLN)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、前列腺干细胞抗原(PCSA)、碳酸酐酶IX(CAIX)、癌胚抗原(CEA)、CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、CD123、CD133、CD138、上皮糖蛋白-2(EGP 2)、上皮糖蛋白-40(EGP-40)、上皮黏附分子(EpCAM)、叶酸结合蛋白(FBP)、胎儿乙酰胆碱受体(AChR)、叶酸受体α和β(FRα和β)、神经节苷脂G2(GD2)、神经节苷脂G3(GD3)、人表皮生长因子受体2(HER-2/ERB2)、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体vIII(EGFRvIII)、ERB3、ERB4、人端粒酶逆转录酶(hTERT)、白细胞介素-13受体亚基α-2(IL-13Rα2)、k-轻链、激酶插入结构域受体(KDR)、Lewis A(CA19.9)、Lewis Y(LeY)、L1细胞黏附分子(LICAM)、黑色素瘤结合抗原1(黑色素瘤抗原家族A1，MAGE-A1)、黏蛋白-16(Muc-16)、黏蛋白1(Muc癌)、NKG2D配体、癌症-睾丸抗原NY-ESO-1、癌胚抗原(h5T4)、肿瘤相关糖蛋白72(TAG-72)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管内皮生长因子R2(VEGF-R2)、威尔姆氏肿瘤蛋白(WT-1)、1型酪氨酸蛋白激酶跨膜受体(ROR1)、B7-H3(CD276)、B7-H6(Nkp30)、硫酸软骨素蛋白多糖-4(CSPG4)、DNAX辅助分子(DNAM-1)、肝配蛋白A型受体2(EpHA2)、成纤维细胞相关蛋白(FAP)、Gp100/HLA-A2、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、HA-1H、HERK-V、IL-11Rα、潜伏膜蛋白(LMP1)、神经细胞黏附分子(N-CAM/CD56)和trail受体(TRAILR)。合适的抗原优选选自由下列组成的组：间皮素、叶酸受体α、黏蛋白16、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。

在一个通常方面中，本发明涉及包含结合间皮素的抗体或其抗原结合片段的CAR构建体和/或结合间皮素的抗体或其抗原结合片段。

如本文所用，术语“抗体”是以广义使用并且包括免疫球蛋白或抗体分子，包括人抗体、人源化抗体、复合抗体和嵌合抗体以及抗体片段，其为单克隆或多克隆的。一般而言，抗体为展现与特定抗原的结合特异性的蛋白质或肽链。抗体结构为熟知的。视重链恒定结构域氨基酸序列而定，免疫球蛋白可分为5种主要类别(即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)。IgA和IgG进一步细分为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。因此，本发明的抗体可为5种主要类别或相应子类中的任一种。优选地，本发明的抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。脊椎动物物种的抗体轻链基于其恒定结构域的氨基酸序列可归入两种明显不同类型即κ和λ的一种中。因此，本发明的抗体可含有κ或λ轻链恒定结构域。根据具体实施方案，本发明的抗体包含来自大鼠或人抗体的重链恒定区和/或轻链恒定区。除重链恒定结构域和轻链恒定结构域之外，抗体还含有由轻链可变区与重链可变区构成的抗原结合区，所述可变区各自含有三个结构域(即，互补决定区1-3；CDR1、CDR2和CDR3)。轻链可变区结构域替代地被称为LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且重链可变区结构域替代地被称为HCDR1、HCDR2和HCDR3。

如本文所用，术语“分离的抗体”是指实质上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合到间皮素的分离的抗体实质上不含不结合到间皮素的抗体)。另外，分离的抗体实质上不含其他细胞物质和/或化学物质。

如本文所用，术语“单克隆抗体”是指自实质上均质性的抗体群获得的抗体，即，除可以微量存在的可能天然存在的突变之外群相同的单独抗体。本发明的单克隆抗体可通过融合瘤方法、噬菌体展示技术、单淋巴细胞基因克隆技术或通过重组DNA方法制成。例如，单克隆抗体可由包括自转基因非人动物诸如转基因小鼠或大鼠获得的B细胞的融合瘤产生，所述转基因非人动物具有包含人重链转基因与轻链转基因的基因组。

如本文所用，术语“抗原结合片段”是指抗体片段，诸如双抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)₂、双特异性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫键稳定的双抗体(ds双抗体)、单链抗体分子(scFv)、单结构域抗体(sdAb)、scFv二聚体(二价双抗体)、由包含一个或多个CDR的抗体的一部分形成的多特异性抗体、骆驼源化单结构域抗体、微抗体、纳米抗体、结构域抗体、二价结构域抗体、轻链可变结构域(VL)、骆驼抗体的可变结构域(V_HH)或结合到抗原但不包含完整抗体结构的任何其他抗体片段。抗原结合片段能够结合到亲本抗体或亲本抗体片段所结合的相同抗原。

如本文所用，术语“单链抗体”是指本领域中的常规单链抗体，其包含经由约15至约20个氨基酸的短肽(例如接头肽)连接的重链可变区与轻链可变区。

如本文所用，术语“单结构域抗体”是指本领域中的常规单结构域抗体，其包含重链可变区与重链恒定区或其仅包含重链可变区。

如本文所用，术语“人抗体”是指使用本领域中已知的任何技术由人产生的抗体或具有对应于由人产生的抗体的氨基酸序列的抗体。人抗体的这种定义包括完整或全长抗体、其片段和/或包含至少一条人重链和/或轻链多肽的抗体。

如本文所用，术语“人源化抗体”是指经修饰以提高与人抗体的序列同源性以使得抗体的抗原结合性质保留但其在人体中的抗原性降低的非人抗体。

如本文所用，术语“嵌合抗体”是指其中免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两种或更多种物种的抗体。轻链与重链两者的可变区常对应于衍生自具有所需特异性、亲和力和能力的哺乳动物的一个物种(例如小鼠、大鼠、兔等)的抗体的可变区，而恒定区对应于衍生自哺乳动物的另一物种(例如人)的抗体的序列以避免在那些物种中引发免疫反应。

如本文所用，术语“多特异性抗体”是指包含多个免疫球蛋白可变结构域序列的抗体，其中所述多个序列的第一免疫球蛋白可变结构域序列具有针对第一表位的结合特异性且所述多个序列的第二免疫球蛋白可变结构域序列具有针对第二表位的结合特异性。在一个实施方案中，第一表位与第二表位在相同抗原例如相同蛋白质(或多聚蛋白的亚基)上。在一个实施方案中，第一表位与第二表位重叠或实质上重叠。在一个实施方案中，第一表位与第二表位不重叠或实质上不重叠。在一个实施方案中，第一表位与第二表位在不同抗原，例如不同蛋白质(或多聚蛋白的不同亚基)上。在一个实施方案中，多特异性抗体包含第三免疫球蛋白可变结构域、第四免疫球蛋白可变结构域或第五免疫球蛋白可变结构域。在一个实施方案中，多特异性抗体为双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。

如本文所用，术语“双特异性抗体”是指结合不超过两个表位或两种抗原的多特异性抗体。双特异性抗体的特征为对第一表位具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变结构域序列和对第二表位具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变结构域序列。在一个实施方案中，第一表位与第二表位在相同抗原，例如相同蛋白质(或多聚蛋白的亚基)上。在一个实施方案中，第一表位与第二表位重叠或实质上重叠。在一个实施方案中，第一表位与第二表位在不同抗原，例如不同蛋白质(或多聚蛋白的不同亚基)上。在一个实施方案中，双特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的重链可变结构域序列与轻链可变结构域序列和对第二表位具有结合特异性的重链可变结构域序列与轻链可变结构域序列。在一个实施方案中，双特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段和对第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。在一个实施方案中，双特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的scFv或其片段和对第二表位具有结合特异性的scFv或其片段。在一个实施方案中，第一表位位于间皮素上且第二表位位于PD-1、PD-L1、CTLA-4、EGFR、HER-2、CD19、CD20、CD33、CD3和/或其他肿瘤相关免疫抑制因子或表面抗原上。

如本文所用，术语“间皮素”是指71-kD前体蛋白，其由内切蛋白酶furin裂解以释放分泌的N端区，称为巨核细胞增强因子(MPF)。41-kD成熟间皮素(即MPF)保持附着于膜上(Yamaguchi N等人，Biol Chem.1994；269:805-808)。剩余的GPI连接的成熟间皮素还可经由肿瘤坏死因子α-转化酶蛋白酶的作用自细胞上脱落(Zhang Y等人，Cancer Res.2011；71：5915-5922)。脱落的间皮素的血清含量与疾病之间的相关性提示间皮素蛋白在癌症进展中的潜在作用。然而，对间皮素的生物功能并未充分了解。已知间皮素结合到卵巢癌抗原MUC16(癌抗原125)，已显示所述癌抗原诱发细胞与细胞的黏附并且可能促进腹膜种植和转移扩散(Gubbels JA等人，Mol Cancer.2006；5∶50)。此外，间皮素剔除小鼠通常生长并繁殖并且没有可检测的表型。Bera TK等人，Mol Cell Biol.2000；20:2902-2906。人间皮素的全长序列由SEQ ID NO:315提供，并且人41-kD成熟间皮素的序列由SEQ ID NO：318提供。

如本文所用，“特异性结合到间皮素”的抗体是指以如下KD结合到间皮素、优选人间皮素的抗体：1×10^-7M或更小、优选1×10^-8M或更小、更优选5×10^-9M或更小、1×10^-9M或更小、5×10^-10M或更小、或1×10^-10M或更小。术语“KD”是指解离常数，其由Kd与Ka的比率(即Kd/Ka)获得且表示为摩尔浓度(M)。鉴于本公开，可使用本领域中的方法确定抗体的KD值。例如，抗体的KD可通过使用表面等离子体共振，诸如通过使用生物传感器系统，例如系统；或通过使用生物层干涉测量技术，诸如Octet RED96系统测定。

抗体的KD值越小，抗体结合到靶抗原的亲和力越高。

根据具体方面，本发明涉及一种包含抗原结合片段的CAR构建体，其中所述抗原结合片段为特异性结合肿瘤抗原的抗体或抗原结合片段和/或特异性结合肿瘤抗原的分离的抗体或抗原结合片段。抗体或抗原结合片段可为例如Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fv、单链可变片段(scFv)、微抗体、双抗体、单结构域抗体(sdAb)、轻链可变结构域(VL)或骆驼抗体的可变结构域(V_HH)。

在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段为包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO：32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO:37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO:39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO：40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

r.分别为SEQ ID NO：45、113和181；

s.分别为SEQ ID NO:46、114和182；

t.分别为SEQ ID NO:47、115和183；

u.分别为SEQ ID NO:48、116和184；

v.分别为SEQ ID NO:49、117和185；

w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO:65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

在CDR区中包含至多约3(诸如约1、2或3中的任一者)个氨基酸取代的其变异体；

其中所述单结构域抗体特异性结合到间皮素、优选人间皮素。在某些实施方案中，单结构域抗体包含与选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，单结构域抗体包含选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ IDNO:420-428组成的组中的氨基酸序列或其变异体。优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:31、99和167的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:221至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:221的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:32、100和168的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:222至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:222的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:33、101和169的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:223至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:223的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:34、102和170的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:224、420、421或422至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:224、420、421或422的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:35、103和171的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:225至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:225的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:36、104和172的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:226至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:226的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:37、105和173的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:227至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO：227的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:38、106和174的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:228至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:228的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:39、107和175的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:229至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:229的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:40、108和176的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:230至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO：230的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:41、109和177的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO：231至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO：231的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:42、110和178的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:232至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:232的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:43、111和179的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:233至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO：233的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO：44、112和180的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:234至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:234的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO：45、113和181的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:235至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:235的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:46、114和182的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:236至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO：236的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO：47、115和183的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO：237至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:237的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO：48、116和184的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:238至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:238的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:49、117和185的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:239至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:239的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:50、118和186的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:240至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:240的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:51、119和187的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:241至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:241的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:52、120和188的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:242至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:242的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:53、121和189的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:243至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:243的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:54、122和190的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:244至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:244的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO：55、123和191的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO：245至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:245的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:56、124和192的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO：246至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO：246的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO：57、125和193的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO：247至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:247的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:58、126和194的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:248至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:248的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:59、127和195的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO：249至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:249的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:60、128和196的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:250至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:250的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:61、129和197的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:251至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:251的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:62、130和198的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:252至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:252的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:63、131和199的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:253至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO：253的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:64、132和200的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:254至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:254的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:65、133和201的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:255至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:255的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:66、134和202的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:256、426、427或428至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:256、426、427或428的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:67、135和203的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:257、423、424或425至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:257、423、424或425的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单结构域抗体或分离的单结构域抗体的CAR构建体，所述单结构域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3，它们分别具有SEQ ID NO:68、136和204的多肽序列。在另一实施方案中，包含单结构域抗体(sdAb)或分离的sdAb的CAR构建体包含与SEQ ID NO:258至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含sdAb或分离的sdAb的CAR构建体包含SEQ ID NO:258的多肽序列。

在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段为包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158；或

在CDR区中包含至多约3(诸如约1、2或3中的任一者)个氨基酸取代的其变异体；

其中所述scFv特异性结合到间皮素、优选人间皮素。在某些实施方案中，scFv包含与选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段为包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；或

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158，或

在CDR区中包含至多约3(诸如约1、2或3中的任一者)个氨基酸取代的其变异体，

其中所述scFv特异性结合到间皮素、优选人间皮素。在某些实施方案中，scFv包含与选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，单结构域抗体包含选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列或其变异体。优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:205或206至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:205或206的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:207至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ IDNO:207的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:208至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ IDNO:208的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:209至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ IDNO:209的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:210至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ IDNO:210的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:211至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:211的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:212至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:212的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:213.至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:213的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:214至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:214的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:215至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:215的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:216至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:216的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:217至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:217的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:218至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:218的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:219至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:219的多肽序列。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含单链可变片段(scFv)或分离的scFv的CAR构建体，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们分别具有SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166的多肽序列。在另一实施方案中，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含与SEQ ID NO:220至少85％、优选90％、更优选95％或更多，诸如95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽序列。优选地，包含scFv和/或分离的scFv的CAR构建体包含SEQ ID NO:220的多肽序列。

在另一通常方面中，本发明涉及一种产生本发明的修饰的TCR复合体、CAR构建体或抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在产生本发明的修饰的TCR复合体、CAR构建体或抗体或其抗原结合片段的条件下培养包含编码以下蛋白质的核酸的细胞：修饰的TCR复合体、CAR构建体或抗体或其抗原结合片段。任选地，所述方法还包括自细胞或细胞培养物(例如自上清液)中回收修饰的TCR复合体、CAR构建体或抗体或其抗原结合片段。所表达的抗体或其抗原结合片段可自细胞中收获并且根据本领域中已知和如本文所述的常规技术纯化。

滤泡刺激素受体(FSHR)结合肽

如本文所用，术语“FSHR结合结构域”或“FSHR结合肽”是指特异性结合到滤泡刺激素受体(FSHR)的肽结构域或多肽。在某些实施方案中，FSHR结合结构域可包含滤泡刺激素(FSH)或其片段、FSHR拮抗剂或其片段、特异性结合到FSHR的抗原结合片段和/或抗FSHR激动剂或其片段。

如本文所用，术语“FSHR激动剂”是指对FSHR具有亲和力的分子或其片段。FSHR拮抗剂对FSHR的活性位点(即与FSH相似或相同的结合位点)具有亲和力。FSHR拮抗剂对FSHR的结合亲和力可为可逆的或不可逆的。

在某些方面中，本文提供CAR，其中所述CAR包含胞外结构域，其包含特异性结合到滤泡刺激素受体(FSHR)的第一多肽。第一多肽可为例如FSHR结合肽。FSHR结合肽可为例如FSH或其片段、FSHR拮抗剂或其片段、抗FSHR抗体或其片段或抗FSHR激动剂或其片段。

在某些实施方案中，FSHR结合肽可包含来源于FSH分子的氨基酸序列。FSHR结合肽包括来源于FSH分子的片段、肽或多肽序列。在一个实施方案中，FSHR结合肽包含FSHβ33-53肽。在另一实施方案中，FSHR结合肽包含FSHβ51-65肽。在另一实施方案中，FSHR结合肽包含FSHβ81-95肽。

FSHR结合肽可包含任何片段或FSH分子。在某些实施方案中，FSHR结合肽包含FSH分子的至少10个氨基酸。FSHR结合肽可包含FSH分子的至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50个或更多个氨基酸。在某些实施方案中，FSHR结合肽可为FSH分子的约6个至约50个氨基酸、约10个至约45个氨基酸、约15个至约40个氨基酸、约20个至约35个氨基酸、或约25个至约30个氨基酸。FSHR结合肽保留结合到FSHR的能力。

在某些实施方案中，FSHR结合肽包含选自由SEQ ID NO:319-331组成的组中的氨基酸序列。在某些实施方案中，FSHR结合肽与选自由SEQ ID NO:319-331组成的组中的氨基酸序列具有80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。在某些实施方案中，FSHR结合肽具有选自由SEQ ID NO:319-331组成的组中的氨基酸序列或其变异体，所述变异体包含至多约5(诸如，约1、2、3、4或5中的任一者)个氨基酸取代。

细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式

免疫细胞或其前体细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂是指用于抑制或遏止由免疫细胞或其前体细胞实现的免疫反应的分子。在某些实施方案中，细胞介导免疫反应的抑制剂可为例如免疫检查点抑制剂。

在某些方面中，本文提供表达CAR的工程改造的免疫细胞，所述CAR包含免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式。作为非限制性实例，抑制剂的显性负性形式可为在免疫检查点抑制剂途径中发挥作用的受体。免疫检查点途径可遏止免疫细胞的免疫反应。所述途径可将负信号传递至免疫细胞并且削弱TCR介导的信号，由此可造成细胞增殖减少、细胞因子产生减少和细胞周期进展减慢(Pardoll,Nat.Rev.12:252-64(2012)；Wu等人，Int.J.Biol.Sci.8:1420-30(2012))。免疫检查点抑制剂途径受体的实例可包括但不限于PD-1、CTLA-4、BTLA、TIM-3、LAG-3、CD160、TIGIT、LAIR1、2B4和其类似物(Chen等人，Nat.Rev.Immunol.13(4):227-42(2013))。用于这些受体的相应配体包括例如PD-L1(用于PD-1)；PD-L2(用于PD-1)；CD80、CD86(用于CTLA-4)；HVEM(用于BTLA)；半乳糖凝集素-9、HMGB1(用于TIM-3)；MHCII(用于LAG-3)；HVEM(用于CD160)；CD155、CD112、CD113(用于TIGIT)；C1q、胶原蛋白(用于LAIR1)；CD48(用于2B4)和其类似物(Chen等人，Nat.Rev.Immunol.13(4):227-42(2013))。显性负性形式在免疫细胞中的表达提供细胞所固有的检查点抑制剂途径的抑制。

在某些实施方案中，免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式为显性负性转化生长因子-β受体II型(dnTGFβRII)。TGF-β受体II型可具有对应于GenBank第NP_001020018.1号的氨基酸序列或其片段。TGFβRII的结构域包括信号肽(氨基酸1-22)、胞外结构域(氨基酸23-191)、跨膜结构域(氨基酸192-212)和胞内结构域(氨基酸213-592)(参见，例如GenBank第NP_001020018.1号)。

在某些实施方案中，CAR包含显性负性形式的TGFβRII(dnTGFβRII)。在一个实施方案中，dnTGFβRII包含TGFβRII的胞外配体结合结构域。在一个实施方案中，dnTGFβRII包含胞外配体结合结构域和跨膜结构域。在另一实施方案中，dnTGFβRII包含TGFβRII的胞外配体结合结构域、跨膜结构域和信号肽。

先前已描述dnTGFβRII形式(参见，例如Bottinger等人，EMBO J 16:2621-33(1997)；Foster等人，J.Immunother.31:500-5(2008)；Bollard等人，Blood 99:3179-87(2002)；Wieser等人，Mol.Cell.Biol.13:7239-47(1993))。在某些实施方案中，dnTGFβRII包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列。

包含编码CAR的第一核苷酸序列和编码dnTGFβRII的第三核苷酸序列的分离的多核苷酸可例如具有经由编码2A肽的第三核苷酸序列连接到第三核苷酸序列上的第一核苷酸序列。2A肽通常为按序排列的16-20个氨基酸，例如P2A。当2A肽在多顺反子mRNA中的两个开放阅读框之间编码时，其造成核糖体在翻译多肽时在2A肽的羧基端处停止，由此导致来源于每个开放阅读框的多肽的分离。分离点处于2A肽的羧基端处，其中下游开放阅读框的第一个氨基酸为脯氨酸。2A肽例如描述于国际专利公布第WO2017/040815号中。

多核苷酸、载体和宿主细胞

在另一通常方面中，本发明涉及一种分离的核酸，其编码本发明的嵌合抗原受体(CAR)和/或抗体或其抗原结合片段。本领域技术人员应理解，蛋白质的编码序列可变化(例如置换、缺失、插入等)，而不会改变蛋白质的氨基酸序列。因此，本领域技术人员应理解，编码本发明的CARs和/或抗体或其抗原结合片段的核酸序列可变更，而不会改变蛋白质的氨基酸序列。

在另一通常方面中，本发明涉及一种载体，其包含CAR和/或编码本发明的抗体或其抗原结合片段的分离的核酸。可使用本领域技术人员鉴于本公开已知的任何载体，诸如质粒、粘粒、噬菌体载体或病毒载体。在一些实施方案中，载体为重组表达载体，诸如质粒。载体可包括建立表达载体的常规功能的任何元件，例如，启动子、核糖体结合元件、终止子、增强子、选择标记和复制起点。启动子可为组成型、诱导型或阻抑型启动子。能够将核酸递送至细胞的许多表达载体是本领域中已知的且可在本文中用于在细胞中产生CAR和/或抗体或其抗原结合片段。常规克隆技术或人工基因合成可用于生成根据本发明的实施方案的重组表达载体。

在另一通常方面中，本发明涉及一种宿主细胞，其包含本发明的载体和/或编码本发明的CAR和/或抗体或其抗原结合片段的分离的核酸。本领域技术人员鉴于本公开已知的任何宿主细胞均可用于本发明的CAR和/或抗体或其抗原结合片段的重组表达。合适的宿主细胞包括原核生物、酵母、哺乳动物细胞或细菌细胞。在一些实施方案中，宿主细胞为大肠杆菌TG1或BL21细胞(关于例如CAR、scFv或sdAb的表达)、CHO-DG44或CHO-K1细胞或HEK293细胞(关于例如全长IgG抗体的表达)。根据具体实施方案，通过常规方法诸如化学转染、热休克或电穿孔将重组表达载体转化到宿主细胞中，其中将所述重组表达载体稳定地整合到宿主细胞基因组中以便有效地表达重组核酸。

药物组合物

在另一通常方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明的分离的多核苷酸、本发明的分离的多肽、本发明的宿主细胞、本发明的工程改造的免疫细胞和/或本发明的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载剂。如本文所用，术语“药物组合物”意指一种产物，其包含本发明的分离的多核苷酸、本发明的分离的多肽、本发明的宿主细胞和/或本发明的工程改造的免疫细胞以及药学上可接受的载剂。本发明的多核苷酸、多肽、宿主细胞、工程改造的免疫细胞和/或抗体或抗原结合片段以及包含它们的组合物还可用于制造供本文提及的治疗应用的药剂。

如本文所用，术语“载剂”是指任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、油、脂质、含脂质的囊泡、微球体、脂质体封装或本领域中熟知用于药物制剂中的其他材料。应理解，载剂、赋形剂或稀释剂的特征将视针对具体应用的施用途径而定。如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指不干扰根据本发明的组合物的效果或根据本发明的组合物的生物活性的无毒材料。根据具体实施方案，鉴于本公开，适用于多核苷酸、多肽、宿主细胞、工程改造的免疫细胞和/或抗体药物组合物中的任何药学上可接受的载剂均可用于本发明。

药物活性成分与药学上可接受的载剂的制剂为本领域中已知的，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(例如，第21版(2005)和任何后续版本)。额外成分的非限制性实例包括：缓冲剂、稀释剂、溶剂、张力调节剂、防腐剂、稳定剂和螯合剂。一种或多种药学上可接受的载剂可用于配制本发明的药物组合物。

使用方法

在另一通常方面中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的分离的多核苷酸、分离的多肽、宿主细胞、工程改造的免疫细胞、抗体或其抗原结合片段和/或药物组合物。所述癌症可例如选自卵巢癌、原发性腹膜癌、胰腺导管腺癌(PDA)、恶性胸膜间皮瘤(MPM)、肺腺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或小儿急性骨髓性白血病。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物包含治疗有效量的分离的多核苷酸、分离的多肽、宿主细胞、工程改造的免疫细胞和/或抗体或抗原结合片段。如本文所用，术语“药学上有效量”是指活性成分或组分引发受试者中的所需生物或药物反应的量。治疗有效量可凭经验且以常规方式确定，而与所述目的有关。

如本文所用，关于本发明的分离的多核苷酸、分离的多肽、宿主细胞、工程改造的免疫细胞、抗体或抗原结合片段和/或药物组合物，治疗有效量意指所述分离的多核苷酸、分离的多肽、宿主细胞、工程改造的免疫细胞、抗体或抗原结合片段和/或药物组合物调节有需要的受试者中的免疫反应的量。

根据具体实施方案，治疗有效量是指足以达成以下效果中的一个、二个、三个、四个或更多个的疗法的量：(i)降低或改善有待治疗的疾病、病症或病状或与此相关的症状的严重程度；(ii)缩短有待治疗的疾病、病症或病状或与此相关的症状的持续时间；(iii)预防有待治疗的疾病、病症或病状或与此相关的症状的进展；(iv)致使有待治疗的疾病、病症或病状或与此相关的症状消退；(v)预防有待治疗的疾病、病症或病状或与此相关的症状的发展或发作；(vi)预防有待治疗的疾病、病症或病状或与此相关的症状的复发；(vii)减少患有有待治疗的疾病、病症或病状或与此相关的症状的受试者的住院；(viii)缩短患有有待治疗的疾病、病症或病状或与此相关的症状的受试者的住院时间；(ix)延长患有有待治疗的疾病、病症或病状或与此相关的症状的受试者的存活期；(x)抑制或减轻有待治疗的疾病、病症或病状或与此相关的症状；和/或(xi)增强或改进另一疗法的一种或多种预防或治疗效果。

治疗有效量或剂量可根据以下各种因素而变，诸如有待治疗的疾病、病症或病状、施用方式、靶位点、受试者的生理状态(包括例如年龄、体重、健康情况)、受试者为人或动物、施用的其他药物以及治疗为预防性的或治疗性的。治疗剂量经最佳滴定以优化安全性和功效。

根据具体实施方案，本文所述的组合物经配制以适于向受试者的预定施用途径。例如，本文所述的组合物可经配制以适于静脉内、皮下或肌内施用。

本发明的细胞可以本领域技术人员已知的任何便利的方式施用。例如，本发明的细胞可通过气溶胶吸入、注射、摄取、输注、植入和/或移植向受试者施用。包含本发明的细胞的组合物可经动脉、皮下、皮内、肿瘤内、结节内、髓内、肌内、胸膜内、通过静脉内(i.v.)注射或腹膜内施用。在某些实施方案中，本发明的细胞可在有或没有受试者的淋巴细胞清除的情况下施用。

包含表达本发明的CAR的本发明细胞的药物组合物可以无菌液体制剂，通常具有细胞悬浮液的等渗水溶液提供，或任选呈乳液、分散液或其类似物，其通常经缓冲至选定的pH值。所述组合物可包含载剂，例如水、盐水、磷酸盐缓冲盐水和其类似物，其适于细胞的完整性和生存力，并且适于施用细胞组合物。

无菌可注射溶液可通过将本发明的细胞并入适量的适当溶剂中来制备，其视需要具有各种其他成分。这样的组合物可包括药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂，诸如无菌水、生理盐水、葡萄糖、右旋糖或其类似物，其适于与细胞组合物一起使用且适于向受试者诸如人施用。用于提供细胞组合物的合适缓冲剂是本领域中熟知的。所用的任何媒介物、稀释剂或添加剂与保持本发明细胞的完整性和生存力相容。

本发明的细胞可于任何生理上可接受的媒介物中施用。包含本发明的细胞的细胞群可包含纯化的细胞群。本领域技术人员可容易地使用各种熟知方法确定细胞群中的细胞。包含本发明的基因修饰的细胞的细胞群中的纯度范围可为约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、或约95％至约100％。剂量可容易由本领域技术人员调整，例如，纯度的降低可能需要剂量的增加。

本发明的细胞一般以基于每千克施用细胞的受试者的体重的细胞数(细胞/千克)的剂量来施用。一般而言，细胞剂量在约10⁴个细胞/千克体重至约10¹⁰个细胞/千克体重，例如约10⁵个细胞/千克体重至约10⁹个细胞/千克体重、约10⁵个细胞/千克体重至约10⁸个细胞/千克体重、约10⁵个细胞/千克体重至约10⁷个细胞/千克体重、或约10⁵个细胞/千克体重至约10⁶个细胞/千克体重的范围内，视施用模式和位置而定。一般而言，就全身施用而言，与局部施用相比，使用更高的剂量，在局部施用时本发明的免疫细胞在肿瘤和/或癌症的区域处施用。另外，可调整剂量，以说明是否正在施用单一剂量或是否正在施用多个剂量。对将被视为有效剂量的精确确定可基于每个受试者的具体因素而定。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”均旨在指改善或逆转至少一个与癌症有关的可测量的身体参数，其并不一定在受试者中可辨别，但可以在受试者中可辨别。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”还可指引起疾病、病症或病状的消退、预防进展或至少减慢进展。在一个具体实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻一种或多种与疾病、病症或病状(诸如肿瘤或更优选癌症)相关的症状、预防其发展或发作或缩短其持续时间。在一个具体实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指预防疾病、病症或病状的复发。在一个具体实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指延长患有疾病、病症或病状的受试者的存活期。在一个具体实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指消除受试者的疾病、病症或病状。

实施方案

本发明提供以下非限制性实施方案。

实施方案1.一种分离的多核苷酸，其包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核苷酸序列，其中所述CAR包含：

(a)胞外结构域，其包含特异性结合到滤泡刺激素受体(FSHR)的第一多肽和特异性结合到肿瘤抗原的抗原结合片段；

(b)跨膜结构域；和

(c)胞内信号传导结构域，

其中所述CAR任选还包含在其氨基端处的信号肽和连接胞外结构域与跨膜结构域的铰链区。

实施方案1a为实施方案1的分离的多核苷酸，其中所述第一多肽为特异性结合到FSHR、优选人FSHR的抗原结合片段。

实施方案1b为实施方案1a的分离的多核苷酸，其中特异性结合到FSHR的所述第一多肽包含Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fv、单链可变片段(scFv)、微抗体、双抗体、单结构域抗体(sdAb)、轻链可变结构域(VL)、仅重链的抗体或骆驼抗体的可变结构域(V_HH)。

实施方案2为实施方案1的分离的多核苷酸，其中所述第一多肽包含选自由SEQ IDNO:319-331组成的组中的氨基酸序列。

实施方案3为实施方案1至2中任一项的分离的多核苷酸，其中所述第一多肽经由接头连接到所述抗原结合片段的氨基端。

实施方案3a为实施方案1或2的分离的多核苷酸，其中所述第一多肽经由接头连接到所述抗原结合片段的羧基端。

实施方案4为实施方案1至3a中任一项的分离的多核苷酸，其中所述肿瘤抗原选自由下列组成的组：间皮素、叶酸受体α、黏蛋白16(MUC16)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。

实施方案5为实施方案4的分离的多核苷酸，其中所述肿瘤抗原为间皮素，优选为人间皮素。

实施方案5a为实施方案4的分离的多核苷酸，其中所述肿瘤抗原为MUC16，优选为人MUC16。

实施方案5b为实施方案4的分离的多核苷酸，其中所述肿瘤抗原为PSMA，优选为人PSMA。

实施方案5c为实施方案4的分离的多核苷酸，其中所述肿瘤抗原为HER2，优选为人HER2。

实施方案5d为实施方案4的分离的多核苷酸，其中所述肿瘤抗原为EGFR，优选为人EGFR。

实施方案5e为实施方案4的分离的多核苷酸，其中所述肿瘤抗原为VEGFR，优选为人VEGFR。

实施方案6为实施方案5至5e中任一项的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fv、单链可变片段(scFv)、微抗体、双抗体、单结构域抗体(sdAb)、轻链可变结构域(VL)、仅重链的抗体或骆驼抗体的可变结构域(V_HH)。

实施方案6a为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为Fab。

实施方案6b为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为Fab’。

实施方案6c为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为F(ab’)₂。

实施方案6d为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为Fv。

实施方案6e为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为scFv。

实施方案6f为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为微抗体。

实施方案6g为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为双抗体。

实施方案6h为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为sdAb。

实施方案6i为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为VL。

实施方案6j为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为仅重链的抗体。

实施方案6k为实施方案6的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为骆驼抗体的V_HH。

实施方案7为实施方案6至6k中任一项的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段包含：

i.包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO:32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO:37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO:39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO:40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

r.分别为SEQ ID NO:45、113和181；

s.分别为SEQ ID NO:46、114和182；

t.分别为SEQ ID NO:47、115和183；

u.分别为SEQ ID NO:48、116和184；

v.分别为SEQ ID NO:49、117和185；

w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO:65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；或

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

ii.包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158，或

在CDR区中包含至多约3(诸如约1、2或3中的任一者)个氨基酸取代的其变异体。

实施方案7a为实施方案6至6k中任一项的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段包含：

i.包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO:32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO:37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO:39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO:40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

r.分别为SEQ ID NO:45、113和181；

s.分别为SEQ ID NO:46、114和182；

t.分别为SEQ ID NO:47、115和183；

u.分别为SEQ ID NO:48、116和184；

v.分别为SEQ ID NO:49、117和185；

w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO:65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；或

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

ii.包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；或

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158。

实施方案8为实施方案7或7a的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含与选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入；或

ii.单链可变片段，其包含与选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

实施方案8a为实施方案7或7a的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列或其变异体，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入；或

ii.单链可变片段，其包含选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

实施方案8b为实施方案7或7a的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列；或

ii.单链可变片段，其包含选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列。

实施方案9为实施方案1至8b中任一项的分离的多核苷酸，其中所述胞外结构域包含选自由SEQ ID NO:348-357组成的组中的氨基酸序列。

实施方案10为一种分离的多核苷酸，其包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核苷酸序列，其中所述CAR包含：

(a)胞外结构域，其包含特异性结合到间皮素、优选人间皮素的抗原结合片段；

(b)跨膜结构域；和

(c)胞内信号传导结构域，

其中CAR任选还包含在氨基端处的信号肽和连接胞外结构域与跨膜结构域的铰链区，并且其中所述抗原结合片段包含：

i.包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO:32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO:37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO:39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO:40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

r.分别为SEQ ID NO:45、113和181；

s.分别为SEQ ID NO:46、114和182；

t.分别为SEQ ID NO:47、115和183；

u.分别为SEQ ID NO:48、116和184；

v.分别为SEQ ID NO:49、117和185；

w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO:65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；或

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

ii.包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158，或

在CDR区中包含至多约3(诸如约1、2或3中的任一者)个氨基酸取代的其变异体。

实施方案10a为一种分离的多核苷酸，其包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核苷酸序列，其中所述CAR包含：

(a)胞外结构域，其包含特异性结合到间皮素、优选人间皮素的抗原结合片段；

(b)跨膜结构域；和

(c)胞内信号传导结构域，

其中CAR任选还包含在氨基端处的信号肽和连接胞外结构域与跨膜结构域的铰链区，并且其中所述抗原结合片段包含：

i.包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO:32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO:37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO:39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO:40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

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w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO:65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；或

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

ii.包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；或

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158。

实施方案11为实施方案10或10a的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段为

i.单结构域抗体，其包含与选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入，或

ii.单链可变片段，其包含与选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

实施方案11a为实施方案10或10a的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列或其变异体，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入；或

ii.单链可变片段，其包含选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

实施方案11b为实施方案10或10a的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列；或

ii.单链可变片段，其包含选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列。

实施方案12为实施方案10至11b中任一项的分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸还包含编码第二嵌合抗原受体(CAR)的第二核苷酸序列，其中所述第二CAR包含：

(a)胞外结构域，其包含特异性结合到滤泡刺激素受体(FSHR)的多肽；

(b)跨膜结构域；和

(c)胞内信号传导结构域，

其中所述第二CAR任选还包含在氨基端处的信号肽和连接胞外结构域与跨膜结构域的铰链区。

实施方案12a为实施方案12的分离的多核苷酸，其中编码CAR的核苷酸序列经由2A肽编码序列连接到第二核苷酸序列。

实施方案12b为实施方案12或12a的分离的多核苷酸，其中编码CAR的核苷酸序列的3’-端连接到第二核苷酸序列的5’-端。

实施方案12c为实施方案12或12a的分离的多核苷酸，其中第二核苷酸序列的3’-端连接到编码CAR的核苷酸序列的5’-端。

实施方案12d为实施方案12至12c中任一项的分离的多核苷酸，其中特异性结合到FSHR的多肽为特异性结合到FSHR、优选人FSHR的抗原结合片段。

实施方案12e为实施方案12d的分离的多核苷酸，其中特异性结合到FSHR的抗原结合片段为Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fv、单链可变片段(scFv)、微抗体、双抗体、单结构域抗体(sdAb)、轻链可变结构域(VL)、仅重链的抗体或骆驼抗体的可变结构域(V_HH)。

实施方案13为实施方案12至12d中任一项的分离的多核苷酸，其中特异性结合到FSHR的多肽包含选自由SEQ ID NO：319-331组成的组中的氨基酸序列。

实施方案14为实施方案1-13中任一项的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含具有与SEQ ID NO:340至少90％相同的氨基酸序列的信号肽。

实施方案14a为实施方案12-14中任一项的分离的多核苷酸，其中所述第二CAR包含具有与SEQ ID NO:340至少90％相同的氨基酸序列的信号肽。

实施方案14b为实施方案14或14a的分离的多核苷酸，其中所述CAR与所述第二CAR包含相同信号序列。

实施方案14c为实施方案14或14a的分离的多核苷酸，其中所述CAR与所述第二CAR包含不同信号序列。

实施方案15为实施方案1-14c中任一项的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含具有与SEQ ID NO：341至少90％相同的氨基酸序列的铰链区。

实施方案15a为实施方案12-15中任一项的分离的多核苷酸，其中所述第二CAR包含具有与SEQ ID NO：341至少90％相同的氨基酸序列的铰链区。

实施方案15b为实施方案15或15a的分离的多核苷酸，其中所述CAR与所述第二CAR包含相同铰链区。

实施方案15c为实施方案15或15a的分离的多核苷酸，其中所述CAR与所述第二CAR包含不同铰链区。

实施方案16为实施方案1-15c中任一项的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含选自由以下组成的组中的跨膜结构域：CD8α跨膜结构域、CD28跨膜结构域、CD4跨膜结构域、CD3ζ跨膜结构域、CD2跨膜结构域、4-1BB跨膜结构域、OX40跨膜结构域、ICOS跨膜结构域、CTLA-4跨膜结构域、PD-1跨膜结构域、LAG-3跨膜结构域、2B4跨膜结构域、BTLA跨膜结构域和GMCSFR跨膜结构域。

实施方案16a为实施方案12-16中任一项的分离的多核苷酸，其中所述第二CAR包含选自由以下组成的组中的跨膜结构域：CD8α跨膜结构域、CD28跨膜结构域、CD4跨膜结构域、CD3ζ跨膜结构域、CD2跨膜结构域、4-1BB跨膜结构域、OX40跨膜结构域、ICOS跨膜结构域、CTLA-4跨膜结构域、PD-1跨膜结构域、LAG-3跨膜结构域、2B4跨膜结构域、BTLA跨膜结构域和GMCSFR跨膜结构域。

实施方案16b为实施方案16或16a的分离的多核苷酸，其中所述CAR与所述第二CAR包含相同跨膜结构域。

实施方案16c为实施方案16或16a的分离的多核苷酸，其中所述CAR与所述第二CAR包含不同跨膜结构域。

实施方案17为实施方案1-16c中任一项的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含选自由以下组成的组中的胞内信号传导结构域：CD3ζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79α、CD79β和CD66δ的信号传导结构域。

实施方案17a为实施方案12-17中任一项的分离的多核苷酸，其中所述第二CAR包含选自由以下组成的组中的胞内信号传导结构域：CD3ζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79α、CD79β和CD66δ的信号传导结构域。

实施方案17b为实施方案17或17a的分离的多核苷酸，其中所述CAR与所述第二CAR包含相同胞内信号传导结构域。

实施方案17c为实施方案17或17a的分离的多核苷酸，其中所述CAR与所述第二CAR包含不同胞内信号传导结构域。

实施方案18为实施方案17的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含选自由以下一个或多个的共刺激结构域组成的组中的共刺激结构域：CD28、4-1BB(CD137)、CD27、OX40、CD27、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、TNFRSF9、TNFRSF4、TNFRSF8、CD40LG、ITGB2、KLRC2、TNFRSF18、TNFRSF14、HAVCR1、LGALS9、CD83和与CD83特异性结合的配体。

实施方案18a为实施方案12-17中任一项的分离的多核苷酸，其中所述第二CAR包含选自由以下一个或多个的共刺激结构域组成的组中的共刺激结构域：CD28、4-1BB(CD137)、CD27、OX40、CD27、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、TNFRSF9、TNFRSF4、TNFRSF8、CD40LG、ITGB2、KLRC2、TNFRSF18、TNFRSF14、HAVCR1、LGALS9、CD83和与CD83特异性结合的配体。

实施方案18b为实施方案18或18a的分离的多核苷酸，其中所述CAR与所述第二CAR包含相同共刺激结构域。

实施方案18c为实施方案18或18a的分离的多核苷酸，其中所述CAR与所述第二CAR包含不同共刺激结构域。

实施方案19为实施方案1的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含选自由SEQ ID NO：370-379和SEQ ID NO：448-450组成的组中的氨基酸序列。

实施方案20为实施方案10的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含选自由SEQ IDNO:358-367和SEQ ID NO：445-447组成的组中的氨基酸序列。

实施方案20为实施方案10的分离的多核苷酸，其编码具有选自由SEQ ID NO:380-389和SEQ ID NO:451-453组成的组中的氨基酸序列的蛋白质。

实施方案21为实施方案1-20中任一项的分离的多核苷酸，还包含第三核苷酸序列，其编码免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式。

实施方案22为实施方案21的分离的多核苷酸，其中所述免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂为转化生长因子β(TGF-β)受体。

实施方案23为实施方案22的分离的多核苷酸，其中抑制剂的显性负性形式包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列。

实施方案24为实施方案21-23中任一项的分离的多核苷酸，其中编码所述CAR的核苷酸序列经由2A肽编码序列连接到所述第三核苷酸序列。

实施方案24a为实施方案24的分离的多核苷酸，其中编码所述CAR的核苷酸序列的3’端连接到所述第三核苷酸序列的5’端。

实施方案24b为实施方案24的分离的多核苷酸，其中所述第三核苷酸序列的3’端连接到编码所述CAR的核苷酸序列的5’端。

实施方案24c为实施方案24的分离的多核苷酸，其中所述第二核苷酸序列的3’端连接到所述第三核苷酸序列的5’端。

实施方案24d为实施方案24的分离的多核苷酸，其中所述第三核苷酸序列的3’端连接到所述第二核苷酸序列的5’端。

实施方案25为实施方案24至24d中任一项的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含选自由SEQ ID NO:390-419和SEQ ID NO:460-468组成的组中的氨基酸序列。

实施方案26为一种载体，其包含实施方案1-25和72-80中任一项的多核苷酸。

实施方案27为一种宿主细胞，其包含如实施方案1-25和72-80中任一项所述的多核苷酸或实施方案26的载体。

实施方案28为一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案27的宿主细胞。

实施方案29为一种工程改造的免疫细胞，其表达由实施方案1-25中任一项的多核苷酸编码的CAR或包含融合蛋白的修饰的TCR，所述融合蛋白由实施方案72-80中任一项的多肽编码。

实施方案30为实施方案29的工程改造的免疫细胞，其中所述工程改造的免疫细胞选自由下列组成的组：细胞毒性T细胞、辅助T细胞、自然杀伤细胞、γδT细胞和NKT细胞。

实施方案31为一种药物组合物，其包含实施方案29或30的工程改造的免疫细胞和药学上可接受的载剂。

实施方案32为一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案31的药物组合物。

实施方案32a为实施方案32的方法，其中所述工程改造的免疫细胞为自体的。

实施方案32b为实施方案32的方法，其中所述工程改造的免疫细胞为同种异体的。

实施方案32c为实施方案32的方法，其中所述工程改造的免疫细胞为同基因的。

实施方案33为实施方案28和32-32c中任一项的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、原发性腹膜癌、胰腺导管腺癌(PDA)、恶性胸膜间皮瘤(MPM)、肺腺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或小儿急性骨髓性白血病，优选为卵巢癌。

实施方案34为一种工程改造免疫细胞的方法，所述方法包括将可操作连接到启动子的实施方案1-25和72-80中任一项的多核苷酸引入所述免疫细胞中。

实施方案35为一种产生药物组合物的方法，所述方法包括将实施方案29或30的工程改造的免疫细胞与药学上可接受的载剂组合以获得所述药物组合物。

实施方案36为一种用于诱导免疫细胞和/或靶细胞的活性的系统，所述系统包含含有嵌合抗原受体(CAR)的工程改造的细胞，其中所述CAR包含：

(a)胞外结构域，其包含特异性结合到滤泡刺激素受体(FSHR)的第一多肽和特异性结合到肿瘤抗原的抗原结合片段；

(b)跨膜结构域；和

(c)胞内信号传导结构域，

其中所述CAR任选还包含在其氨基端处的信号肽和连接胞外结构域与跨膜结构域的铰链区。

实施方案37为实施方案36的系统，其中所述第一多肽包含选自由SEQ ID NO：319-331组成的组中的氨基酸序列。

实施方案38为实施方案36或37的系统，其中所述第一多肽经由接头连接到抗原结合片段的氨基端或羧基端。

实施方案39为实施方案36至38中任一项的系统，其中所述肿瘤抗原选自由下列组成的组：间皮素、叶酸受体α、黏蛋白16(MUC16)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。

实施方案40为实施方案36至39中任一项的系统，其中所述肿瘤抗原为间皮素，优选为人间皮素。

实施方案41为实施方案40的系统，其中所述抗原结合片段为Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fv、单链可变片段(scFv)、微抗体、双抗体、单结构域抗体(sdAb)、轻链可变结构域(VL)或骆驼抗体的可变结构域(V_HH)。

实施方案42为实施方案41的系统，其中所述抗原结合片段包含：

i.包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO：32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO:37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO:39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO:40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

r.分别为SEQ ID NO:45、113和181；

s.分别为SEQ ID NO:46、114和182；

t.分别为SEQ ID NO:47、115和183；

u.分别为SEQ ID NO:48、116和184；

v.分别为SEQ ID NO:49、117和185；

w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO:65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；或

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

ii.包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158；或

在CDR区中包含至多约3(诸如约1、2或3中的任一者)个氨基酸取代的其变异体。

实施方案42a为实施方案41的系统，其中所述抗原结合片段包含：

i.包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO：32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO:37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO：39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO:40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

r.分别为SEQ ID NO：45、113和181；

s.分别为SEQ ID NO:46、114和182；

t.分别为SEQ ID NO:47、115和183；

u.分别为SEQ ID NO:48、116和184；

v.分别为SEQ ID NO：49、117和185；

w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO:65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；或

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

ii.包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；或

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158。

实施方案43为实施方案42或42a的系统，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含与选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入，或

ii.单链可变片段，其包含与选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

实施方案43a为实施方案42或42a的系统，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含选自由SEQ ID NO：221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列或其变异体，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入；或

ii.单链可变片段，其包含选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

实施方案43b为实施方案42或42a的系统，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列；或

ii.单链可变片段，其包含选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列。

实施方案44为实施方案36至43b中任一项的系统，其中所述胞外结构域包含选自由SEQ ID NO:348-357组成的组中的氨基酸序列。

实施方案45为一种用于诱导免疫细胞和/或靶细胞的活性的系统，所述系统包含含有嵌合抗原受体(CAR)的工程改造的细胞，其中所述CAR包含：

(a)胞外结构域，其包含特异性结合到间皮素、优选人间皮素的抗原结合片段；

(b)跨膜结构域；和

(c)胞内信号传导结构域，

其中CAR任选还包含在氨基端处的信号肽和连接胞外结构域与跨膜结构域的铰链区，并且

其中所述抗原结合片段包含：

i.包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO:32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO:37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO:39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO:40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

r.分别为SEQ ID NO:45、113和181；

s.分别为SEQ ID NO:46、114和182；

t.分别为SEQ ID NO:47、115和183；

u.分别为SEQ ID NO:48、116和184；

v.分别为SEQ ID NO:49、117和185；

w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO:65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；或

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

ii.包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158；或

在CDR区中包含至多约3(诸如约1、2或3中的任一者)个氨基酸取代的其变异体。

实施方案45a为一种用于诱导免疫细胞和/或靶细胞的活性的系统，所述系统包含含有嵌合抗原受体(CAR)的工程改造的细胞，其中所述CAR包含：

(a)胞外结构域，其包含特异性结合到间皮素、优选人间皮素的抗原结合片段；

(b)跨膜结构域；和

(c)胞内信号传导结构域，

其中CAR任选还包含在氨基端处的信号肽和连接胞外结构域与跨膜结构域的铰链区，并且

其中所述抗原结合片段包含：

i.包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO：32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO：37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO:39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO：40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

r.分别为SEQ ID NO：45、113和181；

s.分别为SEQ ID NO:46、114和182；

t.分别为SEQ ID NO:47、115和183；

u.分别为SEQ ID NO:48、116和184；

v.分别为SEQ ID NO:49、117和185；

w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO：65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；或

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

ii.包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO：1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO：13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；或

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158。

实施方案46为实施方案45或45a的系统，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含与选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入，或

ii.单链可变片段，其包含与选自由SEQ ID NO：205-220组成的组中的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

实施方案46a为实施方案45或45a的系统，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列或其变异体，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入；或

ii.单链可变片段，其包含选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

实施方案46b为实施方案45或45a的系统，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO：420-428组成的组中的氨基酸序列；或

ii.单链可变片段，其包含选自由SEQ ID NO：205-220组成的组中的氨基酸序列。

实施方案47为实施方案45至46b中任一项的系统，其中所述CAR还包含特异性结合到滤泡刺激素受体(FSHR)的多肽。

实施方案48为实施方案47的系统，其中特异性结合到FSHR的多肽包含选自由SEQID NO：319-331组成的组中的氨基酸序列。

实施方案49为实施方案36-47中任一项的系统，其中所述CAR包含具有与SEQ IDNO:340至少90％相同的氨基酸序列的信号肽。

实施方案50为实施方案36-49中任一项的系统，其中所述CAR包含具有与SEQ IDNO：341至少90％相同的氨基酸序列的铰链区。

实施方案51为实施方案36-50中任一项的系统，其中所述CAR包含选自由以下组成的组中的跨膜结构域：CD8α跨膜结构域、CD28跨膜结构域、CD4跨膜结构域、CD3ζ跨膜结构域、CD2跨膜结构域、4-1BB跨膜结构域、OX40跨膜结构域、ICOS跨膜结构域、CTLA-4跨膜结构域、PD-1跨膜结构域、LAG-3跨膜结构域、2B4跨膜结构域、BTLA跨膜结构域和GMCSFR跨膜结构域。

实施方案52为实施方案36-51中任一项的系统，其中所述CAR包含选自由以下组成的组中的胞内信号传导结构域：CD3ζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79α、CD79β和CD66δ的信号传导结构域。

实施方案53为实施方案52的系统，其中所述CAR包含选自由以下一个或多个的共刺激结构域组成的组中的共刺激结构域：CD28、4-1BB(CD137)、CD27、OX40、CD27、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、TNFRSF9、TNFRSF4、TNFRSF8、CD40LG、ITGB2、KLRC2、TNFRSF18、TNFRSF14、HAVCR1、LGALS9、CD83和与CD83特异性结合的配体。

实施方案54为实施方案36的系统，其中所述CAR包含选自由SEQ ID NO:370-379和SEQ ID NO：448-450组成的组中的氨基酸序列。

实施方案55为实施方案45的系统，其中所述CAR包含选自由SEQ ID NO:358-367和SEQ ID NO：445-447组成的组中的氨基酸序列。

实施方案56为实施方案36-55中任一项的系统，其中所述CAR还包含免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式。

实施方案57为实施方案56的系统，其中所述免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂为转化生长因子β(TGF-β)受体。

实施方案58为实施方案57的系统，其中抑制剂的显性负性形式包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列。

实施方案59为实施方案56至58中任一项的系统，其中所述CAR经由2A肽编码序列连接到所述抑制剂的显性负性形式。

实施方案60为实施方案59的系统，其中所述CAR包含选自由SEQ ID NO:390-419和SEQ ID NO：460-468组成的组中的氨基酸序列。

实施方案61为一种分离的抗体或抗原结合片段，其中所述分离的抗体或抗原结合片段包含：

i.包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO:32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO:37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO:39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO:40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

r.分别为SEQ ID NO:45、113和181；

s.分别为SEQ ID NO:46、114和182；

t.分别为SEQ ID NO:47、115和183；

u.分别为SEQ ID NO:48、116和184；

v.分别为SEQ ID NO:49、117和185；

w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO:65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；或

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

ii.包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158；或

在CDR区中包含至多约3(诸如约1、2或3中的任一者)个氨基酸取代的其变异体，

其中分离的抗体或其抗原结合片段特异性结合间皮素、优选人间皮素。

实施方案61a为一种分离的抗体或抗原结合片段，其中所述分离的抗体或抗原结合片段包含：

i.包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3的单结构域抗体(sdAb)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:34、102和170；

b.分别为SEQ ID NO:54、122和190；

c.分别为SEQ ID NO:55、123和191；

d.分别为SEQ ID NO:61、129和197；

e.分别为SEQ ID NO:31、99和167；

f.分别为SEQ ID NO：32、100和168；

g.分别为SEQ ID NO:33、101和169；

h.分别为SEQ ID NO:35、103和171；

i.分别为SEQ ID NO:36、104和172；

j.分别为SEQ ID NO:37、105和173；

k.分别为SEQ ID NO:38、106和174；

l.分别为SEQ ID NO:39、107和175；

m.分别为SEQ ID NO:40、108和176；

n.分别为SEQ ID NO:41、109和177；

o.分别为SEQ ID NO:42、110和178；

p.分别为SEQ ID NO:43、111和179；

q.分别为SEQ ID NO:44、112和180；

r.分别为SEQ ID NO:45、113和181；

s.分别为SEQ ID NO:46、114和182；

t.分别为SEQ ID NO:47、115和183；

u.分别为SEQ ID NO:48、116和184；

v.分别为SEQ ID NO:49、117和185；

w.分别为SEQ ID NO:50、118和186；

x.分别为SEQ ID NO:51、119和187；

y.分别为SEQ ID NO:52、120和188；

z.分别为SEQ ID NO:53、121和189；

aa.分别为SEQ ID NO:56、124和192；

bb.分别为SEQ ID NO:57、125和193；

cc.分别为SEQ ID NO:58、126和194；

dd.分别为SEQ ID NO:59、127和195；

ee.分别为SEQ ID NO:60、128和196；

ff.分别为SEQ ID NO:62、130和198；

gg.分别为SEQ ID NO:63、131和199；

hh.分别为SEQ ID NO:64、132和200；

ii.分别为SEQ ID NO:65、133和201；

jj.分别为SEQ ID NO:66、134和202；

kk.分别为SEQ ID NO:67、135和203；或

ll.分别为SEQ ID NO:68、136和204；或

ii.包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的单链可变片段(scFv)，所述互补决定区具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO:1、69、137、2、70和138；

b.分别为SEQ ID NO:19、87、155、20、88和156；

c.分别为SEQ ID NO:23、91、159、24、92和160；

d.分别为SEQ ID NO:25、93、161、26、94和162；

e.分别为SEQ ID NO:27、95、163、28、96和164；

f.分别为SEQ ID NO:29、97、165、30、98和166；

g.分别为SEQ ID NO:3、71、139、4、72和140；

h.分别为SEQ ID NO:5、73、141、6、74和142；

i.分别为SEQ ID NO:7、75、143、8、76和144；

j.分别为SEQ ID NO:9、77、145、10、78和146；

k.分别为SEQ ID NO:11、79、147、12、80和148；

l.分别为SEQ ID NO:13、81、149、14、82和150；

m.分别为SEQ ID NO:15、83、151、16、84和152；

n.分别为SEQ ID NO:17、85、153、18、86和154；或

o.分别为SEQ ID NO:21、89、157、22、90和158，

其中分离的抗体或其抗原结合片段特异性结合间皮素、优选人间皮素。

实施方案62为实施方案61或61a的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含与选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入，或

ii.单链可变片段，其包含与选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

实施方案62a为实施方案61或61a的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列或其变异体，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入；或

ii.单链可变片段，其包含选自由SEQ ID NO：205-220组成的组中的氨基酸序列或其变异体，优选地，所述变异体包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代、缺失和/或插入。

实施方案62b为实施方案61或61a的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含：

i.单结构域抗体，其包含选自由SEQ ID NO:221-258和SEQ ID NO:420-428组成的组中的氨基酸序列；或

ii.单链可变片段，其包含选自由SEQ ID NO:205-220组成的组中的氨基酸序列。

实施方案63为实施方案61至62b中任一项的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段为嵌合的。

实施方案64为实施方案61至62b中任一项的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段为人或人源化的。

实施方案65为一种分离的核酸，其编码实施方案61至64中任一项的分离的抗体或其抗原结合片段。

实施方案66为一种载体，其包含实施方案65的分离的核酸。

实施方案67为一种宿主细胞，其包含实施方案66的载体。

实施方案68为一种药物组合物，其包含实施方案61至64中任一项的分离的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载剂。

实施方案69为一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用实施方案68的药物组合物。

实施方案70为一种产生实施方案61至64中任一项的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在产生所述抗体或其抗原结合片段的条件下培养包含编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸的细胞，和自所述细胞或培养物中回收所述抗体或其抗原结合片段。

实施方案71为一种产生药物组合物的方法，所述药物组合物包含实施方案61至64中任一项的抗体或其抗原结合片段，所述方法包括将所述抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载剂组合以获得药物组合物。

实施方案72为一种分离的多核苷酸，其包含编码融合蛋白的第一核苷酸序列，其中所述融合蛋白自N端至C端包含特异性结合到滤泡刺激素受体(FSHR)的第一多肽、以及选自由CD3-γ链、CD3-δ链和CD3-ε链组成的组中的CD3多肽的胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域。

实施方案73为实施方案72的分离的多核苷酸，其中所述CD3多肽的胞外结构域包含分别选自由SEQ ID NO:433至435组成的组中的氨基酸序列；所述跨膜结构域包含分别选自由SEQ ID NO:436至438组成的组中的氨基酸序列；并且所述胞内结构域包含分别选自由SEQ ID NO:439至441组成的组中的氨基酸序列。

实施方案74为实施方案72或73的分离的多核苷酸，其中所述第一多肽包含选自由SEQ ID NO:319-331组成的组中的氨基酸序列。

实施方案74a为实施方案74的分离的多核苷酸，其中所述融合蛋白包含选自由SEQID NO:442-444组成的组中的氨基酸序列。

实施方案75为实施方案72至74a中任一项的分离的多核苷酸，还包含编码嵌合抗原受体(CAR)的第二核苷酸序列，其中所述CAR包含：(a)胞外结构域，其包含特异性结合到肿瘤抗原的抗原结合片段；(b)跨膜结构域；和(c)胞内信号传导结构域。

实施方案76为实施方案75的分离的多核苷酸，其中所述CAR为实施方案10-11a和20中任一项的CAR。

实施方案76a为实施方案76的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含选自由以下组成的组中的跨膜结构域：CD8α跨膜结构域、CD28跨膜结构域、CD4跨膜结构域、CD3ζ跨膜结构域、CD2跨膜结构域、4-1BB跨膜结构域、OX40跨膜结构域、ICOS跨膜结构域、CTLA-4跨膜结构域、PD-1跨膜结构域、LAG-3跨膜结构域、2B4跨膜结构域、BTLA跨膜结构域和GMCSFR跨膜结构域。

实施方案76b为实施方案76的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含选自由以下组成的组中的胞内信号传导结构域：CD3ζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79α、CD79β和CD66δ的信号传导结构域。

实施方案76c为实施方案76的分离的多核苷酸，其中所述CAR包含选自由以下一个或多个的共刺激结构域组成的组中的共刺激结构域：CD28、4-1BB(CD137)、CD27、OX40、CD27、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、TNFRSF9、TNFRSF4、TNFRSF8、CD40LG、ITGB2、KLRC2、TNFRSF18、TNFRSF14、HAVCR1、LGALS9、CD83和与CD83特异性结合的配体。

实施方案77为实施方案76的分离的多核苷酸，其编码具有选自由SEQ ID NO:454-456组成的组中的氨基酸序列的蛋白质。

实施方案78为实施方案72至77中任一项的分离的多核苷酸，其还包含第三核苷酸序列，所述第三核苷酸序列编码免疫细胞的细胞介导免疫反应的抑制剂的显性负性形式，优选为转化生长因子β(TGF-β)受体的显性负性形式。

实施方案78a为实施方案78的分离的多核苷酸，其中所述抑制剂的显性负性形式包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列。

实施方案79为实施方案78或78a的分离的多核苷酸，其中第一核苷酸序列、第二核苷酸序列和/或第三核苷酸序列经由2A肽编码序列彼此连接。

实施方案79a为实施方案79的分离的多核苷酸，其中第一核苷酸序列、第二核苷酸序列和第三核苷酸序列自N端至C端以第一核苷酸序列、第二核苷酸序列和第三核苷酸序列的顺序连接。

实施方案79b为实施方案79的分离的多核苷酸，其中第一核苷酸序列、第二核苷酸序列和第三核苷酸序列自N端至C端以第二核苷酸序列、第一核苷酸序列和第三核苷酸序列的顺序连接。

实施方案79c为实施方案79的分离的多核苷酸，其中第一核苷酸序列、第二核苷酸序列和第三核苷酸序列自N端至C端以第三核苷酸序列、第一核苷酸序列和第二核苷酸序列的顺序连接。

实施方案79d为实施方案79的分离的多核苷酸，其中第一核苷酸序列、第二核苷酸序列和第三核苷酸序列自N端至C端以第三核苷酸序列、第二核苷酸序列和第一核苷酸序列的顺序连接。

实施方案79e为实施方案79的分离的多核苷酸，其中第一核苷酸序列、第二核苷酸序列和第三核苷酸序列自N端至C端以第二核苷酸序列、第三核苷酸序列和第一核苷酸序列的顺序连接。

实施方案79f为实施方案79的分离的多核苷酸，其中第一核苷酸序列、第二核苷酸序列和第三核苷酸序列自N端至C端以第一核苷酸序列、第三核苷酸序列和第二核苷酸序列的顺序连接。

实施方案80为实施方案79的分离的多核苷酸，其编码包含选自由SEQ ID NO:469-471组成的组中的氨基酸序列的蛋白质。

实施方案81为一种用于诱导免疫细胞和/或靶细胞的活性的系统，所述系统包含工程改造的细胞，所述细胞包含修饰的TCR复合体，所述复合体包含由实施方案72-80的多核苷酸编码的融合蛋白。

实施例

除非另有规定，否则以下提供的实施例仅用于例示的目的，而不旨在限制。因此，本发明决不应被视为限于以下实施例，而应解释为涵盖将由本文所提供的教导变得显而易见的任何和所有变型。

实施例1：抗间皮素抗体的选择

有待用于CAR构建体中的间皮素结合结构域衍生自噬菌体文库的淘选。用于CAR构建体中的间皮素结合结构域可涵盖scFv或sdAb。

动物免疫

将包含具有C端6-His标签的重组人间皮素蛋白(R&D Systems,目录号3265-MS；Minneapolis,MN)的免疫原与佐剂或PBS混合，然后注射到小鼠或骆驼中。通常，以1周至2周的时间间隔对动物进行免疫2-4次。在多轮免疫之后，通过经由酶联免疫吸附测定(ELISA)和流式细胞测定两者进行血清滴定来评估针对靶抗原的免疫反应。

噬菌体展示文库构建

根据制造商的协议，使用试剂，自免疫小鼠或免疫骆驼的淋巴细胞中提取总RNA。根据制造商的协议，使用PRIMESCRIPT^TM第一链cDNA合成试剂盒，基于具有寡(dT)₂₀引物的RNA模板合成cDNA。自小鼠cDNA扩增VH与VL以生成scFv噬菌体文库。自骆驼cDNA扩增V_HH以生成V_HH噬菌体文库。

抗间皮素抗体的生物淘选和分离

将构建的scFv噬菌体文库和V_HH噬菌体文库分别针对人间皮素蛋白和表达间皮素的肿瘤细胞进行淘选。将经由淘选获得的输出噬菌体颗粒用于感染指数生长的大肠杆菌TG1细胞以生成用于筛选的单一克隆。关于对间皮素的结合力随机挑选和筛选单独的克隆。选择特定的结合物并定序以鉴别独特的抗间皮素scFv或sdAb克隆。

实施例2：抗间皮素抗体的人源化

选择3个抗间皮素骆驼sdAb克隆：AS65233、AS80444和AS80533用于人源化。简言之，应用CDR移植方法：将sdAb的3个CDR插入人框架中，然后在框架区中插入若干回复突变以维持抗体的结构与结合性质。将3种人源化sdAb变异体(VH4、VH5、VH6)分别针对AS65233、AS80444和AS80533(SEQ ID NO:420-428)进行设计。为了证实sdAb的结合亲和力，表达具有人IgG1Fc的骆驼sdAb与人源化sdAb融合物并利用真核表达系统来纯化。执行表面等离子体共振(SPR)以测定纯化的骆驼sdAb与人源化sdAb对人间皮素的亲和力。如表1中所示，骆驼sdAb与人源化sdAb之间的亲和力差距小于3倍。

表1：通过SPR测定的抗间皮素sdAb的亲和力

实施例3：抗间皮素CAR构建体的制备

抗间皮素scFv和sdAb片段的互补决定区(CDR)的氨基酸序列提供于表2中，并且全长抗间皮素scFV和sdAb氨基酸序列提供于表3中。使用具有用于生成全CAR构建体的额外序列的表2的scFv或sdAb片段生成全CAR构建体。SS1 scFv(SEQ ID NO:313)为小鼠抗间皮素scFv，其用于生成CAR构建体作为参照(SS1 CAR)。M5 scFv(SEQ ID NO:314)为人抗间皮素scFv，其用于生成CAR构建体作为参照(M5 CAR)。TC-210为先前描述的非常规CAR构建体，其包含融合至CD3ε链(SEQ ID:429)的人源化抗间皮素sdAb，TC-210还用作参照。全长抗间皮素CAR构建体自N端至C端含有：CD8α信号肽(SEQ ID NO:340)、间皮素结合结构域scFv或sdAb(SEQ ID NO:205-258和SEQ ID NO:420-428)、CD8α铰链结构域(SEQ ID NO:341)、CD8α跨膜结构域(SEQ ID NO:342)、CD137胞内结构域(SEQ ID NO:343)和CD3ζ胞内结构域(SEQID NO:345)。抗间皮素CAR构建体的示意图示于图1A-1B中。接着使用用于表达的人EF1α启动子(SEQ ID NO:339)将CAR片段克隆至慢病毒载体中以产生在单编码框架中的全长抗间皮素CAR构建体。将所得CAR主链载体命名为“PLLV-hEF1α-间皮素CAR”。

表2：抗间皮素scFV和sdAb CDR氨基酸序列

表3：抗间皮素scFV和sdAb氨基酸序列

实施例4：抗间皮素CAR-T的生成

慢病毒的制备

将包含pCMV-△R-8.47和pMD2.G(Addgene,目录号12259；Cambridge,MA)的慢病毒包装质粒混合物与载体PLLV-hEF1α-间皮素以与聚乙烯亚胺的预优化比率预混合，然后添加HEK293细胞。过夜孵育之后收集上清液。将含病毒的上清液经由0.45μm PES过滤器过滤，然后进行超离心以使慢病毒浓缩。将病毒沉淀块用预冷却的DPBS冲洗。将病毒适当地等分，接着立即储存于-80℃下。经由流式细胞测定，通过测量supT1细胞系的转导效率来确定病毒滴度。

T淋巴细胞的收集与转导

通过分离术自健康供体处收集白血球。根据制造商的协议，使用FICOLL-PAQUE^TMPLUS介质分离外周血单核细胞(PBMC)。根据制造商的协议，使用Pan T细胞分离试剂盒(Miltenyi,目录号130-096-535；Bergisch Gladbach,Germany)自PBMC中纯化人T细胞。随后根据制造商的协议，用人T细胞激活/扩增试剂盒(Miltenyi,目录号130-091-441)预激活纯化的T细胞持续48小时，其中以1:2的珠粒:细胞比率添加抗CD3/CD28 MACSiBead颗粒。在7μg/ml凝聚胺存在下用慢病毒储备液转导预激活的T细胞。接着将转导的细胞转移到细胞培养孵育器中以便在合适条件下进行转基因表达。

实施例5：抗间皮素CAR-T的体外活性的评价

体外细胞毒性测定

OVCAR-8细胞是表达间皮素与FSHR两者的人卵巢癌细胞系，其在以下研究中用作靶细胞以评价CAR-T的活性。在转导后第5天或第9天，收获转导的T细胞并且与比率为7.5:1的效应细胞(CAR-T)与靶细胞(OVCAR-8)共孵育20小时。SS1 CAR-T、M5 CAR-T和TC-210用作对照。对照SS1 CAR-T和M5 CAR-T在所有测定中用于比较测定变异和/或充当对照。未转导的T细胞(UnT)用作阴性对照。

通过乳酸脱氢酶(LDH)测定测定细胞毒性。结果表明，M5CAR-T、AS51674 CAR-T、AS60676 CAR-T、TC-210、AS65233CAR-T、AS65691 CAR-T、AS80444 CAR-T和AS80533 CAR-T展现针对OVCAR-8细胞的体外强抗肿瘤活性，而SS1 CAR-T展示次等体外活性，UnT则没有杀伤效果(图7和图8)。

IFNγ释放测定

另外，自体外细胞毒性测定收集上清液以评估CAR诱导的细胞因子释放，例如干扰素γ(IFNγ)释放。如图9和图10中所示，M5CAR-T、AS51674 CAR-T、AS60702 CAR-T、AS91156CAR-T、AS91189 CAR-T、AS92110 CAR-T、AS65233 CAR-T、AS65271 CAR-T和AS80533 CAR-T由OVCAR-8刺激以产生IFNγ，而SS1 CAR-T产生较少IFNγ，UnT则几乎不产生IFNγ。

通过重复刺激进行的长期扩增测定

第0天(转导后4天)，将2×10⁵个OVCAR-8细胞涂于6孔板中以建立单层。第1天，计数T细胞并将1×10⁶个活的CAR⁺T细胞在细胞因子不存在下涂于新鲜培养基中的OVCAR-8细胞的顶部。第3天，将新的2×10⁵个OVCAR-8细胞单层如第0天中一样涂板。第4天，计数活的CAR-T细胞。第4天，将来自扩增(具有至少此数量的细胞)的孔的1×10⁶个CAR⁺T细胞如第1天中一样重新涂板于新的单层上。重复过程历时3-4次重复刺激。将每次刺激之后的倍数扩增计算为[第4天的活CAR⁺T细胞]/1×10⁶，即在每次刺激的第1天涂板的CAR-T细胞的量。为了针对每次新刺激时丢弃的细胞进行归一化，通过[(倍数扩增)×(倍数扩增+1)……]确定累积倍数扩增。如图11中所示，在与靶细胞的3轮共培养之后，AS51674 CAR-T、AS80444CAR-T、AS80533 CAR-T、AS80533VH4 CAR-T和AS60702 CAR-T展现比M5 CAR-T和TC-210更佳的扩增能力。

实施例6：在体内小鼠模型中抗间皮素CAR-T的评价

在OVCAR-8异种移植模型中体内评估抗间皮素CAR-T的抗肿瘤活性。在第0天，将10×10⁶个OVCAR-8细胞皮下植入NOD scidγ(NSG)小鼠中。一旦肿瘤达到150-200mm³，便将小鼠随机分到治疗组中。以200μl剂量静脉内施用0.33×10⁶个CAR阳性T细胞(M5CAR-T、TC-210、抗间皮素CAR-T、UnT)。在肿瘤细胞植入后监测小鼠和肿瘤持续约60天。

如图12中所示，AS80533VH4 CAR-T有效地根除小鼠中的肿瘤并导致无肿瘤。AS80444 CAR-T还在体内显著消退肿瘤。然而，M5CAR-T将肿瘤生长抑制了约50％，而TC-210几乎不能抑制肿瘤生长。通过输注UnT未观察到肿瘤抑制效果。CAR-T输注之后65天，10×10⁶个OVCAR-8细胞在AS80533VH4 CAR-T治愈的小鼠中皮下重新激发。肿瘤保持在初次治疗的小鼠中生长，而重新激发的肿瘤在AS80533VH4治愈的小鼠中则根除。这些结果表明AS80533VH4CAR-T以相对较低的剂量(0.33×10⁶个CAR阳性T细胞)根除肿瘤并且提供体内长期保护(大于100天)。

实施例7：滤泡刺激素受体(FSHR)于卵巢肿瘤细胞系上的表达的检测

将FSHβ33-53肽(SEQ ID NO:319)与人IgG的Fc区在C端处融合，接着瞬时产生并自HEK293F细胞中纯化。用标准方法执行HEK293F细胞中的瞬时表达和纯化。简言之，用100μg质粒和300μg聚乙烯亚胺转染100ml浓度为3×10⁶个细胞/ml的HEK293F细胞。将细胞在37℃下用8％CO₂孵育并在80rpm下旋转。6天之后，通过在3500×g下离心20分钟收获细胞。通过使Fc融合FSHβ33-53肽结合到蛋白A琼脂糖珠粒来纯化上清液。将所述蛋白质用柠檬酸盐缓冲液洗脱并且针对磷酸盐缓冲盐水(PBS)透析。

为了证实FSHR于卵巢肿瘤细胞系上的表达，经由流式细胞测定测试Fc融合FSHβ33-53肽(SEQ ID NO:332)对于OVCAR-3细胞、OVCAR-8细胞和HEK293F细胞(阴性对照)的结合力。荧光激活细胞分选(FACS)数据(图13)展示，Fc融合FSHβ33-53肽特异性结合到OVCAR-3细胞和OVCAR-8细胞，并且不结合到HEK293对照细胞，表明FSHR在卵巢肿瘤细胞系上表达。

实施例8：FSHR TCR复合体的制备

将FSHβ33-53肽融合至CD3ε链、γ链或δ链以便以FSHR依赖性和MHC非依赖性方式进行TCR/CD3复合体信号传导。将这种TCR复合体命名为FSHR TCR复合体。因此，FSHR TCR复合体包含融合蛋白，所述融合蛋白自N端至C端包含CD3ε、CD3γ或CD3δ信号肽(SEQ ID NO:430-432)；FSHβ33-53肽(SEQ ID NO:319)；接头；CD3ε、CD3γ或CD3δ胞外结构域(SEQ IDNO:433-435)；CD3ε、CD3γ或CD3δ跨膜结构域(SEQ ID NO:436-438)；以及CD3ε、CD3γ或CD3δ胞内结构域(SEQ ID NO:439-441)。包含融合构建体的FSHR TCR复合体的示意图示于图2A-图2B中，所述融合构建体具有融合至CD3ε胞外结构域的FSHβ33-53肽。还可制备相似的FSHR TCR复合体，其具有融合至CD3γ或CD3δ胞外结构域的FSHβ33-53肽。接着将所述融合蛋白的编码序列克隆至慢病毒载体中以便在单编码框架中产生FSHR TCR构建体，使用人EF1α启动子用于表达。将所得CAR主链载体命名为“PLLV-hEF1α-FSHR TCR”。

实施例9：FSHR/间皮素串联CAR构建体的制备

将FSHβ33-53肽融合至抗间皮素CAR的CD8α信号肽与抗间皮素scFv或sdAb片段之间以生成含有间皮素和FSHR结合结构域的串联CAR构建体。接头序列(选自SEQ ID NO：334-338)用于将FSHβ33-53肽的C端连接到抗间皮素scFv或sdAb片段的N端。因此，全长FSHR/间皮素串联CAR自N端至C端含有：CD8α信号肽、FSHβ33-53肽、接头、间皮素结合结构域scFv或sdAb、CD8α铰链结构域、CD8α跨膜结构域、CD137胞内结构域和CD3ζ胞内结构域。串联CAR构建体的示意图示于图3A-3D中。接着将CAR片段克隆至慢病毒载体中以便在单编码框架中产生串联CAR构建体，使用人EF1α启动子用于表达。将所得的CAR主链载体命名为“PLLV-hEF1α-串联”。

实施例10：间皮素/FSHR双重CAR构建体的制备

FSHβ33-53肽用于生成包含CD28胞内结构域和CD3ζ胞内结构域的第二代CAR构建体。接着将靶向FSHR的CAR经由2A元件(SEQ ID NO:346)在C端连接到抗间皮素CAR。因此，全长间皮素/FSHR双重CAR自N端至C端含有：CD8α信号肽(SEQ ID NO:340)、间皮素结合结构域scFv或sdAb(SEQ ID NO:205-258和SEQ ID NO:420-428)、CD8α铰链结构域(SEQ ID NO:341)、CD8α跨膜结构域(SEQ ID NO:342)、CD137胞内结构域(SEQ ID NO:343)、CD3ζ胞内结构域(SEQ ID NO:345)、2A元件(SEQ ID NO:346)、CD8α信号肽(SEQ ID NO:340)、FSHβ33-53肽(SEQ ID NO:319)、CD8α铰链结构域(SEQ ID NO:341)、CD8α跨膜结构域(SEQ ID NO:342)、CD28胞内结构域(SEQ ID NO:344)和CD3ζ胞内结构域(SEQ ID NO:345)。双重CAR构建体的示意图示于图4A-图4B中。接着将CAR片段克隆至慢病毒载体中以便在单编码框架中产生双重CAR构建体，使用人EF1α启动子用于表达。将所得CAR主链载体命名为“PLLV-hEF1α-双重”。

实施例11：间皮素/FSHR CAR/TCR构建体的制备

接着将FSHR TCR经由2A元件(SEQ ID NO:346)在C端连接到抗间皮素CAR。因此，全长间皮素/FSHR CAR/TCR自N端至C端含有：CD8α信号肽(SEQ ID NO:340)、间皮素结合结构域scFv或sdAb(SEQ ID NO:205-258和SEQ ID NO:420-428)、CD8α铰链结构域(SEQ ID NO:341)、CD8α跨膜结构域(SEQ ID NO:342)、CD137胞内结构域(SEQ ID NO:343)、CD3ζ胞内结构域(SEQ ID NO:345)、2A元件(SEQ ID NO:346)、CD3ε信号肽(SEQ ID NO:430)、FSHβ33-53肽(SEQ ID NO:319)、接头、CD3ε胞外结构域(SEQ ID NO:433)、CD3ε跨膜结构域(SEQ IDNO:436)和CD3ε胞内结构域(SEQ ID NO:439)。CAR/TCR构建体的示意图示于图5A-图5B中。接着将CAR片段克隆至慢病毒载体中以便在单编码框架中产生CAR/TCR构建体，使用人EF1α启动子用于表达。将所得CAR主链载体命名为“PLLV-hEF1α-CAR/TCR”。

使用类似方法，还可制备含有FSHR TCR复合体的间皮素/FSHR CAR/TCR构建体，所述复合体具有融合至CD3γ或CD3δ胞外结构域的FSHβ33-53肽。

实施例12：用dnTGFβRII铠装的CAR构建体的制备

通过截短人TGFβRII以移除如最初报告的残基199处的胞内激酶结构域(SEQ IDNO：347)来构建显性负性TGFβRII(dnTGFβRII)(Wieser R等人，Molecular and cellularbiology.1993；13∶7239-7247)。dnTGFβRII经由P2A元件在N端或C端处连接到CAR或TCR复合体的组分。分别制备dnTGFβRII铠装的抗间皮素CAR、dnTGFβRII铠装的FSHR TCR、dnTGFβRII铠装的FSHR/间皮素串联CAR、dnTGFβRII铠装的间皮素/FSHR双重CAR、dnTGFβRII铠装的间皮素/FSHR CAR/TCR。dnTGFβRII铠装的CAR和/或TCR构建体的示意图示于图6A-图6L中。接着将编码CAR和/或TCR构建体的核酸克隆至慢病毒载体中以便在单编码框架中产生具有dnTGFβRII的CAR构建体，使用人EF1α启动子用于表达。将所得CAR主链载体命名为“PLLV-hEF1α-dnTGFβRII铠装的CAR”。

实施例13：不同CAR/TCR构建体的体外活性的评价

如上所述制备含有不同CAR/TCR构建体的转基因的慢病毒。通过将慢病毒转导至原代T细胞中分别生成具有不同模式(抗间皮素CAR、FSHR TCR、FSHR/间皮素串联CAR、间皮素/FSHR双重CAR、间皮素/FSHR CAR/TCR、dnTGFβRII铠装的CAR)的CAR-T细胞。

抗间皮素CAR和FSHR/间皮素串联CAR的体外活性

通过LDH测定评价AS51674 CAR-T和基于AS51674的FSHR/间皮素串联CAR-T的体外细胞毒性。FSHβ33-53肽经由短接头或长接头在N端或C端处连接到AS51674，然后与分别对应于以下各物的第二代CAR构建体合并：FSH33-53+AS51674-SL、AS51674+FSH33-53-SL、FSH33-53+AS51674-LL、51674+FSH33-53-LL。结果指明FSHR/间皮素串联CAR具有与抗间皮素CAR相当的针对OVCAR-8细胞的杀伤功效，而UnT则没有杀伤效果(图14)。

抗间皮素CAR、间皮素/FSHR双重CAR和间皮素/FSHR CAR/TCR的体外活性

通过LDH测定评价AS51674 CAR-T、基于AS51674的间皮素/FSHR双重CAR-T、AS80533VH4 CAR-T、基于AS80533VH4的间皮素/FSHR双重CAR-T和基于AS80533VH4的间皮素/FSHR CAR/TCR-T的体外细胞毒性。结果指明基于AS51674的间皮素/FSHR双重CAR-T具有与AS51674 CAR-T相当的针对OVCAR-8细胞的杀伤功效，基于AS80533VH4的间皮素/FSHR双重CAR-T、基于AS80533VH4的间皮素/FSHR CAR/TCR-T具有与AS80533VH4CAR-T相当的针对OVCAR-8细胞的杀伤功效，而UnT则没有杀伤效果(图15)。

裸(未dnTGFβRII铠装)CAR和dnTGFβRII铠装的CAR的体外活性

如先前所述，dnTGFβRII在N端(dnTGFβRII+CAR)或C端(CAR+dnTGFβRII)处连接到CAR构建体。通过LDH测定评价AS51674CAR-T和dnTGFβRII铠装的AS51674 CAR-T的体外细胞毒性。结果指明dnTGFβRII铠装的AS51674 CAR-T具有比AS51674 CAR-T更佳的针对OVCAR-8细胞的杀伤功效，而UnT则没有杀伤效果(图16)。

除此之外，通过LDH测定评价基于AS80533VH4的间皮素/FSHR双重CAR-T、基于AS80533的间皮素/FSHR CAR/TCR-T和相应的dnTGFβRII铠装的CAR-T的体外细胞毒性。结果表明dnTGFβRII铠装的CAR-T具有与裸CAR-T相当的针对OVCAR-8细胞的杀伤功效，而UnT则没有杀伤效果(图17)。

另外，自体外细胞毒性测定收集上清液以评估CAR诱导的细胞因子释放，例如，干扰素γ(IFNγ)和肿瘤坏死因子α(TNFα)释放。如图18和图19中所示，基于AS80533VH4的间皮素/FSHR双重CAR-T、基于AS80533的间皮素/FSHR CAR/TCR-T和相应的dnTGFβRII铠装的CAR-T由OVCAR-8刺激以产生相当的IFNγ和TNFα水平，而UnT则几乎不产生IFNγ和TNFα。

实施例14：抗间皮素CAR与间皮素/FSHR双重CAR的体内功效比较

在OVCAR-8异种移植模型中体内评估AS51674 CAR-T和基于AS51674的间皮素/FSHR双重CAR-T的抗肿瘤活性。第0天，将10×10⁶个OVCAR-8细胞皮下植入NSG小鼠中。一旦肿瘤达到150-200mm³，便将小鼠随机分到治疗组中。以200μl剂量静脉内施用0.33×10⁶个CAR阳性T细胞。如图20中所示，基于AS51674的间皮素/FSHR双重CAR-T有效地根除小鼠中的肿瘤，而AS51674CAR-T几乎不抑制肿瘤生长。通过输注UnT未观察到肿瘤抑制效果。

此外，还在OVCAR-8异种移植模型中体内评估AS80533VH4CAR-T和基于AS80533VH4的间皮素/FSHR双重CAR-T的抗肿瘤活性。类似地，当肿瘤达到150-200mm³时，以200μl剂量将0.11×10⁶个CAR阳性T细胞静脉内施用至携带肿瘤的NSG小鼠中。如图21中所示，间皮素/FHSR双重CAR-T有效地根除所有4只小鼠中的肿瘤且导致无肿瘤，而抗间皮素CAR-T仅消退4只小鼠的3只中的肿瘤。通过输注UnT未观察到肿瘤抑制效果。这些结果表明间皮素/FSHR双重CAR-T比抗间皮素CAR-T具有更有效的体内抗肿瘤功效。

实施例15：裸CAR和dnTGFβRII铠装的CAR的体内功效比较

在OVCAR-8异种移植模型中体内评价基于AS80533VH4的间皮素/FSHR双重CAR-T、基于AS80533的间皮素/FSHR CAR/TCR-T和相应的dnTGFβRII铠装的CAR-T的抗肿瘤活性。类似地，当肿瘤达到150-200mm³时，以200μl剂量将0.1×10⁶个CAR阳性T细胞静脉内施用至携带肿瘤的NSG小鼠中。如图22中所示，dnTGFβRII铠装的CAR-T比相应的裸CAR-T更有效地抑制肿瘤生长，对于间皮素/FSHR双重CAR和间皮素/FSHR CAR/TCR两者而言。此外，间皮素/FSHR CAR/TCR比间皮素/FSHR双重CAR在体内更有效一点。通过输注UnT未观察到肿瘤抑制效果。这些结果表明dnTGFβRII铠装可增强CAR-T的体内功效。

本领域技术人员应理解可在不偏离广泛的发明概念的情况下对如上所述的实施方案进行改变。因此，应理解本发明不限于所公开的具体实施方案，但旨在涵盖如本说明书中所定义的本发明的精神和范畴内的修改。

根据本发明的实施方案的例示性构建体的序列：

SEQ ID NO：205(AD58126 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLKQSGAELAKPGASVEMSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSTGHTDYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSNWAWFPYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGKPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGSGTRLEIK

SEQ ID NO:206(AD58126VH3VL1 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVKQAPGQGLEWIGYINPSTGHTDYNQKFKDRATLTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSNWAWFPYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGGGTKLEIK

SEQ ID NO:207(AD58116 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLKESGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMNWVRQSHGKSLEWIGGIIPNNGDTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAGRFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQAPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWFLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQ GTHFPFTFGSGTKLEIK

SEQ ID NO:208(AD58117 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLQQSGPELKKPGETVKISCKASFYTFTAYSMHWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLETSATTAYLQINNLKNEDTATFFCARGLRRFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPTSLAVSLGQRATISCRASESVDSYGNSFMNWYQQKPGQPPKLLIYLASYLESGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEADDAATYYCQQNNEDPYTFGGGTRLEIK

SEQ ID NO：209(AD58127 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYEIHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGAAYTQKFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTTYGNYPLDSWGQGTTLTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGIVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPLTFGAGTRLEIK

SEQ ID NO:210(AD58143 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLKQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYEMHWVKQTPVHGLEWIGGIDPETGGAAYTQKFKGKATPTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTTYGNYPLDSWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISGVEAEDLGVYFCSQSTHVPLTFGAGTKLELK

SEQ ID NO：211(AD58159 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLKQSGAELVRPGTSVKISCKASGYTITNYWLGWVKQRPGHGLEWIGDIYPGGGYTNYNEKFKGKATLTADTSSITAYMQLSSLTSEDSAVYFCARGGSSYWYFDVWGAGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCSASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEPEDIATYYCQ QYSKVPYTFGGGTKLELK

SEQ ID NO:212(AD58115 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLKQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMNWVKQSHGKSLEWIGGIIPNNGDTSYKQEFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSDDSAVYYCAGRFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWFLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQ GTHFPFTFGSGTKLEIK

SEQ ID NO:213(AD58123 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLQQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSRYSVHWVRQPPGKGLEWLGMIWGGGNTDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARSLGWYFDIWGAGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCHQYLSSWTFGGGTKLEIK

SEQ ID NO：214(AD58145 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLQQSGAELAKPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSTGYTDYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSNWAWFPYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK

SEQ ID NO:215(AS51489 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYYYSIHWVRQAPGKGLEWVAYISSSSSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYPYYGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQ GFSYYPITFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:216(AS51491 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYSYSMHWVRQAPGKGLEWVAYIYPYSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYY WLFTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO：217(AS92110 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYYSSMHWVRQAPGKGLEWVAYIYPYYSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYALDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQASS GYHYLITFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:218(AS91156 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYSSSIHWVRQAPGKGLEWVASISSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGPY YHPITFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:219(AS91189 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLSYSSIHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYW YYPITFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:220(AS51674 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYSYYMHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARPFGWGYAGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYAPITFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:221(AS66073 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLVESGGDSVQAGGSLTLACTGRKYSSLYCMAWFRQAPGKAREGVAVISSGGFTNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLAMNGLKPEDTAMYYCAAGLSYCHSSTATATYRGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:222(AS66439 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QMQLVESGGGSVQAGGSLRLSCTAPGFTSSDCDMDWYRQAAGNQREWVSSLLSTDGSTSYADSVRGRFTISKDPAKDTVYLQMNSLKPEDTAMYFCRCVVAEWGGMDYWGKGTLVTVSS

SEQ ID NO:223(AS65955 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGDRVSTGCMGWFRQGPGEEREGLAQIHNYNIAKYADSVKGRFTISKDNAKNILYLQMNSLKPEDTGLYICTAPVDCSWSMFLQDPLALSPPRGQGTQVTVSS

SEQ ID NO：224(AS65233 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKEREGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRYNAKSIMYLQMNSVKLEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:225(AS65926 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNLYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASIYIGGGYTNYADSVKGRFTISPISRDNAKSTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAVSIALTREFCAPIVSRYNYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:226(AS66159 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVRLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASIYVGGGYTNYADSVRGRFTISQDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAITVALTRAFCAPIPSRYTNWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:227(AS66416 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLAESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNLYNNMCMGWFRQAPGKEREGVGSIYIGGGYTNYSESVRGRFTISLDNAKKTLNLQMNSLKPEDTAMYYCAAIPIALTRAFCAPIVSRYTYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:228(AS65850 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLMESGGGSVQAGGSLRLSCAASGFSYSNICMGWFRQAPGKEREGVAAIYSNGSTIYADSVKGRFTVSKEFAKNTQYLQMNSLKPEDTAMYYCAAGRCGGPNYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:229(AS65183 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLAESGGGSAQAGGSLRLSCASNGYYNRRYCMAWFRQAPGKEREGVATMTTTSGRTYYADAVKGRFTVSQDNAKSTLYLQMSSLKPEDTAMYYCAAHLPSSWVTSTDYCDNLQAGFYNSWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO：230(AS65062 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGVSVVNFAMRWYRQAPGNEREFVSAMYRSGSTSYADSVRGRFTISRDSALNTVFLQMSGLKPEDTATYYCQATSPMGDTYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:231(AS65065 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLAESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYSYCRSTMRWYRQAPGNVREFVSAIYSDGTTSYTDSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLQPEDTAMYYCRIDLVGCNVAGGSPYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:232(AS65556 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLVESGGGSVQVGGSLRLSCAASGYNASICRMSWYRQAPGTEREFVSSSYRDGSQSYADSVKGRFTTSRDSAKNTVFLQMNSLKPSDTAMYYCNAACPWRAYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO：233(AS65069 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCVASGDTGYQPTMRWYRQAPGKEREFVSAIYSDQTTSYADSVKGRFTISQDNARKTVYLQMASLKPEDTAMYYCKLTTRRGSEYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:234(AS65691 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QMQLVESGGGSVQAGGSLRLSCTVSGYTDYRLVLRWYRQALGKEREFISAIYSDGVTSYSDSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNSLKSEDTAMYYCKATGSGGVAYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:235(AS65064 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLVESGGGSVQAGGSLKLSCAVSGDTVQTNCMAWFRQAPGKEREAVASILSLYSSGGKTVYADSVKGRFTISPDNAQNTVSLQMNNLKPEDTAMYYCATVRVTVTWAEKLRRCTGFSGMDYWGKGTLVTVSS

SEQ ID NO：236(AS65081 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLMESGGGSVQAGGSLRLSCAASGVPASSYCMGWFRQAPGKEREGVAGIVSDTTTTYADSVKGRFTISKDNAKNTLYLQMNSLKPEDTATYYCAASHFLLCARKPRWDDLIKYEYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:237(AS65115 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYIYGCMGWFRRAPGKAREEVATIYRDGTAYYANSVEGRFTASRNNAENTLSLEMNSLNAEDTAMYYCAARTTGCNWDISGVYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:238(AS65271 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QMQLVESGGGSVQAGGSLTLSCAASGKTYGRCMAWFRQAPGKERELVAATYISGGRPYVADSVKGRFTISRDNAKSTMSLQMNSLRPDDSAMYYCAAGSAGRGPCDRFDQNQYTFWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO：239(AS65166 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCTASEDLSIYGYNCMGWFRQAPGKEREAVAAIYTGRGTTYYADSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAMYYCASKYCAVVADFGNSRLVRYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:240(AS65450 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVRLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGDMNGYKCMGWFRQAPGKEREAVAGIYTGRGTTYYADSVKDRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAMYYCAAKYCAVVAEFGGPRLVRYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:241(AS65454 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVRLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGDMNGYKCMGWFRQAPGKEREAVAGIYTGRNTTYYADSVKDLFTISQDNAQNTVFLQMNSLKPEDTAMYYCASYCAVVAEFRGPRLDRYWGYGTQVTVTS

SEQ ID NO:242(AS65131 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLAESGGGSVQAGGSLTLSCTASEYVTHLGWFRQAPGKEREGVAIESFRIGYTYYADSVKGRFTISHDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAIYYCAARQDRSGASMVNRDSYNYWGKGTQVTVSS

SEQ ID NO:243(AS65182 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVKLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTYSYGYMGWFRQAPGKEREGVAKIYNGDGSTYYADSVKGRFTISQDRRNNTLYLQMNSLAPEDTGMYYCATNRLPNSDVDLVLPRFGRFGYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:244(AS60685 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASMYVGGGYTYYDDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAISIALTREFCAPIVSRYNYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:245(AS60702 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVKLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASIYVGGGYTNYADSVRGRFTISQDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAITVALTRAFCAPIPSRYTNWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:246(AS60705 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLVESGGGSVQSGGSLRLSCAASGYAYSGSCMMAWFRQAPGKEREGVAVSVRRTGSAFYADSVKARFTISRDNAKNTLYLQMNNLKVEDTAMYYCAADFTCRTWTLNKNYNHWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO：247(AS60660 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLMESGGGSVQAGGSLRLSCVASGDTGYQPTMRWYRQAPGKEREFVSAIYSDQTTSYADSVKGRFTISQDNARKTVYLQMASLKPEDTAMYYCKLTTRRGSEYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:248(AS60662 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCVASGYRNCRSTMRWYRQGPGQVRDWVSSIYTDGTTSYTDSVKGRFTIAQDKGKNTVYLQMNSLQPEDTAMYYCRIDLVGCNVAGGSPYWGHGTQVTVSS

SEQ ID NO:249(AS60664 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLVESGGGSVQAGGSLTLSCAASGKTYGRCMAWFRQAPGKERELVAATYISGGRPYVADSVKGRFTISRDNAKSTMSLQMNSLRPDDSAMYYCAAGSAGRGPCDRFDQNQYTFWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO：250(AS60668 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGDMNGYKCMGWFRQAPGKEREAVAGIYTGRNTTYYADSVKDRFTISQDNAKNTVFLQMNSLKPEDTAMYYCASKYCAVVAEFGGPRLVRYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:251(AS60676 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTVSSGCMGWFRQAPGKERERVAQIGRDATTTYADSVKGRFTIARDDAENTLYLQMNSLKPEDTAMYSCTAYWGVYCLSPGRYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:252(AS60678 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAVSGYTSSRGCMSWFRQAPGKERERVAYINMRVLTTIYAASVKDRFAISRDNAKNTVDLQMNNLKPEDTAMYYCAAGYNGQWCEHASDVTAWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO：253(AS60679 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLMESGGGSVQAGGSLRLSCARSGVTYCRLTMRWYRQAPGSEREFVSAIYSDGSTAYADSVKGRFTMSQDDAKNTVYLQMNSVKPEDTAMYYCKLNCASGLTAWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:254(AS81326 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLVESGGGSVQAGGSLTLSCAASESRDCMAWFRQAPGKAREGVASIYAPDGSTTYADTVKGRFTISQDNAKNTLYLQMNSLQPEDAAMYHCAIGGLSRNTCGYLRGGYFAYFGRGTQVTVSS

SEQ ID NO:255(AS81187 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVRLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTYSSYSSNCLGWFRQAPGKEREAVARIYPNSGSTYYADSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAMYYCAVAVGVGDNWCASGAAYFGYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO：256(AS80533 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVHLVESGGGSVQTGGSLRLSCTASGLSFSTYTVAWFRQAPGKEREGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNTKNMVYLQMNSLKPEDTAMYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:257(AS80444 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

EVQLAESGGGSVQAGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKEREGVAAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNTKNMVYLQMNNLEPEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:258(AS81487 sdAb氨基酸序列；CDR加下划线)

QVRLVESGGGSVQAGGSLRVSCLVSKLTAWRSCVGWFRQAPGKEREGVAAIYSGTGSTYYADSVKGRFTIAQDYAKNMVYLQMNSLKPEDTAMYYCAGTSIRSSCGLVRDEYAYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:259(AD58126 scFv核酸序列)

CAGGTGCAGCTGAAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAAACCTGGGGCCTCAGTGGAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGCTACTGGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGTACTGGTCATACTGACTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATCCAACTGGGCCTGGTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCGAGCggtggaggcggttcaggcggaggtggctctggcggtggcgggtcgGACATTGTGATGACTCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAAACAGTGGAAATCAAAAGAACTACTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAGCCTCCTAAACTGTTGATCTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGCTCACGTTCGGTTCTGGGACCAGACTGGAAATAAAA

SEQ ID NO:260(AD58126VH3VL1 scFv核酸序列)

CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGAGCAGAGGTGAAGAAGCCAGGAGCCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTACACCTTCACAAGCTATTGGATGCACTGGGTGAAGCAGGCACCAGGACAGGGACTGGAGTGGATCGGCTACATCAATCCCTCCACAGGCCACACCGACTATAACCAGAAGTTTAAGGATCGGGCCACCCTGACAGCCGACACCTCTACAAGCACCGTGTACATGGAGCTGAGCTCCCTGAGGTCCGAGGATACAGCCGTGTACTATTGCGCCCGCTCTAATTGGGCCTGGTTCCCCTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGTCTAGCGGAGGAGGAGGATCCGGAGGAGGAGGATCTGGCGGCGGCGGCAGCGATATCGTGATGACACAGTCCCCTGACTCTCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAGAGGGCAACCATCAACTGTAAGTCCTCTCAGAGCCTGCTGAACTCCGGCAATCAGAAGAACTACCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGCCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCATCTACAAGGGAGAGCGGAGTGCCAGATAGATTCTCCGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTTACACTGACCATCAGCTCCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTATTGTCAGAATGACTACAGCTATCCCCTGACATTTGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAG

SEQ ID NO:261(AD58116 scFv核酸序列)

CAGGTGCAGCTGAAGGAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGACTTCTGGATACACATTCACTGAATACACCATGAACTGGGTGAGGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGGTATTATTCCTAACAATGGTGATACTAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAACTCCGCAGCCTGACATCTGAGGATTCTGCAGTCTATTACTGTGCAGGGCGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCGAGCggtggaggcggttcaggcggaggtggctctggcggtggcgggtcgGATATTGTGATGACCCAGGCTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAAAGACATATTTGAATTGGTTCTTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGCACAAAGTTGGAAATAAAA

SEQ ID NO:262(AD58-1-17scFv核酸序列)

CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGAAGAAGCCTGGAGAGACCGTCAAGATCTCCTGCAAGGCTTCTTTTTATACCTTCACAGCCTATTCAATGCACTGGGTGAAGCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTAAAGTGGATGGGCTGGATAAACACTGAGACTGGTGAGCCAACATATGCAGATGACTTCAAGGGACGGTTTGCCTTCTCTTTGGAAACCTCTGCCACCACTGCCTATTTGCAGATCAACAACCTCAAAAATGAGGACACGGCTACATTTTTCTGTGCTAGGGGACTACGGCGGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGGACTCTGGTCACTGTCTCGAGCggtggaggcggttcaggcggaggtggctctggcggtggcgggtcgGACATTGTGATGACACAGTCTCCAACTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTGTTGATAGTTATGGCAATAGTTTTATGAATTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCTACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATAATGAGGATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAGACTGGAAATAAAA

SEQ ID NO:263(AD58127 scFv核酸序列)

CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGAAATTCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTGCATGGCCTGGAATGGATTGGAGGTATTGATCCTGAAACTGGTGGTGCTGCCTACACTCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAACTTATGGTAACTACCCCCTTGACTCCTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCGAGCggtggaggcggttcaggcggaggtggctctggcggtggcgggtcgGGTATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAGACTGGAAATAAAA

SEQ ID NO:264(AD58143 scFv核酸序列)

CAGGTGCAACTGAAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGAAATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTGCATGGCCTGGAATGGATCGGAGGTATTGATCCTGAAACTGGTGGTGCTGCCTACACTCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACCGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAACTTATGGTAACTACCCCCTTGACTCCTGGGGCCAAGGCACCACGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGATATCCAGATGACACAGACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCGGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA

SEQ ID NO：265(AD58159 scFv核酸序列)

CAGGTGCAACTGAAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGGTAAGGCCTGGGACTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCATCACTAACTACTGGCTAGGTTGGGTAAAGCAGAGGCCAGGACATGGACTTGAGTGGATTGGAGATATTTACCCTGGAGGTGGTTATACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACACATCCTCCATCACTGCCTACATGCAGCTCAGTAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCTGTCTATTTCTGTGCAAGAGGCGGTAGTAGCTACTGGTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCTCAGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGTGCAAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTATTACACATCAAGTTTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGATTATTCTCTCACCATCAGCAACCTGGAACCTGAAGATATTGCCACTTACTATTGTCAGCAGTATAGTAAGGTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA

SEQ ID NO：266(AD58115 scFv核酸序列)

CAGGTGCAGCTGAAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGACTTCTGGATACACATTCACTGAATACACCATGAACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGGAATTATTCCTAACAATGGTGATACTAGCTACAAACAGGAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGACGATTCTGCAGTCTATTACTGTGCAGGGCGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAAAGACATATTTGAATTGGTTCTTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGCACAAAGTTGGAAATAAAA

SEQ ID NO:267(AD58123 scFv核酸序列)

GAGGTCCAGCTGCAGCAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCACCCTCACAGAGCCTGTCCATCACATGCACTGTCTCTGGGTTCTCATTATCCAGATATAGTGTACACTGGGTTCGCCAGCCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAATGATATGGGGTGGTGGAAACACAGACTATAATTCAGCTCTCAAATCCAGACTGAGCATCAGCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGATGACACAGCCATGTACTACTGTGCCAGAAGCCTGGGCTGGTACTTCGATATCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGACATTGTGATGACACAGTCGCCATCATCTCTGGCTGTGTCTGCAGGAGAAAAGGTCACTATGAGCTGTAAGTCCAGTCAAAGTGTTTTATACAGTTCAAATCAGAAGAACTACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATCTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGTGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTCTTACCATCAGCAGTGTACAAGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCATCAATACCTCTCCTCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACAAAGCTGGAAATCAAA

SEQ ID NO：268(AD58145 scFv核酸序列)

GAGGTTCAGCTGCAACAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAAACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGCTACTGGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCACTGGTTATACTGACTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATCCAACTGGGCCTGGTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACACAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAAACAGTGGAAATCAAAAGAACTACTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA

SEQ ID NO:269(AS51489 scFv核酸序列)

GAGGTTCAACTGGTGGAGAGCGGTGGTGGTCTGGTTCAGCCGGGTGGTAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCAGCTTCTGGCTTCAACCTCTATTATTATTCTATCCACTGGGTGCGTCAGGCGCCGGGTAAAGGCCTGGAATGGGTTGCATATATTTCTTCTTCTTCTAGCTATACTTATTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACCATCAGCGCGGATACCAGCAAAAACACCGCATACCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACCGCCGTCTATTATTGTGCTCGCTACTACCCGTACTACGGTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTTACCGTGAGCAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTTGGTGACCGTGTTACCATTACCTGCCGTGCGAGCCAGAGCGTTAGCAGCGCGGTGGCGTGGTACCAGCAAAAGCCGGGTAAAGCGCCGAAGCTGCTGATCTATAGCGCGAGCAGCCTGTATAGCGGCGTTCCGAGCCGTTTCAGCGGTAGCCGTAGCGGCACCGACTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGCAGCCGGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCAGCAAGGTTTCTCTTACTACCCGATCACGTTCGGACAGGGCACCAAAGTTGAGATTAAA

SEQ ID NO：270(AS51491 scFv核酸序列)

GAGGTTCAACTGGTGGAGAGCGGTGGTGGTCTGGTTCAGCCGGGTGGTAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCAGCTTCTGGCTTCAACCTCTATTCTTATTCTATGCACTGGGTGCGTCAGGCGCCGGGTAAAGGCCTGGAATGGGTTGCATATATTTATCCTTATTCTGGCTCTACTTATTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACCATCAGCGCGGATACCAGCAAAAACACCGCATACCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACCGCCGTCTATTATTGTGCTCGCGGTTACGGTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTTACCGTGAGCAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTTGGTGACCGTGTTACCATTACCTGCCGTGCGAGCCAGAGCGTTAGCAGCGCGGTGGCGTGGTACCAGCAAAAGCCGGGTAAAGCGCCGAAGCTGCTGATCTATAGCGCGAGCAGCCTGTATAGCGGCGTTCCGAGCCGTTTCAGCGGTAGCCGTAGCGGCACCGACTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGCAGCCGGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCAGCAATCTTACTACTGGCTGTTCACGTTCGGACAGGGCACCAAAGTTGAGATTAAA

SEQ ID NO:271(AS92110 scFv核酸序列)

GAGGTTCAACTGGTGGAGAGCGGTGGTGGTCTGGTTCAGCCGGGTGGTAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCAGCTTCTGGCTTCAACATCTATTATTCTTCTATGCACTGGGTGCGTCAGGCGCCGGGTAAAGGCCTGGAATGGGTTGCATATATTTATCCTTATTATAGCTATACTTATTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACCATCAGCGCGGATACCAGCAAAAACACCGCATACCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACCGCCGTCTATTATTGTGCTCGCGGTTACGCTTTGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTTACCGTGAGCAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTTGGTGACCGTGTTACCATTACCTGCCGTGCGAGCCAGAGCGTTAGCAGCGCGGTGGCGTGGTACCAGCAAAAGCCGGGTAAAGCGCCGAAGCTGCTGATCTATAGCGCGAGCAGCCTGTATAGCGGCGTTCCGAGCCGTTTCAGCGGTAGCCGTAGCGGCACCGACTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGCAGCCGGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCAGCAAGCTTCTTCTGGTTACCATTACCTGATCACGTTCGGACAGGGCACCAAAGTTGAGATTAAA

SEQ ID NO：272(AS91156 scFv核酸序列)

GAGGTTCAACTGGTGGAGAGCGGTGGTGGTCTGGTTCAGCCGGGTGGTAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCAGCTTCTGGCTTCAACATCTATTCTTCTTCTATCCACTGGGTGCGTCAGGCGCCGGGTAAAGGCCTGGAATGGGTTGCATCTATTTCTTCTTATTCTAGCTATACTTCTTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACCATCAGCGCGGATACCAGCAAAAACACCGCATACCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACCGCCGTCTATTATTGTGCTCGCTACTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTTACCGTGAGCAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTTGGTGACCGTGTTACCATTACCTGCCGTGCGAGCCAGAGCGTTAGCAGCGCGGTGGCGTGGTACCAGCAAAAGCCGGGTAAAGCGCCGAAGCTGCTGATCTATAGCGCGAGCAGCCTGTATAGCGGCGTTCCGAGCCGTTTCAGCGGTAGCCGTAGCGGCACCGACTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGCAGCCGGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCAGCAAGGTCCGTACTACCATCCGATCACGTTCGGACAGGGCACCAAAGTTGAGATTAAA

SEQ ID NO:273(AS91189 scFv核酸序列)

GAGGTTCAACTGGTGGAGAGCGGTGGTGGTCTGGTTCAGCCGGGTGGTAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCAGCTTCTGGCTTCAACCTCTCTTATTCTTCTATCCACTGGGTGCGTCAGGCGCCGGGTAAAGGCCTGGAATGGGTTGCATCTATTTATTCTTATTCTGGCTCTACTTATTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACCATCAGCGCGGATACCAGCAAAAACACCGCATACCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACCGCCGTCTATTATTGTGCTCGCTACTGGGGTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTTACCGTGAGCAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTTGGTGACCGTGTTACCATTACCTGCCGTGCGAGCCAGAGCGTTAGCAGCGCGGTGGCGTGGTACCAGCAAAAGCCGGGTAAAGCGCCGAAGCTGCTGATCTATAGCGCGAGCAGCCTGTATAGCGGCGTTCCGAGCCGTTTCAGCGGTAGCCGTAGCGGCACCGACTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGCAGCCGGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCAGCAATACTACTGGTACTACCCGATCACGTTCGGACAGGGCACCAAAGTTGAGATTAAA

SEQ ID NO：274(AS51674 scFv核酸序列)

GAGGTTCAACTGGTGGAGAGCGGTGGTGGTCTGGTTCAGCCGGGTGGTAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCAGCTTCTGGCTTCAACCTCTATTCTTATTATATGCACTGGGTGCGTCAGGCGCCGGGTAAAGGCCTGGAATGGGTTGCATCTATTTATTCTTATTCTAGCTATACTTCTTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACCATCAGCGCGGATACCAGCAAAAACACCGCATACCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACCGCCGTCTATTATTGTGCTCGCCCGTTCGGTTGGGGTTACGCTGGTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTTACTGTGAGCAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTTGGTGACCGTGTTACCATTACCTGCCGTGCGAGCCAGAGCGTTAGCAGCGCGGTGGCGTGGTACCAGCAAAAGCCGGGTAAAGCGCCGAAGCTGCTGATCTATAGCGCGAGCAGCCTGTATAGCGGCGTTCCGAGCCGTTTCAGCGGTAGCCGTAGCGGCACCGACTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGCAGCCGGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCAGCAAGGTTACGCTCCGATCACGTTCGGACAGGGCACCAAAGTTGAGATTAAA

SEQ ID NO:275(AS66073 sdAb核酸序列)

CAGGTTCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTCGGTGCAGGCTGGGGGGTCTCTGACACTCGCCTGTACAGGGCGTAAATACAGCAGTCTATACTGCATGGCCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGCGCGCGAGGGGGTCGCAGTTATTAGCAGTGGCGGCTTCACAAATTACGCTGACTCCGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACGCTGTATCTGGCAATGAACGGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAGGCCTATCCTATTGCCATTCAAGCACAGCAACCGCCACGTACCGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:276(AS66439 sdAb核酸序列)

CAGATGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGGGGGTCTCTGAGACTCTCCTGCACAGCCCCTGGATTCACCTCCAGTGACTGCGACATGGACTGGTACCGCCAGGCTGCAGGGAATCAGCGCGAATGGGTCTCATCTCTTCTTAGTACTGACGGTAGCACAAGCTATGCGGACTCCGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACCCAGCCAAGGACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACGGCCATGTATTTCTGTAGGTGTGTCGTGGCTGAGTGGGGCGGCATGGACTACTGGGGCAAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：277(AS65955 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGCGACCGCGTCAGTACTGGCTGTATGGGCTGGTTCCGCCAGGGTCCAGGCGAGGAGCGCGAGGGGCTCGCACAAATTCACAATTATAATATCGCAAAGTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAACGCCAAGAACATTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGGCTTGTACATCTGTACGGCTCCTGTAGATTGTAGCTGGAGCATGTTTCTGCAAGACCCACTTGCGTTGTCTCCACCTAGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:278(AS65233 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGAATTCACGTACAGTATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGCGTCGCACATATTTACACTCGTGGTGGTACCACGGTCTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCGTCCTCTCCCGATACAACGCCAAGAGCATAATGTATCTACAAATGAACAGCGTGAAACTTGAGGACACTGCCATGTATTACTGTGCGGCCCGGACCATATTCGAAGGTAGCTGGTCGTCCCCATCCTCGTTTGACTTCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:279(AS65926 sdAb核酸序列)

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAAACCTCTACAATAACATGTGCATGGGCTGGTTCCGGCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAAGTATTTATATTGGTGGTGGTTACACCAACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCCCATCTCCCGAGACAACGCCAAGAGCACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAGTCTCCATCGCGCTTACGAGGGAATTCTGCGCCCCGATCGTTTCTCGGTATAATTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:280(AS66159 sdAb核酸序列)

CAGGTGAGGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCATGTGCAGCCTCTGGAAACGTCTACAATAACATGTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAAGTATCTATGTTGGTGGTGGTTACACCAACTATGCCGACTCCGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAATTACCGTCGCGCTTACGAGGGCTTTCTGCGCCCCGATCCCTTCTCGGTATACCAACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：281(AS66416 sdAb核酸序列)

CAGGTGCAGCTGGCGGAGTCTGGGGGAGGTTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAAACCTCTACAATAACATGTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGGAAGTATTTATATTGGTGGTGGTTACACCAACTATTCCGAATCCGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCCTAGACAACGCCAAGAAGACGCTGAATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAATCCCCATCGCGCTTACGAGGGCTTTCTGCGCCCCGATCGTTTCTCGGTATACGTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:282(AS65850 sdAb核酸序列)

GAGGTGCAGCTGATGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTACAGTAACATCTGTATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCGGCTATTTATAGTAATGGTAGCACAATCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCGTCTCCAAAGAATTCGCCAAGAACACTCAGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAGGCCGGTGTGGGGGCCCTAACTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:283(AS65183 sdAb核酸序列)

GAGGTGCAACTGGCGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGCGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAAGCAATGGGTACTACAACCGTCGCTATTGTATGGCCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCGACTATGACTACTACTAGTGGTCGCACATACTATGCCGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCGTCTCCCAAGACAACGCCAAGTCCACGCTGTATCTGCAAATGAGCAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCGCACCTTCCCAGTTCTTGGGTGACGTCGACTGATTACTGCGACAACTTGCAAGCCGGCTTTTATAACTCCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:284(AS65062 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAGTCAGCGTGGTTAACTTCGCCATGAGGTGGTACCGCCAGGCTCCAGGGAACGAGCGCGAGTTCGTCTCAGCGATGTACCGTTCTGGTAGCACGTCTTACGCTGACTCCGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCCGAGACAGCGCCTTGAACACGGTGTTTCTTCAAATGAGCGGCCTGAAACCTGAGGACACGGCCACGTATTACTGTCAAGCGACATCACCTATGGGCGACACCTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:285(AS65065 sdAb核酸序列)

GAGGTGCAACTGGCGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATACAGCTACTGTAGGTCCACCATGCGCTGGTACCGCCAGGCTCCAGGGAACGTGCGCGAATTTGTCTCAGCTATCTATAGTGATGGTACCACAAGCTACACAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACTGTGTATCTACAAATGAACAGCCTGCAACCTGAAGACACGGCCATGTATTACTGTCGGATAGATCTTGTCGGATGCAACGTAGCTGGTGGCAGTCCTTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：286(AS65556 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGTTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATACAACGCCTCTATCTGCCGCATGAGCTGGTACCGCCAGGCTCCCGGGACTGAGCGCGAGTTCGTCTCATCGTCTTACAGGGATGGTAGCCAAAGCTACGCAGACTCCGTGAAGGGGCGATTCACCACATCCCGAGACTCCGCCAAGAACACGGTGTTTCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTTCGGACACGGCCATGTATTACTGTAACGCAGCTTGCCCCTGGCGGGCCTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：287(AS65069 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGACACCGGCTACCAACCTACGATGAGGTGGTACCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGTTCGTCTCCGCTATTTATAGTGATCAGACCACAAGCTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAGAAAAACGGTGTATCTGCAAATGGCTAGCCTGAAACCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTAAACTCACTACTCGCAGGGGGTCTGAGTACTGGGGCCAGGGGACACAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：288(AS65691 sdAb核酸序列)

CAGATGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTACAGTCTCTGGATACACCGACTATAGGCTCGTACTGAGGTGGTACCGCCAGGCTCTAGGGAAGGAGCGCGAGTTCATCTCAGCTATTTATAGTGATGGAGTCACAAGCTACTCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCGAGACAACGCCAAGAACACGGCGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAATCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTAAAGCAACCGGGTCCGGTGGCGTTGCCTACTGGGGCCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:289(AS65064 sdAb核酸序列)

CAGGTTCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAAACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAGACACCGTCCAGACTAACTGTATGGCCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGCGGTCGCCAGCATTTTGAGTCTTTATTCTAGTGGAGGTAAGACAGTCTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCCAGACAACGCCCAGAACACGGTGTCGCTGCAAATGAACAATTTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGACTGTCCGCGTGACCGTCACTTGGGCCGAAAAGTTGAGGCGTTGTACCGGATTCAGCGGCATGGACTACTGGGGCAAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：290(AS65081 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGATGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAGTCCCCGCTAGTAGCTACTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAGGTATTGTCAGTGATACTACCACAACCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAACGCCAAGAACACTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCACGTACTACTGTGCGGCCTCCCATTTTCTATTGTGCGCCAGAAAACCCCGCTGGGATGACCTCATTAAATATGAGTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:291(AS65115 sdAb核酸序列)

CAGGTTCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATACATTTACGGCTGCATGGGCTGGTTCCGCCGGGCTCCAGGGAAGGCGCGCGAGGAGGTTGCGACTATTTACCGCGATGGTACAGCATACTACGCAAACTCCGTAGAGGGCCGATTCACCGCCTCCAGAAACAACGCCGAGAACACTCTGTCTCTGGAGATGAACAGTCTGAACGCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAAGAACAACTGGTTGTAACTGGGACATATCTGGGGTTTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：292(AS65271 sdAb核酸序列)

CAGATGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGACACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAAAAACCTACGGACGCTGCATGGCCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGTTAGTCGCTGCTACTTATATTAGTGGTGGGCGACCCTACGTTGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATTTCCCGGGACAACGCCAAGAGTACGATGTCTCTGCAAATGAACAGCCTGAGACCTGACGACAGCGCCATGTACTACTGTGCGGCGGGTTCGGCGGGTCGGGGACCTTGTGATCGCTTCGACCAAAATCAATATACCTTCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:293(AS65166 sdAb核酸序列)

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGAAGACTTATCTATTTACGGTTACAATTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGCGGTCGCAGCTATTTATACTGGCCGTGGTACCACATACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACTGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGTCAAAATACTGTGCGGTGGTAGCTGATTTCGGGAATTCTCGACTCGTTCGTTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：294(AS65450 sdAb核酸序列)

CAGGTGAGGTTAGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAGACATGAACGGTTACAAGTGCATGGGGTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGCGGTCGCAGGTATTTATACTGGCCGTGGGACCACATACTATGCCGACTCCGTGAAGGACCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACTGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCAGCAAAATACTGTGCGGTGGTAGCTGAATTCGGGGGTCCTCGACTCGTTCGTTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:295(AS65454 sdAb核酸序列)

CAGGTGAGGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTGTCCTGTGCAGCCTCTGGAGACATGAACGGTTACAAGTGCATGGGGTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGAGAGGCGGTCGCAGGTATTTATACTGGCCGTAATACTACATACTATGCCGACTCCGTGAAGGACCTATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCTAGAACACTGTGTTTCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGTCATAATACTGTGCGGTGGTAGCTGAATTCCGGGGTCCTCGACTCGATCGTTACTGGGGCTATGGGACCCAGGTCACCGTCACCTCA

SEQ ID NO：296(AS65131 sdAb核酸序列)

GAGGTGCAGCTGGCGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGACACTCTCCTGTACAGCCTCTGAATACGTCACACACTTGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAATCGAAAGTTTTCGTATTGGTTATACATACTATGCCGACTCCGTGAAGGGTCGATTCACCATCTCCCACGACAACGCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATATACTACTGTGCGGCTCGGCAGGACCGATCGGGGGCTTCCATGGTAAATCGAGATTCATATAATTACTGGGGCAAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:297(AS65182 sdAb核酸序列)

CAGGTGAAGTTAGTGGAGTCAGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATACACGTACAGTTACGGCTACATGGGCTGGTTCCGGCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAAAGATTTATAATGGTGACGGTAGTACATACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACCGCCGCAACAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGGCACCTGAGGACACTGGCATGTACTACTGTGCGACAAACCGACTCCCAAATAGCGACGTTGACTTGGTCCTTCCCCGGTTCGGCCGTTTTGGTTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：298(AS60685 sdAb核酸序列)

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGTAATGTCTACAATAACATGTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAAGTATGTATGTTGGTGGTGGTTACACCTACTATGACGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCGAGACAACGCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAAGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAATCTCCATCGCGCTTACGAGGGAATTCTGCGCCCCGATCGTTTCTCGGTATAATTATTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:299(AS60702 sdAb核酸序列)

CAGGTGAAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCATGTGCAGCCTCTGGAAACGTCTACAATAACATGTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAAGTATCTATGTTGGTGGTGGTTACACCAACTATGCCGACTCCGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAATTACCGTCGCGCTTACGAGGGCTTTCTGCGCCCCGATCCCTTCTCGGTATACCAACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：300(AS60705 sdAb核酸序列)

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGTCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATACGCCTACAGTGGGTCTTGCATGATGGCCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAGTTAGCGTTCGTCGTACGGGAAGCGCATTCTATGCCGACTCCGTGAAGGCCCGATTCACCATCTCCCGCGACAATGCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAATAACCTGAAAGTTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAGATTTTACTTGTCGTACGTGGACTCTCAATAAAAATTACAACCACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:301(AS60660 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGATGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGACACCGGCTACCAACCTACGATGAGGTGGTACCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGTTCGTCTCCGCTATTTATAGTGATCAGACCACAAGCTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAGAAAAACGGTGTATCTGCAAATGGCTAGCCTGAAACCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTAAACTCACTACTCGCAGGGGGTCTGAGTACTGGGGCCAGGGGACACAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:302(AS60662 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGATACAGGAACTGTAGGTCCACCATGCGCTGGTACCGCCAGGGTCCAGGACAGGTGCGAGACTGGGTCTCAAGTATCTATACTGATGGTACCACAAGCTACACAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCGCCCAAGACAAAGGCAAGAACACGGTGTATCTACAAATGAACAGCCTGCAACCTGAAGACACGGCCATGTATTACTGTCGGATAGATCTTGTCGGATGCAATGTAGCTGGTGGCAGTCCTTACTGGGGCCATGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：303(AS60664 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGACACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAAAAACCTACGGACGCTGCATGGCCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGTTAGTCGCTGCTACTTATATTAGTGGTGGGCGACCCTACGTTGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATTTCCCGGGACAACGCCAAGAGTACGATGTCTCTGCAAATGAACAGCCTGAGACCTGACGACAGCGCCATGTACTACTGTGCGGCGGGTTCGGCGGGTCGGGGACCTTGTGATCGCTTCGACCAAAATCAATATACCTTCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:304(AS60668 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTGTCCTGTGCAGCCTCTGGAGACATGAACGGTTACAAGTGCATGGGGTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGCGGTCGCAGGTATTTATACTGGCCGTAATACTACATACTATGCCGACTCCGTGAAGGACCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACTGTGTTTCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGTCAAAATACTGTGCGGTGGTAGCTGAATTCGGGGGTCCTCGACTCGTTCGTTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:305(AS60676 sdAb核酸序列)

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGGTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGCGCAGCCTCTGGATACACCGTCAGTAGCGGCTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGCGGGTCGCACAGATTGGTCGTGATGCTACCACGACCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCGCCAGAGACGACGCCGAGAACACTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAAGACACTGCCATGTACAGCTGTACGGCCTATTGGGGTGTATACTGTTTATCTCCAGGACGCTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:306(AS60678 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGATACACCTCCAGTCGCGGTTGCATGAGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGAGGGTCGCATACATTAATATGCGTGTCCTAACCACAATCTATGCCGCCTCCGTGAAGGACCGATTCGCCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACACGGTGGATCTGCAAATGAACAACCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGCGCGGCGGGGTACAATGGACAATGGTGCGAACATGCTAGTGACGTTACTGCCTGGGGTCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：307(AS60679 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGATGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCACGCTCTGGAGTCACCTATTGTAGGTTGACCATGAGGTGGTACCGCCAGGCTCCAGGGAGCGAGCGCGAGTTCGTCTCCGCTATTTATAGTGATGGTAGCACAGCCTACGCAGACTCCGTGAAGGGTCGATTCACCATGTCCCAAGACGACGCCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCGTGAAACCTGAGGACACGGCCATGTATTATTGTAAATTGAATTGTGCGTCCGGCTTGACTGCCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：308(AS81326 sdAb核酸序列)

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGACACTCTCCTGTGCAGCCTCCGAGAGTAGGGATTGTATGGCCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGCGCGCGAGGGGGTCGCATCTATTTATGCTCCGGATGGTAGCACAACCTATGCCGACACCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCAACCTGAGGACGCTGCCATGTACCACTGTGCGATCGGGGGGCTGTCACGCAATACTTGTGGTTACCTCAGAGGCGGATACTTTGCTTACTTTGGCCGGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:309(AS81187 sdAb核酸序列)

CAGGTGAGGTTGGTGGAGTCTGGGGGCGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATACACCTACAGCAGCTACAGTAGCAACTGCCTGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGCAGTCGCACGTATCTATCCTAACAGTGGTAGCACATACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACGGTGTATCTACAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGTAGCAGTGGGAGTCGGTGATAATTGGTGTGCGTCAGGGGCCGCATACTTTGGTTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:310(AS80533 sdAb核酸序列)

CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGACTGGAGGGTCTCTAAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGACTCAGCTTCAGTACCTACACGGTGGCCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCGGCTATTCCATATACTAGTCAACACATGGTCTATACCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCGAGACAACACAAAGAACATGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCGGAGGACACCGCCATGTACTACTGTGCGACAGATCGGCGCCCTGGAACGAGTATGTTGGCTATAAATGGGTATAACCGCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:311(AS80444 sdAb核酸序列)

GAGGTGCAGCTGGCGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTCGCAACACGATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCGGCTATTCCATATACTAGTACTGGCATAGTCTATTCCGACTCCGTGGGCGGCCGATTCACCATCTCCCGAGACAACACAAAGAACATGGTGTATCTGCAAATGAACAACCTGGAACCGGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGACAGATCGGCGCCCTGGAACGACTATGTTGGCGGTAAATGGGTATAACCACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO：312(AS81487 sdAb核酸序列)

CAGGTGAGGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGAGTCTCCTGTTTAGTCTCTAAACTCACCGCATGGCGCAGCTGCGTGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAGCTATATATTCTGGTACTGGTAGTACATACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCGCCCAAGACTACGCCAAGAACATGGTGTACTTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAAGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGGCACGTCGATACGCAGCAGTTGTGGCTTAGTGCGCGATGAATACGCCTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA

SEQ ID NO:313(SS1 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKSLEWIGLITPYNGASSYNQKFRGKATLTVDKSSSTAYMDLLSLTSEDSAVYFCARGGYDGRGFDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIELTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGNSYSLTISSVEAEDDATYYCQQ WSGYPLTFGAGTKLEI

SEQ ID NO：314(M5 scFv氨基酸序列；CDR加下划线)

QVQLVQSGAEVEKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCASGWDFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRYYLSWYQQKPGKAPKLLIYTASILQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQTYTTPDFGPGTKVEIK

SEQ ID NO:315(人间皮素氨基酸序列)

MALPTARPLLGSCGTPALGSLLFLLFSLGWVQPSRTLAGETGQEAAPLDGVLANPPNISSLSPRQLLGFPCAEVSGLSTERVRELAVALAQKNVKLSTEQLRCLAHRLSEPPEDLDALPLDLLLFLNPDAFSGPQACTRFFSRITKANVDLLPRGAPERQRLLPAALACWGVRGSLLSEADVRALGGLACDLPGRFVAESAEVLLPRLVSCPGPLDQDQQEAARAALQGGGPPYGPPSTWSVSTMDALRGLLPVLGQPIIRSIPQGIVAAWRQRSSRDPSWRQPERTILRPRFRREVEKTACPSGKKAREIDESLIFYKKWELEACVDAALLATQMDRVNAIPFTYEQLDVLKHKLDELYPQGYPESVIQHLGYLFLKMSPEDIRKWNVTSLETLKALLEVNKGHEMSPQVATLIDRFVKGRGQLDKDTLDTLTAFYPGYLCSLSPEELSSVPPSSIWAVRPQDLDTCDPRQLDVLYPKARLAFQNMNGSEYFVKIQSFLGGAPTEDLKALSQQNVSMDLATFMKLRTDAVLPLTVAEVQKLLGPHVEGLKAEERHRPVRDWILRQRQDDLDTLGLGLQGGIPNGYLVLDLSMQEALSGTPCLLGPGPVLTVLALLLASTLA

SEQ ID NO:316(食蟹猴间皮素氨基酸序列)

MALPMARPLSGSCGTPALGSLLFLLFSLGWVQPSRVLAGETRQVRSPLGKPGRVFSLSPRQLLGFTCVEVSGLSTELVQELAVALGQKNVKLSAEQLRCLAHQLSEPPEDLDALPLDLLLFLNPDAFSGPQACTHFFSRVAKANVDLLPRGAPERQRLLPAALTCWGVRGSLLSEADVRALGGLACDLPGRFVAESAEVVLPRLVRCLGPLDQDQQEAARAALQRGGPPYGPPSTWSISTLDDLQSLLPVLGQPVIHSIPQGILAAWRQRSSRDPSWQQPEQTVLRPRFRRDVERTTCPPEKEVHEIDESLIFYKKRELEACVDPALLAAQMDRVDAIPFTYEQLDVLKHKLDELYPQGYPESVIRHLGHLFLKMSPEDIRKWNVTSLETLKALLKVSKGHEMSAQWPVPQVATLIDRVVVGRGQLDKDTVDTLTAFCPGCLCSLSPERLSSVPPSVIGAVRPQDLDTCGPRQLDVLYPKARLAFQNMSGSEYFVKIRPFLGGAPTEDVKALSQQNVSMDLATFMKLRREAVLPLTVAEVQKLLGPHVEGLKVEEQHSPVRDWILKQRQDDLDTLGLGLQGGIPNGYLILDLSVREALSGTPCLLGPGPVLTVLALLLASTLA

SEQ ID NO:317(巨核细胞增强因子氨基酸序列)

MALPTARPLLGSCGTPALGSLLFLLFSLGWVQPSRTLAGETGQEAAPLDGVLANPPNISSLSPRQLLGFPCAEVSGLSTERVRELAVALAQKNVKLSTEQLRCLAHRLSEPPEDLDALPLDLLLFLNPDAFSGPQACTRFFSRITKANVDLLPRGAPERQRLLPAALACWGVRGSLLSEADVRALGGLACDLPGRFVAESAEVLLPRLVSCPGPLDQDQQEAARAALQGGGPPYGPPSTWSVSTMDALRGLLPVLGQPIIRSIPQGIVAAWRQRSSRDPSWRQPERTILRPRFRR

SEQ ID NO:318(成熟间皮氨基酸序列)

EVEKTACPSGKKAREIDESLIFYKKWELEACVDAALLATQMDRVNAIPFTYEQLDVLKHKLDELYPQGYPESVIQHLGYLFLKMSPEDIRKWNVTSLETLKALLEVNKGHEMSPQVATLIDRFVKGRGQLDKDTLDTLTAFYPGYLCSLSPEELSSVPPSSIWAVRPQDLDTCDPRQLDVLYPKARLAFQNMNGSEYFVKIQSFLGGAPTEDLKALSQQNVSMDLATFMKLRTDAVLPLTVAEVQKLLGPHVEGLKAEERHRPVRDWILRQRQDDLDTLGLGLQGGIPNGYLVLDLSMQEALSGTPCLLGPGPVLTVLALLLASTLA

SEQ ID NO:319(FSHβ33-53氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTF

SEQ ID NO：320(FSHβ51-65氨基酸序列)

CTFKELVYETVRVPGC

SEQ ID NO:321(FSHβ81-95氨基酸序列)

QCHCGKCDSDSTDCT

SEQ ID NO:322(FSHβ87-94+FSHβ25-42氨基酸序列)

CDSDSTDCILQCMGCCFSRAYPTPLR

SEQ ID NO:323(FSHβ87-94+FSHβ25-42+FSHβ27-45氨基酸序列)

CDSDSTDCILQCMGCCFSRAYPTPLRWCAGYCYCYTRDVKDPARP

SEQ ID NO：324(抗FSHR肽33-53氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTC

SEQ ID NO:325(抗FSHR肽51-65氨基酸序列)

KTCTFKELVYETVRV

SEQ ID NO:326(抗FSHR肽81-95氨基酸序列)

GSQCHCGKCDSDSTDCTAS

SEQ ID NO：327(抗FSHR拮抗剂A氨基酸序列)

GSCDSDSTDCILQCMGCCFSRAYPTPLRAS

SEQ ID NO：328(抗FSHR拮抗剂B氨基酸序列)

GSRLPTPYARSFCCGMCQLICDTSDSDCAS

SEQ ID NO：329(抗FSHR激动剂A氨基酸序列)

GSCDSDSTDCILQCMGCCFSRAYPTPLRWCAGYCYCYTRDLVKDPARPA S

SEQ ID NO:330(抗FSHR激动剂B氨基酸序列)

PRAPDKVLDRTYCYCYGACWRLPTPYARSFCCGMCQLICDTSDSDC

SEQ ID NO:331(抗FSHR肽α+β链氨基酸序列)

GSNSCELTNITIAIEKEECRFCISINTTWCAGYCYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFKELVYETVRVPGCAHHADSLYTYPVATQCHCGKCDSDSTDCTVRGLGPSYCSFGEMKEAPDVQDCPECTLQENPFFSQPGAPILQCMGCCFSRAYPTPLRSKKTMLVQKNVTSESTCCVAKSYNRVTVMGGFKVENHTACHCSTCYYHKSAS

SEQ ID NO:332(Fc融合FSHβ33-53氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

SEQ ID NO:333(Fc融合FSHβ33-53核酸序列)

TACACCCGGGACCTGGTGTATAAGGATCCCGCCAGACCTAAGATCCAGAAGACCTGCACATTCGAGCCCAAGTCCTGTGATAAGACCCACACATGCCCCCCTTGTCCTGCTCCAGAGCTGCTGGGCGGCCCTAGCGTGTTCCTGTTTCCACCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCAGAGGTGACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGATCCCGAGGTGAAGTTTAACTGGTATGTGGATGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACTCCACCTATAGGGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTCAACGGCAAGGAGTATAAGTGCAAGGTGTCCAATAAGGCCCTGCCCGCCCCTATCGAGAAGACCATCTCTAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCACAGGTGTACACACTGCCTCCATCCAGAGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCTCTGACATGTCTGGTCAAGGGCTTCTATCCCTCTGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAATTACAAGACCACACCCCCTGTGCTGGACTCCGATGGCTCTTTCTTTCTGTATAGCAAGCTGACCGTGGATAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGTTCCGTGATGCACGAGGCACTGCACAACCATTACACCCAGAAGTCACTGTCACTGTCCCCAGGCAAG

SEQ ID NO:334(接头氨基酸序列)

GGGGS

SEQ ID NO:335(接头氨基酸序列)

GGGGSGGGGS

SEQ ID NO：336(接头氨基酸序列)

GGGGSGGGGSGGGGS

SEQ ID NO：337(接头氨基酸序列)

GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS

SEQ ID NO：338(接头氨基酸序列)

GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS

SEQ ID NO：339(EF1α启动子核酸序列)

GAGTAATTCATACAAAAGGACTCGCCCCTGCCTTGGGGAATCCCAGGGACCGTCGTTAAACTCCCACTAACGTAGAACCCAGAGATCGCTGCGTTCCCGCCCCCTCACCCGCCCGCTCTCGTCATCACTGAGGTGGAGAAGAGCATGCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACGCCCCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCTTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA

SEQ ID NO：340(CD8α信号肽氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARP

SEQ ID NO:341(CD8α铰链氨基酸序列)

TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

SEQ ID NO:342(CD8α跨膜结构域氨基酸序列)

IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC

SEQ ID NO：343(CD137胞内结构域氨基酸序列)

KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL

SEQ ID NO：344(CD28胞内结构域氨基酸序列)

RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS

SEQ ID NO：345(CD3ζ胞内结构域氨基酸序列)

RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:346(P2A元件氨基酸序列)

GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP

SEQ ID NO:347(dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO：348(FSHβ33-53+AD58-1-26VH3VL1 scFv串联氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVKQAPGQGLEWIGYINPSTGHTDYNQKFKDRATLTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSNWAWFPYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGGGTKLEIK

SEQ ID NO:349(FSHβ33-53+AS51489 scFv串联氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYYYSIHWVRQAPGKGLEWVAYISSSSSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYPYYGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGFSYYPITFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:350(FSHβ33-53+AS92110 scFv串联氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYYSSMHWVRQAPGKGLEWVAYIYPYYSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYALDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQASSGYHYLITFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:351(FSHβ33-53+AS91156 scFv串联氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYSSSIHWVRQAPGKGLEWVASISSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGPYYHPITFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:352(FSHβ33-53+AS91189 scFv串联氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLSYSSIHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYWYYPITFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:353(FSHβ33-53+AS51674 scFv串联氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYSYYMHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARPFGWGYAGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYAPITFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:354(FSHβ33-53+AS65233 sdAb串联氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKEREGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRYNAKSIMYLQMNSVKLEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:355(FSHβ33-53+AS60685 sdAb串联氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASMYVGGGYTYYDDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAISIALTREFCAPIVSRYNYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:356(FSHβ33-53+AS60702 sdAb串联氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVKLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASIYVGGGYTNYADSVRGRFTISQDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAITVALTRAFCAPIPSRYTNWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO:357(FSHβ33-53+AS60676 sdAb串联氨基酸序列)

YTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTVSSGCMGWFRQAPGKERERVAQIGRDATTTYADSVKGRFTIARDDAENTLYLQMNSLKPEDTAMYSCTAYWGVYCLSPGRYWGQGTQVTVSS

SEQ ID NO：358(AD58126VH3VL1 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVKQAPGQGLEWIGYINPSTGHTDYNQKFKDRATLTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSNWAWFPYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGGGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:359(AS51489 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYYYSIHWVRQAPGKGLEWVAYISSSSSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYPYYGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGFSYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：360(AS92110 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYYSSMHWVRQAPGKGLEWVAYIYPYYSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYALDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQASSGYHYLITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:361(AS91156 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYSSSIHWVRQAPGKGLEWVASISSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGPYYHPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:362(AS91189 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLSYSSIHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYWYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:363(AS51674 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYSYYMHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARPFGWGYAGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYAPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：364(AS65233 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKEREGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRYNAKSIMYLQMNSVKLEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：365(AS60685 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASMYVGGGYTYYDDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAISIALTREFCAPIVSRYNYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:366(AS60702 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASIYVGGGYTNYADSVRGRFTISQDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAITVALTRAFCAPIPSRYTNWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:367(AS60676 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTVSSGCMGWFRQAPGKERERVAQIGRDATTTYADSVKGRFTIARDDAENTLYLQMNSLKPEDTAMYSCTAYWGVYCLSPGRYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：368(SS1 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKSLEWIGLITPYNGASSYNQKFRGKATLTVDKSSSTAYMDLLSLTSEDSAVYFCARGGYDGRGFDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIELTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGNSYSLTISSVEAEDDATYYCQQWSGYPLTFGAGTKLEITTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：369(M5 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVEKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCASGWDFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRYYLSWYQQKPGKAPKLLIYTASILQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQTYTTPDFGPGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:370(FSHβ33-53+AD58-1-26VH3VL1串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVKQAPGQGLEWIGYINPSTGHTDYNQKFKDRATLTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSNWAWFPYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGGGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:371(FSHβ33-53+AS51489串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYYYSIHWVRQAPGKGLEWVAYISSSSSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYPYYGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGFSYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：372(FSHβ33-53+AS92110串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYYSSMHWVRQAPGKGLEWVAYIYPYYSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYALDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQASSGYHYLITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:373(FSHβ33-53+AS91156串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYSSSIHWVRQAPGKGLEWVASISSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGPYYHPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:374(FSHβ33-53+AS91189串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLSYSSIHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYWYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:375(FSHβ33-53+AS51674串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYSYYMHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARPFGWGYAGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYAPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：376(FSHβ33-53+AS65233串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKEREGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRYNAKSIMYLQMNSVKLEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:377(FSHβ33-53+AS60685串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASMYVGGGYTYYDDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAISIALTREFCAPIVSRYNYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：378(FSHβ33-53+AS60702串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVKLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASIYVGGGYTNYADSVRGRFTISQDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAITVALTRAFCAPIPSRYTNWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：379(FSHβ33-53+AS60676串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTVSSGCMGWFRQAPGKERERVAQIGRDATTTYADSVKGRFTIARDDAENTLYLQMNSLKPEDTAMYSCTAYWGVYCLSPGRYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:380(AD58126VH3VL1+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

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SEQ ID NO:381(AS51489+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYYYSIHWVRQAPGKGLEWVAYISSSSSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYPYYGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGFSYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：382(AS92110+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYYSSMHWVRQAPGKGLEWVAYIYPYYSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYALDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQASSGYHYLITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：383(AS91156+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYSSSIHWVRQAPGKGLEWVASISSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGPYYHPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：384(AS91189+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLSYSSIHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYWYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:385(AS51674+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYSYYMHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARPFGWGYAGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYAPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：386(AS65233+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKEREGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRYNAKSIMYLQMNSVKLEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：387(AS60685+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASMYVGGGYTYYDDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAISIALTREFCAPIVSRYNYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:388(AS60702+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASIYVGGGYTNYADSVRGRFTISQDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAITVALTRAFCAPIPSRYTNWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:389(AS60676+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTVSSGCMGWFRQAPGKERERVAQIGRDATTTYADSVKGRFTIARDDAENTLYLQMNSLKPEDTAMYSCTAYWGVYCLSPGRYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:390(AD58-1-26VH3VL1 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVKQAPGQGLEWIGYINPSTGHTDYNQKFKDRATLTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSNWAWFPYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGGGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:391(AS51489 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYYYSIHWVRQAPGKGLEWVAYISSSSSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYPYYGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGFSYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO：392(AS92110 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYYSSMHWVRQAPGKGLEWVAYIYPYYSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYALDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQASSGYHYLITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO：393(AS91156 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYSSSIHWVRQAPGKGLEWVASISSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGPYYHPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:394(AS91189 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLSYSSIHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYWYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:395(AS51674 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYSYYMHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARPFGWGYAGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYAPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:396(AS65233 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKEREGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRYNAKSIMYLQMNSVKLEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:397(AS60685 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASMYVGGGYTYYDDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAISIALTREFCAPIVSRYNYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:398(AS60702 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASIYVGGGYTNYADSVRGRFTISQDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAITVALTRAFCAPIPSRYTNWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO：399(AS60676 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTVSSGCMGWFRQAPGKERERVAQIGRDATTTYADSVKGRFTIARDDAENTLYLQMNSLKPEDTAMYSCTAYWGVYCLSPGRYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO：400(FSHβ33-53+AD58126VH3VL1串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVKQAPGQGLEWIGYINPSTGHTDYNQKFKDRATLTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSNWAWFPYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGGGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:401(FSHβ33-53+AS51489串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYYYSIHWVRQAPGKGLEWVAYISSSSSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYPYYGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGFSYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:402(FSHβ33-53+AS92110串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYYSSMHWVRQAPGKGLEWVAYIYPYYSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYALDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQASSGYHYLITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:403(FSHβ33-53+AS91156串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYSSSIHWVRQAPGKGLEWVASISSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGPYYHPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:404(FSHβ33-53+AS91189串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLSYSSIHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYWYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:405(FSHβ33-53+AS51674串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYSYYMHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARPFGWGYAGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYAPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:406(FSHβ33-53+AS65233串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKEREGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRYNAKSIMYLQMNSVKLEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO：407(FSHβ33-53+AS60685串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASMYVGGGYTYYDDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAISIALTREFCAPIVSRYNYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:408(FSHβ33-53+AS60702串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVKLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASIYVGGGYTNYADSVRGRFTISQDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAITVALTRAFCAPIPSRYTNWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:409(FSHβ33-53+AS60676串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTVSSGCMGWFRQAPGKERERVAQIGRDATTTYADSVKGRFTIARDDAENTLYLQMNSLKPEDTAMYSCTAYWGVYCLSPGRYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO：410(AD58-1-26VH3VL1+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVKQAPGQGLEWIGYINPSTGHTDYNQKFKDRATLTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSNWAWFPYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGGGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:411(AS51489+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYYYSIHWVRQAPGKGLEWVAYISSSSSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYPYYGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGFSYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO：412(AS92110+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYYSSMHWVRQAPGKGLEWVAYIYPYYSYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYALDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQASSGYHYLITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:413(AS91156+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYSSSIHWVRQAPGKGLEWVASISSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGPYYHPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:414(AS91189+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLSYSSIHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYWYYPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:415(AS51674+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYSYYMHWVRQAPGKGLEWVASIYSYSSYTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARPFGWGYAGMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYAPITFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:416(AS65233+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVHLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKEREGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRYNAKSIMYLQMNSVKLEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:417(AS60685+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASMYVGGGYTYYDDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAISIALTREFCAPIVSRYNYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:418(AS60702+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGNVYNNMCMGWFRQAPGKEREGVASIYVGGGYTNYADSVRGRFTISQDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAMYYCAAITVALTRAFCAPIPSRYTNWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ ID NO:419(AS60676+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTVSSGCMGWFRQAPGKERERVAQIGRDATTTYADSVKGRFTIARDDAENTLYLQMNSLKPEDTAMYSCTAYWGVYCLSPGRYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSS

SEQ NO:420(AS65233VH4)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGLEGVSHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSS

SEQ NO:421(AS65233VH5)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGLEGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTMYLQMNSLRAEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSS

SEQ NO:422(AS65233VH6)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGREGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTMYLQMNSLRAEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSS

SEQ NO:423(AS80444VH4)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGLEGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSS

SEQ NO：424(AS80444VH5)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGLEGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSS

SEQ NO:425(AS80444VH6)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGREGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSS

SEQ NO:426(AS80533VH4)

QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGLEGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSS

SEQ NO:427(AS80533VH5)

QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGLEGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSS

SEQ NO：428(AS80533VH6)

QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGREGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSS

SEQ NO:429(TC-210)

MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGDWSANFMYWYRQAPGKQRELVARISGRGVVDYVESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAVASYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI

SEQ NO:430(CD3ε信号肽)

MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQ

SEQ NO:431(CD3γ信号肽)

MEQGKGLAVLILAIILLQGTLA

SEQ NO:432(CD3δ信号肽)

MEHSTFLSGLVLATLLSQVSP

SEQ NO:433(CD3ε胞外结构域)

DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD

SEQ NO:434(CD3γ胞外结构域)

QSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATIS

SEQ NO:435(CD3δ胞外结构域)

FKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVA

SEQ NO:436(CD3ε跨膜结构域)

VMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWS

SEQ NO:437(CD3γ跨膜结构域)

GFLFAEIVSIFVLAVGVYFIA

SEQ NO:438(CD3δ跨膜结构域)

GIIVTDVIATLLLALGVFCFA

SEQ NO:439(CD3ε胞内结构域)

KNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI

SEQ NO:440(CD3γ胞内结构域)

GQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRN

SEQ NO:441(CD3δ胞内结构域)

GHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNK

SEQ NO:442(FSHβ33-53εTCR氨基酸序列)

MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI

SEQ NO:443(FSHβ33-53γTCR氨基酸序列)

MEQGKGLAVLILAIILLQGTLAYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRN

SEQ NO:444(FSHβ33-53δTCR氨基酸序列)

MEHSTFLSGLVLATLLSQVSPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNK

SEQ ID NO:445(AS65233VH5 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGLEGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTMYLQMNSLRAEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:446(AS80444VH5 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGLEGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO：447(AS80533VH4 CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGLEGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:448(FSHβ33-53+AS65233VH5串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGLEGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTMYLQMNSLRAEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:449(FSHβ33-53+AS80444VH5串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGLEGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:450(FSHβ33-53+AS80533VH4串联CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGLEGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:451(AS65233VH5+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGLEGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTMYLQMNSLRAEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:452(AS80444VH5+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGLEGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:453(AS80533VH4+FSHβ33-53双重CAR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGLEGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:454(AS65233VH5 CAR+FSHβ33-53εTCR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGLEGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTMYLQMNSLRAEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI

SEQ ID NO:455(AS80444VH5 CAR+FSHβ33-53εTCR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGLEGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI

SEQ ID NO:456(AS80533VH4 CAR+FSHβ33-53εTCR氨基酸序列)

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGLEGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI

SEQ NO:457(FSHβ33-53εTCR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI

SEQ NO:458(FSHβ33-53γTCR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRN

SEQ NO:459(FSHβ33-53δTCR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNK

SEQ NO:460(AS65233VH5 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGLEGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTMYLQMNSLRAEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ NO:461(AS80444VH5 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGLEGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ NO:462(AS80533VH4 CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGLEGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:463(FSHβ33-53+AS65233VH5串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGLEGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTMYLQMNSLRAEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:464(FSHβ33-53+AS80444VH5串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGLEGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:465(FSHβ33-53+AS80533VH4串联CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGLEGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:466(AS65233VH5+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGLEGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTMYLQMNSLRAEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:467(AS80444VH5+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGLEGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:468(AS80533VH4+FSHβ33-53双重CAR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGLEGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO:469(AS65233VH5 CAR+FSHβ33-53εTCR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTYSMGWFRQAPGKGLEGVAHIYTRGGTTVYADSVKGRFVLSRDNSKNTMYLQMNSLRAEDTAMYYCAARTIFEGSWSSPSSFDFWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI

SEQ ID NO:470(AS80444VH5 CAR+FSHβ33-53εTCR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNTMGWFRQAPGKGLEGVSAIPYTSTGIVYSDSVGGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAMYYCATDRRPGTTMLAVNGYNHWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI

SEQ ID NO:471(AS80533VH4 CAR+FSHβ33-53εTCR，具有dnTGFβRII氨基酸序列)

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQQKLSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGLSFSTYTVAWFRQAPGKGLEGVAAIPYTSQHMVYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDRRPGTSMLAINGYNRWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFGGGGSGGGGSGGGGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI

序列表

<110> 南京传奇生物科技有限公司

<120> 抗间皮素嵌合抗原受体(CAR)构建体及其用途

<130> 689296.13CN1

<160> 471

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58126-VH CDR1

<400> 1

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His

1 5 10

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58126-VL CDR1

<400> 2

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 3

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58116-VH CDR1

<400> 3

Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Met Asn

1 5 10

<210> 4

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58116-VL CDR1

<400> 4

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn

1 5 10 15

<210> 5

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58117-VH CDR1

<400> 5

Phe Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr Ser Met His

1 5 10

<210> 6

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58117-VL CDR1

<400> 6

Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met Asn

1 5 10 15

<210> 7

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58127-VH CDR1

<400> 7

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Glu Ile His

1 5 10

<210> 8

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58127-VL CDR1

<400> 8

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His

1 5 10 15

<210> 9

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58143-VH CDR1

<400> 9

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Glu Met His

1 5 10

<210> 10

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58143-VL CDR1

<400> 10

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His

1 5 10 15

<210> 11

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58159-VH CDR1

<400> 11

Gly Tyr Thr Ile Thr Asn Tyr Trp Leu Gly

1 5 10

<210> 12

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58159-VL CDR1

<400> 12

Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 13

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58115-VH CDR1

<400> 13

Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Met Asn

1 5 10

<210> 14

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58115-VL CDR1

<400> 14

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn

1 5 10 15

<210> 15

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58123-VH CDR1

<400> 15

Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr Ser Val His

1 5 10

<210> 16

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58123-VL CDR1

<400> 16

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 17

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58145-VH CDR1

<400> 17

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His

1 5 10

<210> 18

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58145-VL CDR1

<400> 18

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 19

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51489-VH CDR1

<400> 19

Gly Phe Asn Leu Tyr Tyr Tyr Ser Ile His

1 5 10

<210> 20

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51489-VL CDR1

<400> 20

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Val Ala

1 5 10

<210> 21

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51491-VH CDR1

<400> 21

Gly Phe Asn Leu Tyr Ser Tyr Ser Met His

1 5 10

<210> 22

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51491-VL CDR1

<400> 22

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Val Ala

1 5 10

<210> 23

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS92110-VH CDR1

<400> 23

Gly Phe Asn Ile Tyr Tyr Ser Ser Met His

1 5 10

<210> 24

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS92110-VL CDR1

<400> 24

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Val Ala

1 5 10

<210> 25

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91156-VH CDR1

<400> 25

Gly Phe Asn Ile Tyr Ser Ser Ser Ile His

1 5 10

<210> 26

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91156-VL CDR1

<400> 26

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Val Ala

1 5 10

<210> 27

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91189-VH CDR1

<400> 27

Gly Phe Asn Leu Ser Tyr Ser Ser Ile His

1 5 10

<210> 28

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91189-VL CDR1

<400> 28

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Val Ala

1 5 10

<210> 29

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51674-VH CDR1

<400> 29

Gly Phe Asn Leu Tyr Ser Tyr Tyr Met His

1 5 10

<210> 30

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51674-VL CDR1

<400> 30

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Val Ala

1 5 10

<210> 31

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66073 CDR1

<400> 31

Lys Tyr Ser Ser Leu Tyr Cys Met Ala

1 5

<210> 32

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66439 CDR1

<400> 32

Gly Phe Thr Ser Ser Asp Cys Asp Met Asp

1 5 10

<210> 33

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65955 CDR1

<400> 33

Gly Asp Arg Val Ser Thr Gly Cys Met Gly

1 5 10

<210> 34

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65233 CDR1

<400> 34

Glu Phe Thr Tyr Ser Met Gly

1 5

<210> 35

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65926 CDR1

<400> 35

Gly Asn Leu Tyr Asn Asn Met Cys Met Gly

1 5 10

<210> 36

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66159 CDR1

<400> 36

Gly Asn Val Tyr Asn Asn Met Cys Met Gly

1 5 10

<210> 37

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66416 CDR1

<400> 37

Gly Asn Leu Tyr Asn Asn Met Cys Met Gly

1 5 10

<210> 38

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65850 CDR1

<400> 38

Gly Phe Ser Tyr Ser Asn Ile Cys Met Gly

1 5 10

<210> 39

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65183 CDR1

<400> 39

Asn Gly Tyr Tyr Asn Arg Arg Tyr Cys Met Ala

1 5 10

<210> 40

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65062 CDR1

<400> 40

Gly Val Ser Val Val Asn Phe Ala Met Arg

1 5 10

<210> 41

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65065 CDR1

<400> 41

Gly Tyr Ser Tyr Cys Arg Ser Thr Met Arg

1 5 10

<210> 42

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65556 CDR1

<400> 42

Gly Tyr Asn Ala Ser Ile Cys Arg Met Ser

1 5 10

<210> 43

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65069 CDR1

<400> 43

Gly Asp Thr Gly Tyr Gln Pro Thr Met Arg

1 5 10

<210> 44

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65691 CDR1

<400> 44

Gly Tyr Thr Asp Tyr Arg Leu Val Leu Arg

1 5 10

<210> 45

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65064 CDR1

<400> 45

Gly Asp Thr Val Gln Thr Asn Cys Met Ala

1 5 10

<210> 46

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65081 CDR1

<400> 46

Gly Val Pro Ala Ser Ser Tyr Cys Met Gly

1 5 10

<210> 47

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65115 CDR1

<400> 47

Gly Tyr Ile Tyr Gly Cys Met Gly

1 5

<210> 48

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65271 CDR1

<400> 48

Gly Lys Thr Tyr Gly Arg Cys Met Ala

1 5

<210> 49

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65166 CDR1

<400> 49

Glu Asp Leu Ser Ile Tyr Gly Tyr Asn Cys Met Gly

1 5 10

<210> 50

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65450 CDR1

<400> 50

Gly Asp Met Asn Gly Tyr Lys Cys Met Gly

1 5 10

<210> 51

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65454 CDR1

<400> 51

Gly Asp Met Asn Gly Tyr Lys Cys Met Gly

1 5 10

<210> 52

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65131 CDR1

<400> 52

Glu Tyr Val Thr His Leu Gly

1 5

<210> 53

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65182 CDR1

<400> 53

Gly Tyr Thr Tyr Ser Tyr Gly Tyr Met Gly

1 5 10

<210> 54

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60685 CDR1

<400> 54

Gly Asn Val Tyr Asn Asn Met Cys Met Gly

1 5 10

<210> 55

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60702 CDR1

<400> 55

Gly Asn Val Tyr Asn Asn Met Cys Met Gly

1 5 10

<210> 56

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60705 CDR1

<400> 56

Gly Tyr Ala Tyr Ser Gly Ser Cys Met Met Ala

1 5 10

<210> 57

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60660 CDR1

<400> 57

Gly Asp Thr Gly Tyr Gln Pro Thr Met Arg

1 5 10

<210> 58

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60662 CDR1

<400> 58

Gly Tyr Arg Asn Cys Arg Ser Thr Met Arg

1 5 10

<210> 59

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60664 CDR1

<400> 59

Gly Lys Thr Tyr Gly Arg Cys Met Ala

1 5

<210> 60

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60668 CDR1

<400> 60

Gly Asp Met Asn Gly Tyr Lys Cys Met Gly

1 5 10

<210> 61

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60676 CDR1

<400> 61

Gly Tyr Thr Val Ser Ser Gly Cys Met Gly

1 5 10

<210> 62

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60678 CDR1

<400> 62

Gly Tyr Thr Ser Ser Arg Gly Cys Met Ser

1 5 10

<210> 63

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60679 CDR1

<400> 63

Gly Val Thr Tyr Cys Arg Leu Thr Met Arg

1 5 10

<210> 64

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81326 CDR1

<400> 64

Glu Ser Arg Asp Cys Met Ala

1 5

<210> 65

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81187 CDR1

<400> 65

Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Tyr Ser Ser Asn Cys Leu Gly

1 5 10

<210> 66

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS80533 CDR1

<400> 66

Gly Leu Ser Phe Ser Thr Tyr Thr Val Ala

1 5 10

<210> 67

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS80444 CDR1

<400> 67

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn Thr Met Gly

1 5 10

<210> 68

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81487 CDR1

<400> 68

Lys Leu Thr Ala Trp Arg Ser Cys Val Gly

1 5 10

<210> 69

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58126-VH CDR2

<400> 69

Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly His Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 70

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58126-VL CDR2

<400> 70

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 71

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58116-VH CDR2

<400> 71

Gly Ile Ile Pro Asn Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 72

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58116-VL CDR2

<400> 72

Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser

1 5

<210> 73

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58117-VH CDR2

<400> 73

Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 74

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58117-VL CDR2

<400> 74

Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser

1 5

<210> 75

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58127-VH CDR2

<400> 75

Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Ala Ala Tyr Thr Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 76

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58127-VL CDR2

<400> 76

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 77

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58143-VH CDR2

<400> 77

Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Ala Ala Tyr Thr Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 78

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58143-VL CDR2

<400> 78

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 79

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58159-VH CDR2

<400> 79

Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 80

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58159-VL CDR2

<400> 80

Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser

1 5

<210> 81

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58115-VH CDR2

<400> 81

Gly Ile Ile Pro Asn Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Lys Gln Glu Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 82

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58115-VL CDR2

<400> 82

Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser

1 5

<210> 83

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58123-VH CDR2

<400> 83

Met Ile Trp Gly Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 84

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58123-VL CDR2

<400> 84

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 85

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58145-VH CDR2

<400> 85

Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 86

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58145-VL CDR2

<400> 86

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 87

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51489-VH CDR2

<400> 87

Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 88

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51489-VL CDR2

<400> 88

Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser

1 5

<210> 89

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51491-VH CDR2

<400> 89

Tyr Ile Tyr Pro Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 90

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51491-VL CDR2

<400> 90

Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser

1 5

<210> 91

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS92110-VH CDR2

<400> 91

Tyr Ile Tyr Pro Tyr Tyr Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 92

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS92110-VL CDR2

<400> 92

Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser

1 5

<210> 93

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91156-VH CDR2

<400> 93

Ser Ile Ser Ser Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 94

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91156-VL CDR2

<400> 94

Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser

1 5

<210> 95

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91189-VH CDR2

<400> 95

Ser Ile Tyr Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 96

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91189-VL CDR2

<400> 96

Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser

1 5

<210> 97

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51674-VH CDR2

<400> 97

Ser Ile Tyr Ser Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 98

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51674-VL CDR2

<400> 98

Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser

1 5

<210> 99

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66073 CDR2

<400> 99

Val Ile Ser Ser Gly Gly Phe Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 100

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66439 CDR2

<400> 100

Ser Leu Leu Ser Thr Asp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Arg

1 5 10 15

Gly

<210> 101

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65955 CDR2

<400> 101

Gln Ile His Asn Tyr Asn Ile Ala Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 102

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65233 CDR2

<400> 102

His Ile Tyr Thr Arg Gly Gly Thr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 103

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65926 CDR2

<400> 103

Ser Ile Tyr Ile Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 104

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66159 CDR2

<400> 104

Ser Ile Tyr Val Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Arg

1 5 10 15

Gly

<210> 105

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66416 CDR2

<400> 105

Ser Ile Tyr Ile Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ser Glu Ser Val Arg

1 5 10 15

Gly

<210> 106

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65850 CDR2

<400> 106

Ala Ile Tyr Ser Asn Gly Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 107

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65183 CDR2

<400> 107

Thr Met Thr Thr Thr Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 108

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65062 CDR2

<400> 108

Ala Met Tyr Arg Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Arg Gly

1 5 10 15

<210> 109

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65065 CDR2

<400> 109

Ala Ile Tyr Ser Asp Gly Thr Thr Ser Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 110

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65556 CDR2

<400> 110

Ser Ser Tyr Arg Asp Gly Ser Gln Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 111

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65069 CDR2

<400> 111

Ala Ile Tyr Ser Asp Gln Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 112

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65691 CDR2

<400> 112

Ala Ile Tyr Ser Asp Gly Val Thr Ser Tyr Ser Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 113

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65064 CDR2

<400> 113

Ser Ile Leu Ser Leu Tyr Ser Ser Gly Gly Lys Thr Val Tyr Ala Asp

1 5 10 15

Ser Val Lys Gly

20

<210> 114

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65081 CDR2

<400> 114

Gly Ile Val Ser Asp Thr Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 115

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65115 CDR2

<400> 115

Thr Ile Tyr Arg Asp Gly Thr Ala Tyr Tyr Ala Asn Ser Val Glu Gly

1 5 10 15

<210> 116

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65271 CDR2

<400> 116

Ala Thr Tyr Ile Ser Gly Gly Arg Pro Tyr Val Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 117

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65166 CDR2

<400> 117

Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 118

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65450 CDR2

<400> 118

Gly Ile Tyr Thr Gly Arg Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 119

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65454 CDR2

<400> 119

Gly Ile Tyr Thr Gly Arg Asn Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 120

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65131 CDR2

<400> 120

Ile Glu Ser Phe Arg Ile Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 121

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65182 CDR2

<400> 121

Lys Ile Tyr Asn Gly Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 122

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60685 CDR2

<400> 122

Ser Met Tyr Val Gly Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asp Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 123

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60702 CDR2

<400> 123

Ser Ile Tyr Val Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Arg

1 5 10 15

Gly

<210> 124

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60705 CDR2

<400> 124

Val Ser Val Arg Arg Thr Gly Ser Ala Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Ala

<210> 125

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60660 CDR2

<400> 125

Ala Ile Tyr Ser Asp Gln Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 126

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60662 CDR2

<400> 126

Ser Ile Tyr Thr Asp Gly Thr Thr Ser Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 127

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60664 CDR2

<400> 127

Ala Thr Tyr Ile Ser Gly Gly Arg Pro Tyr Val Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 128

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60668 CDR2

<400> 128

Gly Ile Tyr Thr Gly Arg Asn Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 129

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60676 CDR2

<400> 129

Gln Ile Gly Arg Asp Ala Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 130

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60678 CDR2

<400> 130

Tyr Ile Asn Met Arg Val Leu Thr Thr Ile Tyr Ala Ala Ser Val Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 131

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60679 CDR2

<400> 131

Ala Ile Tyr Ser Asp Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 132

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81326 CDR2

<400> 132

Ser Ile Tyr Ala Pro Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Thr Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 133

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81187 CDR2

<400> 133

Arg Ile Tyr Pro Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 134

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS80533 CDR2

<400> 134

Ala Ile Pro Tyr Thr Ser Gln His Met Val Tyr Thr Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 135

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS80444 CDR2

<400> 135

Ala Ile Pro Tyr Thr Ser Thr Gly Ile Val Tyr Ser Asp Ser Val Gly

1 5 10 15

Gly

<210> 136

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81487 CDR2

<400> 136

Ala Ile Tyr Ser Gly Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 137

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58126-VH CDR3

<400> 137

Ser Asn Trp Ala Trp Phe Pro Tyr

1 5

<210> 138

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58126-VL CDR3

<400> 138

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 139

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58116-VH CDR3

<400> 139

Arg Phe Ala Tyr

1

<210> 140

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58116-VL CDR3

<400> 140

Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Phe Thr

1 5

<210> 141

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58117-VH CDR3

<400> 141

Gly Leu Arg Arg Phe Ala Tyr

1 5

<210> 142

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58117-VL CDR3

<400> 142

Gln Gln Asn Asn Glu Asp Pro Tyr Thr

1 5

<210> 143

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58127-VH CDR3

<400> 143

Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Asp Ser

1 5

<210> 144

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58127-VL CDR3

<400> 144

Ser Gln Ser Thr His Val Pro Leu Thr

1 5

<210> 145

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58143-VH CDR3

<400> 145

Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Asp Ser

1 5

<210> 146

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58143-VL CDR3

<400> 146

Ser Gln Ser Thr His Val Pro Leu Thr

1 5

<210> 147

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58159-VH CDR3

<400> 147

Gly Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210> 148

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58159-VL CDR3

<400> 148

Gln Gln Tyr Ser Lys Val Pro Tyr Thr

1 5

<210> 149

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58115-VH CDR3

<400> 149

Arg Phe Ala Tyr

1

<210> 150

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58115-VL CDR3

<400> 150

Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Phe Thr

1 5

<210> 151

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58123-VH CDR3

<400> 151

Ser Leu Gly Trp Tyr Phe Asp Ile

1 5

<210> 152

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58123-VL CDR3

<400> 152

His Gln Tyr Leu Ser Ser Trp Thr

1 5

<210> 153

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58145-VH CDR3

<400> 153

Ser Asn Trp Ala Trp Phe Pro Tyr

1 5

<210> 154

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58145-VL CDR3

<400> 154

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 155

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51489-VH CDR3

<400> 155

Tyr Tyr Pro Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr

1 5

<210> 156

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51489-VL CDR3

<400> 156

Gln Gln Gly Phe Ser Tyr Tyr Pro Ile Thr

1 5 10

<210> 157

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51491-VH CDR3

<400> 157

Gly Tyr Gly Met Asp Tyr

1 5

<210> 158

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51491-VL CDR3

<400> 158

Gln Gln Ser Tyr Tyr Trp Leu Phe Thr

1 5

<210> 159

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS92110-VH CDR3

<400> 159

Gly Tyr Ala Leu Asp Tyr

1 5

<210> 160

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS92110-VL CDR3

<400> 160

Gln Gln Ala Ser Ser Gly Tyr His Tyr Leu Ile Thr

1 5 10

<210> 161

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91156-VH CDR3

<400> 161

Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5

<210> 162

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91156-VL CDR3

<400> 162

Gln Gln Gly Pro Tyr Tyr His Pro Ile Thr

1 5 10

<210> 163

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91189-VH CDR3

<400> 163

Tyr Trp Gly Met Asp Tyr

1 5

<210> 164

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91189-VL CDR3

<400> 164

Gln Gln Tyr Tyr Trp Tyr Tyr Pro Ile Thr

1 5 10

<210> 165

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51674-VH CDR3

<400> 165

Pro Phe Gly Trp Gly Tyr Ala Gly Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 166

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51674-VL CDR3

<400> 166

Gln Gln Gly Tyr Ala Pro Ile Thr

1 5

<210> 167

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66073 CDR3

<400> 167

Gly Leu Ser Tyr Cys His Ser Ser Thr Ala Thr Ala Thr Tyr

1 5 10

<210> 168

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66439 CDR3

<400> 168

Ala Glu Trp Gly Gly Met Asp Tyr

1 5

<210> 169

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65955 CDR3

<400> 169

Pro Val Asp Cys Ser Trp Ser Met Phe Leu Gln Asp Pro Leu Ala Leu

1 5 10 15

Ser Pro Pro

<210> 170

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65233 CDR3

<400> 170

Arg Thr Ile Phe Glu Gly Ser Trp Ser Ser Pro Ser Ser Phe Asp Phe

1 5 10 15

<210> 171

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65926 CDR3

<400> 171

Val Ser Ile Ala Leu Thr Arg Glu Phe Cys Ala Pro Ile Val Ser Arg

1 5 10 15

Tyr Asn Tyr

<210> 172

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66159 CDR3

<400> 172

Ile Thr Val Ala Leu Thr Arg Ala Phe Cys Ala Pro Ile Pro Ser Arg

1 5 10 15

Tyr Thr Asn

<210> 173

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66416 CDR3

<400> 173

Ile Pro Ile Ala Leu Thr Arg Ala Phe Cys Ala Pro Ile Val Ser Arg

1 5 10 15

Tyr Thr Tyr

<210> 174

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65850 CDR3

<400> 174

Gly Arg Cys Gly Gly Pro Asn Tyr

1 5

<210> 175

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65183 CDR3

<400> 175

His Leu Pro Ser Ser Trp Val Thr Ser Thr Asp Tyr Cys Asp Asn Leu

1 5 10 15

Gln Ala Gly Phe Tyr Asn Ser

20

<210> 176

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65062 CDR3

<400> 176

Thr Ser Pro Met Gly Asp Thr Tyr

1 5

<210> 177

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65065 CDR3

<400> 177

Asp Leu Val Gly Cys Asn Val Ala Gly Gly Ser Pro Tyr

1 5 10

<210> 178

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65556 CDR3

<400> 178

Ala Cys Pro Trp Arg Ala Tyr

1 5

<210> 179

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65069 CDR3

<400> 179

Thr Thr Arg Arg Gly Ser Glu Tyr

1 5

<210> 180

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65691 CDR3

<400> 180

Thr Gly Ser Gly Gly Val Ala Tyr

1 5

<210> 181

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65064 CDR3

<400> 181

Val Arg Val Thr Val Thr Trp Ala Glu Lys Leu Arg Arg Cys Thr Gly

1 5 10 15

Phe Ser Gly Met Asp Tyr

20

<210> 182

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65081 CDR3

<400> 182

Ser His Phe Leu Leu Cys Ala Arg Lys Pro Arg Trp Asp Asp Leu Ile

1 5 10 15

Lys Tyr Glu Tyr

20

<210> 183

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65115 CDR3

<400> 183

Arg Thr Thr Gly Cys Asn Trp Asp Ile Ser Gly Val Tyr

1 5 10

<210> 184

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65271 CDR3

<400> 184

Gly Ser Ala Gly Arg Gly Pro Cys Asp Arg Phe Asp Gln Asn Gln Tyr

1 5 10 15

Thr Phe

<210> 185

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65166 CDR3

<400> 185

Lys Tyr Cys Ala Val Val Ala Asp Phe Gly Asn Ser Arg Leu Val Arg

1 5 10 15

Tyr

<210> 186

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65450 CDR3

<400> 186

Lys Tyr Cys Ala Val Val Ala Glu Phe Gly Gly Pro Arg Leu Val Arg

1 5 10 15

Tyr

<210> 187

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65454 CDR3

<400> 187

Tyr Cys Ala Val Val Ala Glu Phe Arg Gly Pro Arg Leu Asp Arg Tyr

1 5 10 15

<210> 188

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65131 CDR3

<400> 188

Arg Gln Asp Arg Ser Gly Ala Ser Met Val Asn Arg Asp Ser Tyr Asn

1 5 10 15

Tyr

<210> 189

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65182 CDR3

<400> 189

Asn Arg Leu Pro Asn Ser Asp Val Asp Leu Val Leu Pro Arg Phe Gly

1 5 10 15

Arg Phe Gly Tyr

20

<210> 190

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60685 CDR3

<400> 190

Ile Ser Ile Ala Leu Thr Arg Glu Phe Cys Ala Pro Ile Val Ser Arg

1 5 10 15

Tyr Asn Tyr

<210> 191

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60702 CDR3

<400> 191

Ile Thr Val Ala Leu Thr Arg Ala Phe Cys Ala Pro Ile Pro Ser Arg

1 5 10 15

Tyr Thr Asn

<210> 192

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60705 CDR3

<400> 192

Asp Phe Thr Cys Arg Thr Trp Thr Leu Asn Lys Asn Tyr Asn His

1 5 10 15

<210> 193

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60660 CDR3

<400> 193

Thr Thr Arg Arg Gly Ser Glu Tyr

1 5

<210> 194

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60662 CDR3

<400> 194

Asp Leu Val Gly Cys Asn Val Ala Gly Gly Ser Pro Tyr

1 5 10

<210> 195

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60664 CDR3

<400> 195

Gly Ser Ala Gly Arg Gly Pro Cys Asp Arg Phe Asp Gln Asn Gln Tyr

1 5 10 15

Thr Phe

<210> 196

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60668 CDR3

<400> 196

Lys Tyr Cys Ala Val Val Ala Glu Phe Gly Gly Pro Arg Leu Val Arg

1 5 10 15

Tyr

<210> 197

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60676 CDR3

<400> 197

Tyr Trp Gly Val Tyr Cys Leu Ser Pro Gly Arg Tyr

1 5 10

<210> 198

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60678 CDR3

<400> 198

Gly Tyr Asn Gly Gln Trp Cys Glu His Ala Ser Asp Val Thr Ala

1 5 10 15

<210> 199

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60679 CDR3

<400> 199

Asn Cys Ala Ser Gly Leu Thr Ala

1 5

<210> 200

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81326 CDR3

<400> 200

Gly Gly Leu Ser Arg Asn Thr Cys Gly Tyr Leu Arg Gly Gly Tyr Phe

1 5 10 15

Ala Tyr

<210> 201

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81187 CDR3

<400> 201

Ala Val Gly Val Gly Asp Asn Trp Cys Ala Ser Gly Ala Ala Tyr Phe

1 5 10 15

Gly Tyr

<210> 202

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS80533 CDR3

<400> 202

Asp Arg Arg Pro Gly Thr Ser Met Leu Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Arg

1 5 10 15

<210> 203

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS80444 CDR3

<400> 203

Asp Arg Arg Pro Gly Thr Thr Met Leu Ala Val Asn Gly Tyr Asn His

1 5 10 15

<210> 204

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81487 CDR3

<400> 204

Thr Ser Ile Arg Ser Ser Cys Gly Leu Val Arg Asp Glu Tyr Ala Tyr

1 5 10 15

<210> 205

<211> 245

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58126 scFv

<400> 205

Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Glu Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly His Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Asn Trp Ala Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr

130 135 140

Val Thr Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg

180 185 190

Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr

225 230 235 240

Arg Leu Glu Ile Lys

245

<210> 206

<211> 245

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58126VH3VL1 scFv

<400> 206

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly His Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Asn Trp Ala Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala

130 135 140

Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg

180 185 190

Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr

225 230 235 240

Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 207

<211> 240

<212> PRT

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

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<211> 238

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

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210 215 220

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Lys

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66439 sdAb

<400> 222

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Ser Ser Leu Leu Ser Thr Asp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Pro Ala Lys Asp Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys

85 90 95

Arg Cys Val Val Ala Glu Trp Gly Gly Met Asp Tyr Trp Gly Lys Gly

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Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Glu Glu Arg Glu Gly Leu

35 40 45

Ala Gln Ile His Asn Tyr Asn Ile Ala Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys

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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Ile Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Ile Cys Thr

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Ala Pro Val Asp Cys Ser Trp Ser Met Phe Leu Gln Asp Pro Leu Ala

100 105 110

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65 70 75 80

Asn Ser Val Lys Leu Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Leu Tyr Asn Asn Met

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Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val

35 40 45

Ala Ser Ile Tyr Ile Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val

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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Pro Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser

65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asp Met Asn Gly Tyr Lys

20 25 30

Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ala Val

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Tyr Gly

20 25 30

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115 120 125

Ser

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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20 25 30

Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val

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<211> 128

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Val Tyr Asn Asn Met

20 25 30

Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val

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65 70 75 80

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<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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20 25 30

Cys Met Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly

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50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Arg Lys Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ala Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Lys

85 90 95

Leu Thr Thr Arg Arg Gly Ser Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 248

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60662 sdAb

<400> 248

Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Tyr Arg Asn Cys Arg Ser

20 25 30

Thr Met Arg Trp Tyr Arg Gln Gly Pro Gly Gln Val Arg Asp Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Tyr Thr Asp Gly Thr Thr Ser Tyr Thr Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ala Gln Asp Lys Gly Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ile Asp Leu Val Gly Cys Asn Val Ala Gly Gly Ser Pro Tyr Trp Gly

100 105 110

His Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 249

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60664 sdAb

<400> 249

Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Lys Thr Tyr Gly Arg Cys

20 25 30

Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val Ala

35 40 45

Ala Thr Tyr Ile Ser Gly Gly Arg Pro Tyr Val Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Met Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Ala Gly Ser Ala Gly Arg Gly Pro Cys Asp Arg Phe Asp Gln Asn Gln

100 105 110

Tyr Thr Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 250

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60668 sdAb

<400> 250

Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asp Met Asn Gly Tyr Lys

20 25 30

Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ala Val

35 40 45

Ala Gly Ile Tyr Thr Gly Arg Asn Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Lys Tyr Cys Ala Val Val Ala Glu Phe Gly Gly Pro Arg Leu

100 105 110

Val Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 251

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60676 sdAb

<400> 251

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Val Ser Ser Gly

20 25 30

Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Arg Val

35 40 45

Ala Gln Ile Gly Arg Asp Ala Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Asp Ala Glu Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Ser Cys Thr

85 90 95

Ala Tyr Trp Gly Val Tyr Cys Leu Ser Pro Gly Arg Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 252

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60678 sdAb

<400> 252

Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Thr Ser Ser Arg Gly

20 25 30

Cys Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Arg Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Asn Met Arg Val Leu Thr Thr Ile Tyr Ala Ala Ser Val

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Gly Tyr Asn Gly Gln Trp Cys Glu His Ala Ser Asp Val Thr

100 105 110

Ala Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 253

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60679 sdAb

<400> 253

Gln Val His Leu Met Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Arg Ser Gly Val Thr Tyr Cys Arg Leu

20 25 30

Thr Met Arg Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Ser Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ser Ala Ile Tyr Ser Asp Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Met Ser Gln Asp Asp Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Val Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Lys

85 90 95

Leu Asn Cys Ala Ser Gly Leu Thr Ala Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 254

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81326 sdAb

<400> 254

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Ser Arg Asp Cys Met Ala

20 25 30

Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Arg Glu Gly Val Ala Ser Ile

35 40 45

Tyr Ala Pro Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Thr Val Lys Gly Arg

50 55 60

Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met

65 70 75 80

Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ala Ala Met Tyr His Cys Ala Ile Gly

85 90 95

Gly Leu Ser Arg Asn Thr Cys Gly Tyr Leu Arg Gly Gly Tyr Phe Ala

100 105 110

Tyr Phe Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 255

<211> 130

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81187 sdAb

<400> 255

Gln Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Ser Ser Tyr

20 25 30

Ser Ser Asn Cys Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg

35 40 45

Glu Ala Val Ala Arg Ile Tyr Pro Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala

50 55 60

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn

65 70 75 80

Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Val Ala Val Gly Val Gly Asp Asn Trp Cys Ala Ser

100 105 110

Gly Ala Ala Tyr Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val

115 120 125

Ser Ser

130

<210> 256

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS80533 sdAb

<400> 256

Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Leu Ser Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Thr Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val

35 40 45

Ala Ala Ile Pro Tyr Thr Ser Gln His Met Val Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Asp Arg Arg Pro Gly Thr Ser Met Leu Ala Ile Asn Gly Tyr

100 105 110

Asn Arg Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 257

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS80444 sdAb

<400> 257

Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn

20 25 30

Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val

35 40 45

Ala Ala Ile Pro Tyr Thr Ser Thr Gly Ile Val Tyr Ser Asp Ser Val

50 55 60

Gly Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Asn Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Asp Arg Arg Pro Gly Thr Thr Met Leu Ala Val Asn Gly Tyr

100 105 110

Asn His Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 258

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81487 sdAb

<400> 258

Gln Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Val Ser Cys Leu Val Ser Lys Leu Thr Ala Trp Arg Ser

20 25 30

Cys Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val

35 40 45

Ala Ala Ile Tyr Ser Gly Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ala Gln Asp Tyr Ala Lys Asn Met Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Thr Ser Ile Arg Ser Ser Cys Gly Leu Val Arg Asp Glu Tyr

100 105 110

Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 259

<211> 735

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58126 scFV

<400> 259

caggtgcagc tgaagcagtc tggggctgaa ctggcaaaac ctggggcctc agtggagatg 60

tcctgcaagg cttctggcta cacctttact agctactgga tgcactgggt aaaacagagg 120

cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gtactggtca tactgactac 180

aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcaactga gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatccaac 300

tgggcctggt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctcgag cggtggaggc 360

ggttcaggcg gaggtggctc tggcggtggc gggtcggaca ttgtgatgac tcagtctcca 420

tcctccctga ctgtgacagc aggagagaag gtcactatga gctgcaagtc cagtcagagt 480

ctgttaaaca gtggaaatca aaagaactac ttgacctggt accagcagaa accagggaag 540

cctcctaaac tgttgatcta ctgggcatcc actagggaat ctggggtccc tgatcgcttc 600

acaggcagtg gatctggaac agatttcact ctcaccatca gcagtgtgca ggctgaagac 660

ctggcagttt attactgtca gaatgattat agttatccgc tcacgttcgg ttctgggacc 720

agactggaaa taaaa 735

<210> 260

<211> 735

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58126VH3VL1 scFV

<400> 260

caggtgcagc tggtgcagtc cggagcagag gtgaagaagc caggagccag cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cctctggcta caccttcaca agctattgga tgcactgggt gaagcaggca 120

ccaggacagg gactggagtg gatcggctac atcaatccct ccacaggcca caccgactat 180

aaccagaagt ttaaggatcg ggccaccctg acagccgaca cctctacaag caccgtgtac 240

atggagctga gctccctgag gtccgaggat acagccgtgt actattgcgc ccgctctaat 300

tgggcctggt tcccctattg gggccagggc acactggtga ccgtgtctag cggaggagga 360

ggatccggag gaggaggatc tggcggcggc ggcagcgata tcgtgatgac acagtcccct 420

gactctctgg ccgtgtctct gggagagagg gcaaccatca actgtaagtc ctctcagagc 480

ctgctgaact ccggcaatca gaagaactac ctgacctggt atcagcagaa gcctggccag 540

ccccctaagc tgctgatcta ctgggcatct acaagggaga gcggagtgcc agatagattc 600

tccggctctg gcagcggcac cgactttaca ctgaccatca gctccctgca ggccgaggat 660

gtggccgtgt actattgtca gaatgactac agctatcccc tgacatttgg cggcggcacc 720

aagctggaga tcaag 735

<210> 261

<211> 720

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58116 scFV

<400> 261

caggtgcagc tgaaggagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60

tcctgcaaga cttctggata cacattcact gaatacacca tgaactgggt gaggcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggaggt attattccta acaatggtga tactagctac 180

aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggaactcc gcagcctgac atctgaggat tctgcagtct attactgtgc agggcggttt 300

gcttactggg gccaagggac tctggtcact gtctcgagcg gtggaggcgg ttcaggcgga 360

ggtggctctg gcggtggcgg gtcggatatt gtgatgaccc aggctccact cactttgtcg 420

gttaccattg gacaaccagc ctccatctct tgcaagtcaa gtcagagcct cttagatagt 480

gatggaaaga catatttgaa ttggttctta cagaggccag gccagtctcc aaagcgccta 540

atctatctgg tgtctaaact ggactctgga gtccctgaca ggttcactgg cagtggatca 600

gggacagatt tcacactgaa aatcagcaga gtggaggctg aggatttggg agtttattat 660

tgctggcaag gtacacattt tccattcacg ttcggctcgg gcacaaagtt ggaaataaaa 720

<210> 262

<211> 726

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58117 scFV

<400> 262

caggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac cgtcaagatc 60

tcctgcaagg cttcttttta taccttcaca gcctattcaa tgcactgggt gaagcaggct 120

ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacactg agactggtga gccaacatat 180

gcagatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccac cactgcctat 240

ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat ttttctgtgc taggggacta 300

cggcggtttg cttactgggg ccaggggact ctggtcactg tctcgagcgg tggaggcggt 360

tcaggcggag gtggctctgg cggtggcggg tcggacattg tgatgacaca gtctccaact 420

tctttggctg tgtctctagg gcagagggcc accatatcct gcagagccag tgaaagtgtt 480

gatagttatg gcaatagttt tatgaattgg taccagcaga aaccaggaca gccacccaaa 540

ctcctcatct atcttgcatc ctacctagaa tctggggtcc ctgccaggtt cagtggcagt 600

gggtctagga cagacttcac cctcaccatt gatcctgtgg aggctgatga tgctgcaacc 660

tattactgtc agcaaaataa tgaggatccg tacacgttcg gaggggggac cagactggaa 720

ataaaa 726

<210> 263

<211> 732

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58127 scFV

<400> 263

caggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctggggcttc agtgacgctg 60

tcctgcaagg cttcgggcta cacatttact gactatgaaa ttcactgggt gaagcagaca 120

cctgtgcatg gcctggaatg gattggaggt attgatcctg aaactggtgg tgctgcctac 180

actcagaagt tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactgtac aacttatggt 300

aactaccccc ttgactcctg gggccaaggc accactctca cagtctcgag cggtggaggc 360

ggttcaggcg gaggtggctc tggcggtggc gggtcgggta ttgtgatgac ccagactcca 420

ctctccctgc ctgtcagtct tggagatcaa gcctccatct cttgcagatc tagtcagagc 480

cttgtacaca gtaatggaaa cacctattta cattggtacc tgcagaagcc aggccagtct 540

ccaaagctcc tgatctacaa agtttccaac cgattttctg gggtcccaga caggttcagt 600

ggcagtggat cagggacaga tttcacactc aagatcagca gagtggaggc tgaggatctg 660

ggagtttatt tctgctctca aagtacacat gttccgctca cgttcggtgc tgggaccaga 720

ctggaaataa aa 732

<210> 264

<211> 732

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58143 scFV

<400> 264

caggtgcaac tgaagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctggggcttc agtgacgctg 60

tcctgcaagg cttcgggcta cacatttact gactatgaaa tgcactgggt gaagcagaca 120

cctgtgcatg gcctggaatg gatcggaggt attgatcctg aaactggtgg tgctgcctac 180

actcagaagt tcaagggcaa ggccacaccg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactgtac aacttatggt 300

aactaccccc ttgactcctg gggccaaggc accacggtca ccgtctcgag cggtggaggc 360

ggttcaggcg gaggtggctc tggcggtggc gggtcggata tccagatgac acagactcca 420

ctctccctgc ctgtcagtct tggagatcaa gcctccatct cttgcagatc tagtcagagc 480

cttgtacaca gtaatggaaa cacctattta cattggtacc tgcagaagcc aggccagtct 540

ccaaagctcc tgatctacaa agtttccaac cgattttctg gggtcccaga caggttcagt 600

ggcagtggat cagggacaga tttcacactc aagatcagcg gagtggaggc tgaggatctg 660

ggagtttatt tctgctctca aagtacacat gttccgctca cgttcggtgc tgggaccaag 720

ctggagctga aa 732

<210> 265

<211> 723

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58159 scFV

<400> 265

caggtgcaac tgaagcagtc tggagctgag ctggtaaggc ctgggacttc agtgaagata 60

tcctgcaagg cttctggcta caccatcact aactactggc taggttgggt aaagcagagg 120

ccaggacatg gacttgagtg gattggagat atttaccctg gaggtggtta tactaactac 180

aatgagaagt tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca catcctccat cactgcctac 240

atgcagctca gtagcctgac atctgaggac tctgctgtct atttctgtgc aagaggcggt 300

agtagctact ggtacttcga tgtctggggc gcagggacct cagtcaccgt ctcgagcggt 360

ggaggcggtt caggcggagg tggctctggc ggtggcgggt cggatatcca gatgacacag 420

actacatcct ccctgtctgc ctctctggga gacagagtca ccatcagttg cagtgcaagt 480

caggacatta gcaattattt aaactggtat cagcagaaac cagatggaac tgttaaactc 540

ctgatctatt acacatcaag tttacactca ggagtcccat caaggttcag tggcagtggg 600

tctgggacag attattctct caccatcagc aacctggaac ctgaagatat tgccacttac 660

tattgtcagc agtatagtaa ggttccgtac acgttcggag gggggaccaa gctggagctg 720

aaa 723

<210> 266

<211> 720

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58115 scFV

<400> 266

caggtgcagc tgaagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60

tcctgcaaga cttctggata cacattcact gaatacacca tgaactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggagga attattccta acaatggtga tactagctac 180

aaacaggagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atctgacgat tctgcagtct attactgtgc agggcggttt 300

gcttactggg gccaagggac tctggtcact gtctcgagcg gtggaggcgg ttcaggcgga 360

ggtggctctg gcggtggcgg gtcggatatt gtgatgaccc agactccact cactttgtcg 420

gttaccattg gacaaccagc ctccatctct tgcaagtcaa gtcagagcct cttagatagt 480

gatggaaaga catatttgaa ttggttctta cagaggccag gccagtctcc aaagcgccta 540

atctatctgg tgtctaaact ggactctgga gtccctgaca ggttcactgg cagtggatca 600

gggacagatt tcacactgaa aatcagcaga gtggaggctg aggatttggg agtttattat 660

tgctggcaag gtacacattt tccattcacg ttcggctcgg gcacaaagtt ggaaataaaa 720

<210> 267

<211> 729

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58123 scFV

<400> 267

gaggtccagc tgcagcagtc aggacctggc ctggtggcac cctcacagag cctgtccatc 60

acatgcactg tctctgggtt ctcattatcc agatatagtg tacactgggt tcgccagcct 120

ccaggaaagg gtctggagtg gctgggaatg atatggggtg gtggaaacac agactataat 180

tcagctctca aatccagact gagcatcagc aaggacaact ccaagagcca agttttctta 240

aaaatgaaca gtctgcaaac tgatgacaca gccatgtact actgtgccag aagcctgggc 300

tggtacttcg atatctgggg cgcagggacc acggtcaccg tctcgagcgg tggaggcggt 360

tcaggcggag gtggctctgg cggtggcggg tcggacattg tgatgacaca gtcgccatca 420

tctctggctg tgtctgcagg agaaaaggtc actatgagct gtaagtccag tcaaagtgtt 480

ttatacagtt caaatcagaa gaactacttg gcctggtacc agcagaaacc agggcagtct 540

cctaaactgc tgatctactg ggcatccact agggaatctg gtgtccctga tcgcttcaca 600

ggcagtggat ctgggacaga ttttactctt accatcagca gtgtacaagc tgaagacctg 660

gcagtttatt actgtcatca atacctctcc tcgtggacgt tcggtggagg cacaaagctg 720

gaaatcaaa 729

<210> 268

<211> 735

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AD58145 scFV

<400> 268

gaggttcagc tgcaacagtc tggggctgaa ctggcaaaac ctggggcctc agtgaagatg 60

tcctgcaagg cttctggcta cacctttact agctactgga tgcactgggt aaaacagagg 120

cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gcactggtta tactgactac 180

aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcaactga gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatccaac 300

tgggcctggt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctcgag cggtggaggc 360

ggttcaggcg gaggtggctc tggcggtggc gggtcggaca tccagatgac acagtctcca 420

tcctccctga ctgtgacagc aggagagaag gtcactatga gctgcaagtc cagtcagagt 480

ctgttaaaca gtggaaatca aaagaactac ttgacctggt accagcagaa accagggcag 540

cctcctaaac tgttgatcta ctgggcatcc actagggaat ctggggtccc tgatcgcttc 600

acaggcagtg gatctggaac agatttcact ctcaccatca gcagtgtgca ggctgaagac 660

ctggcagttt attactgtca gaatgattat agttatccgc tcacgttcgg tgctgggacc 720

aagctggagc tgaaa 735

<210> 269

<211> 723

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51489 scFV

<400> 269

gaggttcaac tggtggagag cggtggtggt ctggttcagc cgggtggtag cctgcgtctg 60

agctgcgcag cttctggctt caacctctat tattattcta tccactgggt gcgtcaggcg 120

ccgggtaaag gcctggaatg ggttgcatat atttcttctt cttctagcta tacttattat 180

gccgatagcg tcaagggccg tttcaccatc agcgcggata ccagcaaaaa caccgcatac 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat accgccgtct attattgtgc tcgctactac 300

ccgtactacg gtatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg ttaccgtgag cagcggtgga 360

ggcggttcag gcggaggtgg ctctggcggt ggcgggtcgg acatccagat gacccagagc 420

ccgagcagcc tgagcgcgag cgttggtgac cgtgttacca ttacctgccg tgcgagccag 480

agcgttagca gcgcggtggc gtggtaccag caaaagccgg gtaaagcgcc gaagctgctg 540

atctatagcg cgagcagcct gtatagcggc gttccgagcc gtttcagcgg tagccgtagc 600

ggcaccgact ttaccctgac cattagcagc ctgcagccgg aagatttcgc aacttattac 660

tgtcagcaag gtttctctta ctacccgatc acgttcggac agggcaccaa agttgagatt 720

aaa 723

<210> 270

<211> 711

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51491 scFV

<400> 270

gaggttcaac tggtggagag cggtggtggt ctggttcagc cgggtggtag cctgcgtctg 60

agctgcgcag cttctggctt caacctctat tcttattcta tgcactgggt gcgtcaggcg 120

ccgggtaaag gcctggaatg ggttgcatat atttatcctt attctggctc tacttattat 180

gccgatagcg tcaagggccg tttcaccatc agcgcggata ccagcaaaaa caccgcatac 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat accgccgtct attattgtgc tcgcggttac 300

ggtatggact actggggtca aggcaccctg gttaccgtga gcagcggtgg aggcggttca 360

ggcggaggtg gctctggcgg tggcgggtcg gacatccaga tgacccagag cccgagcagc 420

ctgagcgcga gcgttggtga ccgtgttacc attacctgcc gtgcgagcca gagcgttagc 480

agcgcggtgg cgtggtacca gcaaaagccg ggtaaagcgc cgaagctgct gatctatagc 540

gcgagcagcc tgtatagcgg cgttccgagc cgtttcagcg gtagccgtag cggcaccgac 600

tttaccctga ccattagcag cctgcagccg gaagatttcg caacttatta ctgtcagcaa 660

tcttactact ggctgttcac gttcggacag ggcaccaaag ttgagattaa a 711

<210> 271

<211> 720

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS92110 scFV

<400> 271

gaggttcaac tggtggagag cggtggtggt ctggttcagc cgggtggtag cctgcgtctg 60

agctgcgcag cttctggctt caacatctat tattcttcta tgcactgggt gcgtcaggcg 120

ccgggtaaag gcctggaatg ggttgcatat atttatcctt attatagcta tacttattat 180

gccgatagcg tcaagggccg tttcaccatc agcgcggata ccagcaaaaa caccgcatac 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat accgccgtct attattgtgc tcgcggttac 300

gctttggact actggggtca aggcaccctg gttaccgtga gcagcggtgg aggcggttca 360

ggcggaggtg gctctggcgg tggcgggtcg gacatccaga tgacccagag cccgagcagc 420

ctgagcgcga gcgttggtga ccgtgttacc attacctgcc gtgcgagcca gagcgttagc 480

agcgcggtgg cgtggtacca gcaaaagccg ggtaaagcgc cgaagctgct gatctatagc 540

gcgagcagcc tgtatagcgg cgttccgagc cgtttcagcg gtagccgtag cggcaccgac 600

tttaccctga ccattagcag cctgcagccg gaagatttcg caacttatta ctgtcagcaa 660

gcttcttctg gttaccatta cctgatcacg ttcggacagg gcaccaaagt tgagattaaa 720

<210> 272

<211> 714

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91156 scFV

<400> 272

gaggttcaac tggtggagag cggtggtggt ctggttcagc cgggtggtag cctgcgtctg 60

agctgcgcag cttctggctt caacatctat tcttcttcta tccactgggt gcgtcaggcg 120

ccgggtaaag gcctggaatg ggttgcatct atttcttctt attctagcta tacttcttat 180

gccgatagcg tcaagggccg tttcaccatc agcgcggata ccagcaaaaa caccgcatac 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat accgccgtct attattgtgc tcgctactac 300

gctatggact actggggtca aggcaccctg gttaccgtga gcagcggtgg aggcggttca 360

ggcggaggtg gctctggcgg tggcgggtcg gacatccaga tgacccagag cccgagcagc 420

ctgagcgcga gcgttggtga ccgtgttacc attacctgcc gtgcgagcca gagcgttagc 480

agcgcggtgg cgtggtacca gcaaaagccg ggtaaagcgc cgaagctgct gatctatagc 540

gcgagcagcc tgtatagcgg cgttccgagc cgtttcagcg gtagccgtag cggcaccgac 600

tttaccctga ccattagcag cctgcagccg gaagatttcg caacttatta ctgtcagcaa 660

ggtccgtact accatccgat cacgttcgga cagggcacca aagttgagat taaa 714

<210> 273

<211> 714

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS91189 scFV

<400> 273

gaggttcaac tggtggagag cggtggtggt ctggttcagc cgggtggtag cctgcgtctg 60

agctgcgcag cttctggctt caacctctct tattcttcta tccactgggt gcgtcaggcg 120

ccgggtaaag gcctggaatg ggttgcatct atttattctt attctggctc tacttattat 180

gccgatagcg tcaagggccg tttcaccatc agcgcggata ccagcaaaaa caccgcatac 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat accgccgtct attattgtgc tcgctactgg 300

ggtatggact actggggtca aggcaccctg gttaccgtga gcagcggtgg aggcggttca 360

ggcggaggtg gctctggcgg tggcgggtcg gacatccaga tgacccagag cccgagcagc 420

ctgagcgcga gcgttggtga ccgtgttacc attacctgcc gtgcgagcca gagcgttagc 480

agcgcggtgg cgtggtacca gcaaaagccg ggtaaagcgc cgaagctgct gatctatagc 540

gcgagcagcc tgtatagcgg cgttccgagc cgtttcagcg gtagccgtag cggcaccgac 600

tttaccctga ccattagcag cctgcagccg gaagatttcg caacttatta ctgtcagcaa 660

tactactggt actacccgat cacgttcgga cagggcacca aagttgagat taaa 714

<210> 274

<211> 723

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS51674 scFV

<400> 274

gaggttcaac tggtggagag cggtggtggt ctggttcagc cgggtggtag cctgcgtctg 60

agctgcgcag cttctggctt caacctctat tcttattata tgcactgggt gcgtcaggcg 120

ccgggtaaag gcctggaatg ggttgcatct atttattctt attctagcta tacttcttat 180

gccgatagcg tcaagggccg tttcaccatc agcgcggata ccagcaaaaa caccgcatac 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat accgccgtct attattgtgc tcgcccgttc 300

ggttggggtt acgctggtat ggactactgg ggtcaaggca ccctggttac tgtgagcagc 360

ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggctct ggcggtggcg ggtcggacat ccagatgacc 420

cagagcccga gcagcctgag cgcgagcgtt ggtgaccgtg ttaccattac ctgccgtgcg 480

agccagagcg ttagcagcgc ggtggcgtgg taccagcaaa agccgggtaa agcgccgaag 540

ctgctgatct atagcgcgag cagcctgtat agcggcgttc cgagccgttt cagcggtagc 600

cgtagcggca ccgactttac cctgaccatt agcagcctgc agccggaaga tttcgcaact 660

tattactgtc agcaaggtta cgctccgatc acgttcggac agggcaccaa agttgagatt 720

aaa 723

<210> 275

<211> 363

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66073 sdAb

<400> 275

caggttcagc tggtggagtc tgggggagac tcggtgcagg ctggggggtc tctgacactc 60

gcctgtacag ggcgtaaata cagcagtcta tactgcatgg cctggttccg ccaggctcca 120

gggaaggcgc gcgagggggt cgcagttatt agcagtggcg gcttcacaaa ttacgctgac 180

tccgtaaagg gccgattcac catctccaga gacaactcca agaacacgct gtatctggca 240

atgaacggcc tgaaacctga ggacactgcc atgtactact gtgcggcagg cctatcctat 300

tgccattcaa gcacagcaac cgccacgtac cggggccagg ggacccaggt caccgtctcc 360

tca 363

<210> 276

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66439 sdAb

<400> 276

cagatgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60

tcctgcacag cccctggatt cacctccagt gactgcgaca tggactggta ccgccaggct 120

gcagggaatc agcgcgaatg ggtctcatct cttcttagta ctgacggtag cacaagctat 180

gcggactccg tgaggggccg attcaccatc tccaaagacc cagccaagga cacggtgtat 240

ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac acggccatgt atttctgtag gtgtgtcgtg 300

gctgagtggg gcggcatgga ctactggggc aaaggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357

<210> 277

<211> 381

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65955 sdAb

<400> 277

caggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggcga ccgcgtcagt actggctgta tgggctggtt ccgccagggt 120

ccaggcgagg agcgcgaggg gctcgcacaa attcacaatt ataatatcgc aaagtacgca 180

gactccgtga agggccgatt caccatctcc aaagacaacg ccaagaacat tctgtatctg 240

caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacact ggcttgtaca tctgtacggc tcctgtagat 300

tgtagctgga gcatgtttct gcaagaccca cttgcgttgt ctccacctag gggccagggg 360

acccaggtca ccgtctcctc a 381

<210> 278

<211> 366

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65233 sdAb

<400> 278

caggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctgaatt cacgtacagt atgggctggt tccgccaggc tccagggaag 120

gagcgcgagg gcgtcgcaca tatttacact cgtggtggta ccacggtcta tgccgactcc 180

gtgaagggcc gattcgtcct ctcccgatac aacgccaaga gcataatgta tctacaaatg 240

aacagcgtga aacttgagga cactgccatg tattactgtg cggcccggac catattcgaa 300

ggtagctggt cgtccccatc ctcgtttgac ttctggggcc aggggaccca ggtcaccgtc 360

tcctca 366

<210> 279

<211> 393

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65926 sdAb

<400> 279

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggaaa cctctacaat aacatgtgca tgggctggtt ccggcaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcgcaagt atttatattg gtggtggtta caccaactat 180

gccgactccg tgaagggccg attcaccatc tcccccatct cccgagacaa cgccaagagc 240

acgctgtatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca ctgccatgta ctactgtgcg 300

gcagtctcca tcgcgcttac gagggaattc tgcgccccga tcgtttctcg gtataattac 360

tggggccagg ggacccaggt caccgtctcc tca 393

<210> 280

<211> 384

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66159 sdAb

<400> 280

caggtgaggt tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcatgtgcag cctctggaaa cgtctacaat aacatgtgca tgggctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcgcaagt atctatgttg gtggtggtta caccaactat 180

gccgactccg tgaggggccg attcaccatc tcccaagaca acgccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac actgccatgt actactgtgc ggcaattacc 300

gtcgcgctta cgagggcttt ctgcgccccg atcccttctc ggtataccaa ctggggccag 360

gggacccagg tcaccgtctc ctca 384

<210> 281

<211> 384

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS66416 sdAb

<400> 281

caggtgcagc tggcggagtc tgggggaggt tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggaaa cctctacaat aacatgtgca tgggctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcggaagt atttatattg gtggtggtta caccaactat 180

tccgaatccg tgaggggccg attcaccatc tccctagaca acgccaagaa gacgctgaat 240

ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac actgccatgt actactgtgc ggcaatcccc 300

atcgcgctta cgagggcttt ctgcgccccg atcgtttctc ggtatacgta ctggggccag 360

gggacccagg tcaccgtctc ctca 384

<210> 282

<211> 348

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65850 sdAb

<400> 282

gaggtgcagc tgatggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt ctcctacagt aacatctgta tgggctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcgcggct atttatagta atggtagcac aatctacgca 180

gactccgtga agggccgatt caccgtctcc aaagaattcg ccaagaacac tcagtatctg 240

caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacact gccatgtact actgtgcggc aggccggtgt 300

gggggcccta actactgggg ccaggggacc caggtcaccg tctcctca 348

<210> 283

<211> 396

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65183 sdAb

<400> 283

gaggtgcaac tggcggagtc tgggggaggc tcggcgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcaa gcaatgggta ctacaaccgt cgctattgta tggcctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcgcgact atgactacta ctagtggtcg cacatactat 180

gccgacgccg tgaagggccg attcaccgtc tcccaagaca acgccaagtc cacgctgtat 240

ctgcaaatga gcagcctgaa acctgaggac actgccatgt actactgtgc ggcgcacctt 300

cccagttctt gggtgacgtc gactgattac tgcgacaact tgcaagccgg cttttataac 360

tcctggggcc aggggaccca ggtcaccgtc tcctca 396

<210> 284

<211> 348

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65062 sdAb

<400> 284

caggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggagt cagcgtggtt aacttcgcca tgaggtggta ccgccaggct 120

ccagggaacg agcgcgagtt cgtctcagcg atgtaccgtt ctggtagcac gtcttacgct 180

gactccgtga ggggccgatt caccatctcc cgagacagcg ccttgaacac ggtgtttctt 240

caaatgagcg gcctgaaacc tgaggacacg gccacgtatt actgtcaagc gacatcacct 300

atgggcgaca cctactgggg ccaggggacc caggtcaccg tctcctca 348

<210> 285

<211> 363

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65065 sdAb

<400> 285

gaggtgcaac tggcggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggata cagctactgt aggtccacca tgcgctggta ccgccaggct 120

ccagggaacg tgcgcgaatt tgtctcagct atctatagtg atggtaccac aagctacaca 180

gactccgtga agggccgatt caccatctcc caagacaacg ccaagaacac tgtgtatcta 240

caaatgaaca gcctgcaacc tgaagacacg gccatgtatt actgtcggat agatcttgtc 300

ggatgcaacg tagctggtgg cagtccttac tggggccagg ggacccaggt caccgtctcc 360

tca 363

<210> 286

<211> 345

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65556 sdAb

<400> 286

caggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ttggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggata caacgcctct atctgccgca tgagctggta ccgccaggct 120

cccgggactg agcgcgagtt cgtctcatcg tcttacaggg atggtagcca aagctacgca 180

gactccgtga aggggcgatt caccacatcc cgagactccg ccaagaacac ggtgtttctg 240

caaatgaaca gcctgaaacc ttcggacacg gccatgtatt actgtaacgc agcttgcccc 300

tggcgggcct actggggcca ggggacccag gtcaccgtct cctca 345

<210> 287

<211> 348

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65069 sdAb

<400> 287

caggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgtag cctctggaga caccggctac caacctacga tgaggtggta ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgagtt cgtctccgct atttatagtg atcagaccac aagctatgca 180

gactccgtga agggccggtt caccatctcc caagacaacg ccagaaaaac ggtgtatctg 240

caaatggcta gcctgaaacc tgaggacacg gccatgtatt actgtaaact cactactcgc 300

agggggtctg agtactgggg ccaggggaca caggtcaccg tctcctca 348

<210> 288

<211> 348

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65691 sdAb

<400> 288

cagatgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtacag tctctggata caccgactat aggctcgtac tgaggtggta ccgccaggct 120

ctagggaagg agcgcgagtt catctcagct atttatagtg atggagtcac aagctactca 180

gactccgtga agggccgatt caccatctcc cgagacaacg ccaagaacac ggcgtatctg 240

caaatgaaca gcctgaaatc tgaggacacg gccatgtatt actgtaaagc aaccgggtcc 300

ggtggcgttg cctactgggg ccagggaacc caggtcaccg tctcctca 348

<210> 289

<211> 402

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65064 sdAb

<400> 289

caggttcagc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgaaactc 60

tcctgtgcag tctctggaga caccgtccag actaactgta tggcctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggc ggtcgccagc attttgagtc tttattctag tggaggtaag 180

acagtctatg ccgactccgt gaagggccga ttcaccatct ccccagacaa cgcccagaac 240

acggtgtcgc tgcaaatgaa caatttgaaa cctgaggaca ctgccatgta ctactgtgcg 300

actgtccgcg tgaccgtcac ttgggccgaa aagttgaggc gttgtaccgg attcagcggc 360

atggactact ggggcaaagg aaccctggtc accgtctcct ca 402

<210> 290

<211> 384

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65081 sdAb

<400> 290

caggtgcacc tgatggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggagt ccccgctagt agctactgca tgggctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcgcaggt attgtcagtg atactaccac aacctacgca 180

gactccgtga agggccgatt caccatctcc aaagacaacg ccaagaacac tctgtatctg 240

caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacact gccacgtact actgtgcggc ctcccatttt 300

ctattgtgcg ccagaaaacc ccgctgggat gacctcatta aatatgagta ctggggccag 360

gggacccagg tcaccgtctc ctca 384

<210> 291

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65115 sdAb

<400> 291

caggttcagc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgcgactc 60

tcctgtgcag cctctggata catttacggc tgcatgggct ggttccgccg ggctccaggg 120

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aacagtctga acgctgagga cactgccatg tactactgtg cggcaagaac aactggttgt 300

aactgggaca tatctggggt ttactggggc caggggaccc aggtcaccgt ctcctca 357

<210> 292

<211> 378

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65271 sdAb

<400> 292

cagatgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgacactc 60

tcctgtgcag cctctggaaa aacctacgga cgctgcatgg cctggttccg ccaggctcca 120

gggaaggagc gcgagttagt cgctgctact tatattagtg gtgggcgacc ctacgttgcc 180

gactccgtga agggccgatt caccatttcc cgggacaacg ccaagagtac gatgtctctg 240

caaatgaaca gcctgagacc tgacgacagc gccatgtact actgtgcggc gggttcggcg 300

ggtcggggac cttgtgatcg cttcgaccaa aatcaatata ccttctgggg ccaggggacc 360

caggtcaccg tctcctca 378

<210> 293

<211> 384

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65166 sdAb

<400> 293

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtacag cctctgaaga cttatctatt tacggttaca attgcatggg ctggttccgc 120

caggctccag ggaaggagcg cgaggcggtc gcagctattt atactggccg tggtaccaca 180

tactatgccg actccgtgaa gggccgattc accatctccc aagacaacgc caagaacact 240

gtgtatctgc aaatgaacag cctgaaacct gaggacactg ccatgtacta ctgtgcgtca 300

aaatactgtg cggtggtagc tgatttcggg aattctcgac tcgttcgtta ctggggccag 360

gggacccagg tcaccgtctc ctca 384

<210> 294

<211> 378

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65450 sdAb

<400> 294

caggtgaggt tagtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggaga catgaacggt tacaagtgca tggggtggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggc ggtcgcaggt atttatactg gccgtgggac cacatactat 180

gccgactccg tgaaggaccg attcaccatc tcccaagaca acgccaagaa cactgtgtat 240

ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac actgccatgt actactgtgc agcaaaatac 300

tgtgcggtgg tagctgaatt cgggggtcct cgactcgttc gttactgggg ccaggggacc 360

caggtcaccg tctcctca 378

<210> 295

<211> 378

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65454 sdAb

<400> 295

caggtgaggt tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactg 60

tcctgtgcag cctctggaga catgaacggt tacaagtgca tggggtggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgagaggc ggtcgcaggt atttatactg gccgtaatac tacatactat 180

gccgactccg tgaaggacct attcaccatc tcccaagaca acgcctagaa cactgtgttt 240

ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac actgccatgt actactgtgc gtcataatac 300

tgtgcggtgg tagctgaatt ccggggtcct cgactcgatc gttactgggg ctatgggacc 360

caggtcaccg tcacctca 378

<210> 296

<211> 369

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65131 sdAb

<400> 296

gaggtgcagc tggcggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgacactc 60

tcctgtacag cctctgaata cgtcacacac ttgggctggt tccgccaggc tccagggaag 120

gagcgcgagg gggtcgcaat cgaaagtttt cgtattggtt atacatacta tgccgactcc 180

gtgaagggtc gattcaccat ctcccacgac aacgccaaga acacgctgta tctgcaaatg 240

aacagcctga aacctgagga cactgccata tactactgtg cggctcggca ggaccgatcg 300

ggggcttcca tggtaaatcg agattcatat aattactggg gcaaggggac ccaggtcacc 360

gtctcctca 369

<210> 297

<211> 387

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS65182 sdAb

<400> 297

caggtgaagt tagtggagtc agggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cgtctggata cacgtacagt tacggctaca tgggctggtt ccggcaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcgcaaag atttataatg gtgacggtag tacatactat 180

gccgactccg tgaagggccg attcaccatc tcccaagacc gccgcaacaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagtctggc acctgaggac actggcatgt actactgtgc gacaaaccga 300

ctcccaaata gcgacgttga cttggtcctt ccccggttcg gccgttttgg ttactggggc 360

caggggaccc aggtcaccgt ctcctca 387

<210> 298

<211> 384

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60685 sdAb

<400> 298

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggtaa tgtctacaat aacatgtgca tgggctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcgcaagt atgtatgttg gtggtggtta cacctactat 180

gacgactccg tgaagggccg attcaccatc tcccgagaca acgccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgaa acctgaagac actgccatgt actactgtgc ggcaatctcc 300

atcgcgctta cgagggaatt ctgcgccccg atcgtttctc ggtataatta ttggggccag 360

gggacccagg tcaccgtctc ctca 384

<210> 299

<211> 384

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60702 sdAb

<400> 299

caggtgaagt tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcatgtgcag cctctggaaa cgtctacaat aacatgtgca tgggctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcgcaagt atctatgttg gtggtggtta caccaactat 180

gccgactccg tgaggggccg attcaccatc tcccaagaca acgccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac actgccatgt actactgtgc ggcaattacc 300

gtcgcgctta cgagggcttt ctgcgccccg atcccttctc ggtataccaa ctggggccag 360

gggacccagg tcaccgtctc ctca 384

<210> 300

<211> 375

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60705 sdAb

<400> 300

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagt ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggata cgcctacagt gggtcttgca tgatggcctg gttccgccag 120

gctccaggga aggagcgcga gggggtcgca gttagcgttc gtcgtacggg aagcgcattc 180

tatgccgact ccgtgaaggc ccgattcacc atctcccgcg acaatgccaa gaacacgctg 240

tatctgcaaa tgaataacct gaaagttgag gacactgcca tgtactactg tgcggcagat 300

tttacttgtc gtacgtggac tctcaataaa aattacaacc actggggcca ggggacccag 360

gtcaccgtct cctca 375

<210> 301

<211> 348

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60660 sdAb

<400> 301

caggtgcacc tgatggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgtag cctctggaga caccggctac caacctacga tgaggtggta ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgagtt cgtctccgct atttatagtg atcagaccac aagctatgca 180

gactccgtga agggccggtt caccatctcc caagacaacg ccagaaaaac ggtgtatctg 240

caaatggcta gcctgaaacc tgaggacacg gccatgtatt actgtaaact cactactcgc 300

agggggtctg agtactgggg ccaggggaca caggtcaccg tctcctca 348

<210> 302

<211> 363

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60662 sdAb

<400> 302

caggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgtag cctctggata caggaactgt aggtccacca tgcgctggta ccgccagggt 120

ccaggacagg tgcgagactg ggtctcaagt atctatactg atggtaccac aagctacaca 180

gactccgtga agggccgatt caccatcgcc caagacaaag gcaagaacac ggtgtatcta 240

caaatgaaca gcctgcaacc tgaagacacg gccatgtatt actgtcggat agatcttgtc 300

ggatgcaatg tagctggtgg cagtccttac tggggccatg ggacccaggt caccgtctcc 360

tca 363

<210> 303

<211> 378

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60664 sdAb

<400> 303

caggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgacactc 60

tcctgtgcag cctctggaaa aacctacgga cgctgcatgg cctggttccg ccaggctcca 120

gggaaggagc gcgagttagt cgctgctact tatattagtg gtgggcgacc ctacgttgcc 180

gactccgtga agggccgatt caccatttcc cgggacaacg ccaagagtac gatgtctctg 240

caaatgaaca gcctgagacc tgacgacagc gccatgtact actgtgcggc gggttcggcg 300

ggtcggggac cttgtgatcg cttcgaccaa aatcaatata ccttctgggg ccaggggacc 360

caggtcaccg tctcctca 378

<210> 304

<211> 378

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60668 sdAb

<400> 304

caggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactg 60

tcctgtgcag cctctggaga catgaacggt tacaagtgca tggggtggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggc ggtcgcaggt atttatactg gccgtaatac tacatactat 180

gccgactccg tgaaggaccg attcaccatc tcccaagaca acgccaagaa cactgtgttt 240

ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac actgccatgt actactgtgc gtcaaaatac 300

tgtgcggtgg tagctgaatt cgggggtcct cgactcgttc gttactgggg ccaggggacc 360

caggtcaccg tctcctca 378

<210> 305

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60676 sdAb

<400> 305

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggg tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgcgcag cctctggata caccgtcagt agcggctgca tgggctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgagcg ggtcgcacag attggtcgtg atgctaccac gacctacgca 180

gactccgtga agggccgatt caccatcgcc agagacgacg ccgagaacac tctgtatctg 240

caaatgaaca gcctgaaacc tgaagacact gccatgtaca gctgtacggc ctattggggt 300

gtatactgtt tatctccagg acgctactgg ggccagggga cccaggtcac cgtctcctca 360

<210> 306

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60678 sdAb

<400> 306

caggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggata cacctccagt cgcggttgca tgagctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgagag ggtcgcatac attaatatgc gtgtcctaac cacaatctat 180

gccgcctccg tgaaggaccg attcgccatc tccagagaca acgccaagaa cacggtggat 240

ctgcaaatga acaacctgaa acctgaggac actgccatgt actactgcgc ggcggggtac 300

aatggacaat ggtgcgaaca tgctagtgac gttactgcct ggggtcaggg gacccaggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 307

<211> 348

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS60679 sdAb

<400> 307

caggtgcacc tgatggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcac gctctggagt cacctattgt aggttgacca tgaggtggta ccgccaggct 120

ccagggagcg agcgcgagtt cgtctccgct atttatagtg atggtagcac agcctacgca 180

gactccgtga agggtcgatt caccatgtcc caagacgacg ccaagaacac ggtgtatctg 240

caaatgaaca gcgtgaaacc tgaggacacg gccatgtatt attgtaaatt gaattgtgcg 300

tccggcttga ctgcctgggg ccaggggacc caggtcaccg tctcctca 348

<210> 308

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81326 sdAb

<400> 308

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgacactc 60

tcctgtgcag cctccgagag tagggattgt atggcctggt tccgccaggc tccagggaag 120

gcgcgcgagg gggtcgcatc tatttatgct ccggatggta gcacaaccta tgccgacacc 180

gtgaagggcc gattcaccat ctcccaagac aacgccaaga acacgctgta tctgcaaatg 240

aacagcctgc aacctgagga cgctgccatg taccactgtg cgatcggggg gctgtcacgc 300

aatacttgtg gttacctcag aggcggatac tttgcttact ttggccgggg gacccaggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 309

<211> 390

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81187 sdAb

<400> 309

caggtgaggt tggtggagtc tgggggcggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggata cacctacagc agctacagta gcaactgcct gggctggttc 120

cgccaggctc cagggaagga gcgcgaggca gtcgcacgta tctatcctaa cagtggtagc 180

acatactatg ccgactccgt gaagggccgc ttcaccatct cccaagacaa cgccaagaac 240

acggtgtatc tacaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca ctgccatgta ctactgtgcg 300

gtagcagtgg gagtcggtga taattggtgt gcgtcagggg ccgcatactt tggttactgg 360

ggccagggga cccaggtcac cgtctcctca 390

<210> 310

<211> 375

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS80533 sdAb

<400> 310

caggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcaga ctggagggtc tctaagactc 60

tcctgtacag cctctggact cagcttcagt acctacacgg tggcctggtt ccgccaggct 120

ccaggaaagg agcgcgaggg ggtcgcggct attccatata ctagtcaaca catggtctat 180

accgactccg tgaagggccg attcaccatc tcccgagaca acacaaagaa catggtgtat 240

ctgcaaatga acagcctgaa accggaggac accgccatgt actactgtgc gacagatcgg 300

cgccctggaa cgagtatgtt ggctataaat gggtataacc gctggggcca ggggacccag 360

gtcaccgtct cctca 375

<210> 311

<211> 375

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS80444 sdAb

<400> 311

gaggtgcagc tggcggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt cgcaacacga tgggctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcgcggct attccatata ctagtactgg catagtctat 180

tccgactccg tgggcggccg attcaccatc tcccgagaca acacaaagaa catggtgtat 240

ctgcaaatga acaacctgga accggaggac actgccatgt actactgtgc gacagatcgg 300

cgccctggaa cgactatgtt ggcggtaaat gggtataacc actggggcca ggggacccag 360

gtcaccgtct cctca 375

<210> 312

<211> 375

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> AS81487 sdAb

<400> 312

caggtgaggt tggtggagtc tgggggaggc tcggtgcagg ctggagggtc tctgagagtc 60

tcctgtttag tctctaaact caccgcatgg cgcagctgcg tgggctggtt ccgccaggct 120

ccagggaagg agcgcgaggg ggtcgcagct atatattctg gtactggtag tacatactat 180

gccgactccg tgaagggccg attcaccatc gcccaagact acgccaagaa catggtgtac 240

ttgcaaatga acagcctgaa acctgaagac actgccatgt actactgtgc gggcacgtcg 300

atacgcagca gttgtggctt agtgcgcgat gaatacgcct actggggcca ggggacccag 360

gtcaccgtct cctca 375

<210> 313

<211> 239

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> SS1 scFv

<400> 313

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Leu Ile Thr Pro Tyr Asn Gly Ala Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Asp Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile

130 135 140

Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser

145 150 155 160

Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser

165 170 175

Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro

180 185 190

Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile

195 200 205

Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Asp Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp

210 215 220

Ser Gly Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile

225 230 235

<210> 314

<211> 241

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> M5 scFv

<400> 314

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gly Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser

130 135 140

Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Ser Ile Arg Tyr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ile Leu Gln Asn Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu

210 215 220

Gln Thr Tyr Thr Thr Pro Asp Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 315

<211> 622

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 315

Met Ala Leu Pro Thr Ala Arg Pro Leu Leu Gly Ser Cys Gly Thr Pro

1 5 10 15

Ala Leu Gly Ser Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Leu Gly Trp Val Gln

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Leu Ala Gly Glu Thr Gly Gln Glu Ala Ala Pro Leu

35 40 45

Asp Gly Val Leu Ala Asn Pro Pro Asn Ile Ser Ser Leu Ser Pro Arg

50 55 60

Gln Leu Leu Gly Phe Pro Cys Ala Glu Val Ser Gly Leu Ser Thr Glu

65 70 75 80

Arg Val Arg Glu Leu Ala Val Ala Leu Ala Gln Lys Asn Val Lys Leu

85 90 95

Ser Thr Glu Gln Leu Arg Cys Leu Ala His Arg Leu Ser Glu Pro Pro

100 105 110

Glu Asp Leu Asp Ala Leu Pro Leu Asp Leu Leu Leu Phe Leu Asn Pro

115 120 125

Asp Ala Phe Ser Gly Pro Gln Ala Cys Thr Arg Phe Phe Ser Arg Ile

130 135 140

Thr Lys Ala Asn Val Asp Leu Leu Pro Arg Gly Ala Pro Glu Arg Gln

145 150 155 160

Arg Leu Leu Pro Ala Ala Leu Ala Cys Trp Gly Val Arg Gly Ser Leu

165 170 175

Leu Ser Glu Ala Asp Val Arg Ala Leu Gly Gly Leu Ala Cys Asp Leu

180 185 190

Pro Gly Arg Phe Val Ala Glu Ser Ala Glu Val Leu Leu Pro Arg Leu

195 200 205

Val Ser Cys Pro Gly Pro Leu Asp Gln Asp Gln Gln Glu Ala Ala Arg

210 215 220

Ala Ala Leu Gln Gly Gly Gly Pro Pro Tyr Gly Pro Pro Ser Thr Trp

225 230 235 240

Ser Val Ser Thr Met Asp Ala Leu Arg Gly Leu Leu Pro Val Leu Gly

245 250 255

Gln Pro Ile Ile Arg Ser Ile Pro Gln Gly Ile Val Ala Ala Trp Arg

260 265 270

Gln Arg Ser Ser Arg Asp Pro Ser Trp Arg Gln Pro Glu Arg Thr Ile

275 280 285

Leu Arg Pro Arg Phe Arg Arg Glu Val Glu Lys Thr Ala Cys Pro Ser

290 295 300

Gly Lys Lys Ala Arg Glu Ile Asp Glu Ser Leu Ile Phe Tyr Lys Lys

305 310 315 320

Trp Glu Leu Glu Ala Cys Val Asp Ala Ala Leu Leu Ala Thr Gln Met

325 330 335

Asp Arg Val Asn Ala Ile Pro Phe Thr Tyr Glu Gln Leu Asp Val Leu

340 345 350

Lys His Lys Leu Asp Glu Leu Tyr Pro Gln Gly Tyr Pro Glu Ser Val

355 360 365

Ile Gln His Leu Gly Tyr Leu Phe Leu Lys Met Ser Pro Glu Asp Ile

370 375 380

Arg Lys Trp Asn Val Thr Ser Leu Glu Thr Leu Lys Ala Leu Leu Glu

385 390 395 400

Val Asn Lys Gly His Glu Met Ser Pro Gln Val Ala Thr Leu Ile Asp

405 410 415

Arg Phe Val Lys Gly Arg Gly Gln Leu Asp Lys Asp Thr Leu Asp Thr

420 425 430

Leu Thr Ala Phe Tyr Pro Gly Tyr Leu Cys Ser Leu Ser Pro Glu Glu

435 440 445

Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser Ser Ile Trp Ala Val Arg Pro Gln Asp

450 455 460

Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg Gln Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala

465 470 475 480

Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Asn Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys Ile

485 490 495

Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Glu Asp Leu Lys Ala Leu Ser

500 505 510

Gln Gln Asn Val Ser Met Asp Leu Ala Thr Phe Met Lys Leu Arg Thr

515 520 525

Asp Ala Val Leu Pro Leu Thr Val Ala Glu Val Gln Lys Leu Leu Gly

530 535 540

Pro His Val Glu Gly Leu Lys Ala Glu Glu Arg His Arg Pro Val Arg

545 550 555 560

Asp Trp Ile Leu Arg Gln Arg Gln Asp Asp Leu Asp Thr Leu Gly Leu

565 570 575

Gly Leu Gln Gly Gly Ile Pro Asn Gly Tyr Leu Val Leu Asp Leu Ser

580 585 590

Met Gln Glu Ala Leu Ser Gly Thr Pro Cys Leu Leu Gly Pro Gly Pro

595 600 605

Val Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Leu Ala Ser Thr Leu Ala

610 615 620

<210> 316

<211> 623

<212> PRT

<213> 食蟹猴(Cynomolgus)

<400> 316

Met Ala Leu Pro Met Ala Arg Pro Leu Ser Gly Ser Cys Gly Thr Pro

1 5 10 15

Ala Leu Gly Ser Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Leu Gly Trp Val Gln

20 25 30

Pro Ser Arg Val Leu Ala Gly Glu Thr Arg Gln Val Arg Ser Pro Leu

35 40 45

Gly Lys Pro Gly Arg Val Phe Ser Leu Ser Pro Arg Gln Leu Leu Gly

50 55 60

Phe Thr Cys Val Glu Val Ser Gly Leu Ser Thr Glu Leu Val Gln Glu

65 70 75 80

Leu Ala Val Ala Leu Gly Gln Lys Asn Val Lys Leu Ser Ala Glu Gln

85 90 95

Leu Arg Cys Leu Ala His Gln Leu Ser Glu Pro Pro Glu Asp Leu Asp

100 105 110

Ala Leu Pro Leu Asp Leu Leu Leu Phe Leu Asn Pro Asp Ala Phe Ser

115 120 125

Gly Pro Gln Ala Cys Thr His Phe Phe Ser Arg Val Ala Lys Ala Asn

130 135 140

Val Asp Leu Leu Pro Arg Gly Ala Pro Glu Arg Gln Arg Leu Leu Pro

145 150 155 160

Ala Ala Leu Thr Cys Trp Gly Val Arg Gly Ser Leu Leu Ser Glu Ala

165 170 175

Asp Val Arg Ala Leu Gly Gly Leu Ala Cys Asp Leu Pro Gly Arg Phe

180 185 190

Val Ala Glu Ser Ala Glu Val Val Leu Pro Arg Leu Val Arg Cys Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Asp Gln Asp Gln Gln Glu Ala Ala Arg Ala Ala Leu Gln

210 215 220

Arg Gly Gly Pro Pro Tyr Gly Pro Pro Ser Thr Trp Ser Ile Ser Thr

225 230 235 240

Leu Asp Asp Leu Gln Ser Leu Leu Pro Val Leu Gly Gln Pro Val Ile

245 250 255

His Ser Ile Pro Gln Gly Ile Leu Ala Ala Trp Arg Gln Arg Ser Ser

260 265 270

Arg Asp Pro Ser Trp Gln Gln Pro Glu Gln Thr Val Leu Arg Pro Arg

275 280 285

Phe Arg Arg Asp Val Glu Arg Thr Thr Cys Pro Pro Glu Lys Glu Val

290 295 300

His Glu Ile Asp Glu Ser Leu Ile Phe Tyr Lys Lys Arg Glu Leu Glu

305 310 315 320

Ala Cys Val Asp Pro Ala Leu Leu Ala Ala Gln Met Asp Arg Val Asp

325 330 335

Ala Ile Pro Phe Thr Tyr Glu Gln Leu Asp Val Leu Lys His Lys Leu

340 345 350

Asp Glu Leu Tyr Pro Gln Gly Tyr Pro Glu Ser Val Ile Arg His Leu

355 360 365

Gly His Leu Phe Leu Lys Met Ser Pro Glu Asp Ile Arg Lys Trp Asn

370 375 380

Val Thr Ser Leu Glu Thr Leu Lys Ala Leu Leu Lys Val Ser Lys Gly

385 390 395 400

His Glu Met Ser Ala Gln Trp Pro Val Pro Gln Val Ala Thr Leu Ile

405 410 415

Asp Arg Val Val Val Gly Arg Gly Gln Leu Asp Lys Asp Thr Val Asp

420 425 430

Thr Leu Thr Ala Phe Cys Pro Gly Cys Leu Cys Ser Leu Ser Pro Glu

435 440 445

Arg Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser Val Ile Gly Ala Val Arg Pro Gln

450 455 460

Asp Leu Asp Thr Cys Gly Pro Arg Gln Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys

465 470 475 480

Ala Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Ser Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys

485 490 495

Ile Arg Pro Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Glu Asp Val Lys Ala Leu

500 505 510

Ser Gln Gln Asn Val Ser Met Asp Leu Ala Thr Phe Met Lys Leu Arg

515 520 525

Arg Glu Ala Val Leu Pro Leu Thr Val Ala Glu Val Gln Lys Leu Leu

530 535 540

Gly Pro His Val Glu Gly Leu Lys Val Glu Glu Gln His Ser Pro Val

545 550 555 560

Arg Asp Trp Ile Leu Lys Gln Arg Gln Asp Asp Leu Asp Thr Leu Gly

565 570 575

Leu Gly Leu Gln Gly Gly Ile Pro Asn Gly Tyr Leu Ile Leu Asp Leu

580 585 590

Ser Val Arg Glu Ala Leu Ser Gly Thr Pro Cys Leu Leu Gly Pro Gly

595 600 605

Pro Val Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Leu Ala Ser Thr Leu Ala

610 615 620

<210> 317

<211> 295

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 317

Met Ala Leu Pro Thr Ala Arg Pro Leu Leu Gly Ser Cys Gly Thr Pro

1 5 10 15

Ala Leu Gly Ser Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Leu Gly Trp Val Gln

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Leu Ala Gly Glu Thr Gly Gln Glu Ala Ala Pro Leu

35 40 45

Asp Gly Val Leu Ala Asn Pro Pro Asn Ile Ser Ser Leu Ser Pro Arg

50 55 60

Gln Leu Leu Gly Phe Pro Cys Ala Glu Val Ser Gly Leu Ser Thr Glu

65 70 75 80

Arg Val Arg Glu Leu Ala Val Ala Leu Ala Gln Lys Asn Val Lys Leu

85 90 95

Ser Thr Glu Gln Leu Arg Cys Leu Ala His Arg Leu Ser Glu Pro Pro

100 105 110

Glu Asp Leu Asp Ala Leu Pro Leu Asp Leu Leu Leu Phe Leu Asn Pro

115 120 125

Asp Ala Phe Ser Gly Pro Gln Ala Cys Thr Arg Phe Phe Ser Arg Ile

130 135 140

Thr Lys Ala Asn Val Asp Leu Leu Pro Arg Gly Ala Pro Glu Arg Gln

145 150 155 160

Arg Leu Leu Pro Ala Ala Leu Ala Cys Trp Gly Val Arg Gly Ser Leu

165 170 175

Leu Ser Glu Ala Asp Val Arg Ala Leu Gly Gly Leu Ala Cys Asp Leu

180 185 190

Pro Gly Arg Phe Val Ala Glu Ser Ala Glu Val Leu Leu Pro Arg Leu

195 200 205

Val Ser Cys Pro Gly Pro Leu Asp Gln Asp Gln Gln Glu Ala Ala Arg

210 215 220

Ala Ala Leu Gln Gly Gly Gly Pro Pro Tyr Gly Pro Pro Ser Thr Trp

225 230 235 240

Ser Val Ser Thr Met Asp Ala Leu Arg Gly Leu Leu Pro Val Leu Gly

245 250 255

Gln Pro Ile Ile Arg Ser Ile Pro Gln Gly Ile Val Ala Ala Trp Arg

260 265 270

Gln Arg Ser Ser Arg Asp Pro Ser Trp Arg Gln Pro Glu Arg Thr Ile

275 280 285

Leu Arg Pro Arg Phe Arg Arg

290 295

<210> 318

<211> 327

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 318

Glu Val Glu Lys Thr Ala Cys Pro Ser Gly Lys Lys Ala Arg Glu Ile

1 5 10 15

Asp Glu Ser Leu Ile Phe Tyr Lys Lys Trp Glu Leu Glu Ala Cys Val

20 25 30

Asp Ala Ala Leu Leu Ala Thr Gln Met Asp Arg Val Asn Ala Ile Pro

35 40 45

Phe Thr Tyr Glu Gln Leu Asp Val Leu Lys His Lys Leu Asp Glu Leu

50 55 60

Tyr Pro Gln Gly Tyr Pro Glu Ser Val Ile Gln His Leu Gly Tyr Leu

65 70 75 80

Phe Leu Lys Met Ser Pro Glu Asp Ile Arg Lys Trp Asn Val Thr Ser

85 90 95

Leu Glu Thr Leu Lys Ala Leu Leu Glu Val Asn Lys Gly His Glu Met

100 105 110

Ser Pro Gln Val Ala Thr Leu Ile Asp Arg Phe Val Lys Gly Arg Gly

115 120 125

Gln Leu Asp Lys Asp Thr Leu Asp Thr Leu Thr Ala Phe Tyr Pro Gly

130 135 140

Tyr Leu Cys Ser Leu Ser Pro Glu Glu Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser

145 150 155 160

Ser Ile Trp Ala Val Arg Pro Gln Asp Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg

165 170 175

Gln Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met

180 185 190

Asn Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys Ile Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala

195 200 205

Pro Thr Glu Asp Leu Lys Ala Leu Ser Gln Gln Asn Val Ser Met Asp

210 215 220

Leu Ala Thr Phe Met Lys Leu Arg Thr Asp Ala Val Leu Pro Leu Thr

225 230 235 240

Val Ala Glu Val Gln Lys Leu Leu Gly Pro His Val Glu Gly Leu Lys

245 250 255

Ala Glu Glu Arg His Arg Pro Val Arg Asp Trp Ile Leu Arg Gln Arg

260 265 270

Gln Asp Asp Leu Asp Thr Leu Gly Leu Gly Leu Gln Gly Gly Ile Pro

275 280 285

Asn Gly Tyr Leu Val Leu Asp Leu Ser Met Gln Glu Ala Leu Ser Gly

290 295 300

Thr Pro Cys Leu Leu Gly Pro Gly Pro Val Leu Thr Val Leu Ala Leu

305 310 315 320

Leu Leu Ala Ser Thr Leu Ala

325

<210> 319

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> FSHβ 33-53

<400> 319

Tyr Thr Arg Asp Leu Val Tyr Lys Asp Pro Ala Arg Pro Lys Ile Gln

1 5 10 15

Lys Thr Cys Thr Phe

20

<210> 320

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> FSHβ 51-65

<400> 320

Cys Thr Phe Lys Glu Leu Val Tyr Glu Thr Val Arg Val Pro Gly Cys

1 5 10 15

<210> 321

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> FSHβ 81-95

<400> 321

Gln Cys His Cys Gly Lys Cys Asp Ser Asp Ser Thr Asp Cys Thr

1 5 10 15

<210> 322

<211> 26

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> FSHβ 87-94 + FSHβ 25-42

<400> 322

Cys Asp Ser Asp Ser Thr Asp Cys Ile Leu Gln Cys Met Gly Cys Cys

1 5 10 15

Phe Ser Arg Ala Tyr Pro Thr Pro Leu Arg

20 25

<210> 323

<211> 45

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> FSHβ 87-94 + FSHβ 25-42 + FSHβ 27-45

<400> 323

Cys Asp Ser Asp Ser Thr Asp Cys Ile Leu Gln Cys Met Gly Cys Cys

1 5 10 15

Phe Ser Arg Ala Tyr Pro Thr Pro Leu Arg Trp Cys Ala Gly Tyr Cys

20 25 30

Tyr Cys Tyr Thr Arg Asp Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro

35 40 45

<210> 324

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗FSHR肽 33-53

<400> 324

Tyr Thr Arg Asp Leu Val Tyr Lys Asp Pro Ala Arg Pro Lys Ile Gln

1 5 10 15

Lys Thr Cys

<210> 325

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗FSHR肽51-65

<400> 325

Lys Thr Cys Thr Phe Lys Glu Leu Val Tyr Glu Thr Val Arg Val

1 5 10 15

<210> 326

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗FSHR肽81-95

<400> 326

Gly Ser Gln Cys His Cys Gly Lys Cys Asp Ser Asp Ser Thr Asp Cys

1 5 10 15

Thr Ala Ser

<210> 327

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗FSHR拮抗剂A

<400> 327

Gly Ser Cys Asp Ser Asp Ser Thr Asp Cys Ile Leu Gln Cys Met Gly

1 5 10 15

Cys Cys Phe Ser Arg Ala Tyr Pro Thr Pro Leu Arg Ala Ser

20 25 30

<210> 328

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗FSHR拮抗剂B

<400> 328

Gly Ser Arg Leu Pro Thr Pro Tyr Ala Arg Ser Phe Cys Cys Gly Met

1 5 10 15

Cys Gln Leu Ile Cys Asp Thr Ser Asp Ser Asp Cys Ala Ser

20 25 30

<210> 329

<211> 50

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗FSHR激动剂A

<400> 329

Gly Ser Cys Asp Ser Asp Ser Thr Asp Cys Ile Leu Gln Cys Met Gly

1 5 10 15

Cys Cys Phe Ser Arg Ala Tyr Pro Thr Pro Leu Arg Trp Cys Ala Gly

20 25 30

Tyr Cys Tyr Cys Tyr Thr Arg Asp Leu Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro

35 40 45

Ala Ser

50

<210> 330

<211> 46

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗FSHR激动剂B

<400> 330

Pro Arg Ala Pro Asp Lys Val Leu Asp Arg Thr Tyr Cys Tyr Cys Tyr

1 5 10 15

Gly Ala Cys Trp Arg Leu Pro Thr Pro Tyr Ala Arg Ser Phe Cys Cys

20 25 30

Gly Met Cys Gln Leu Ile Cys Asp Thr Ser Asp Ser Asp Cys

35 40 45

<210> 331

<211> 207

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗FSHR肽α+β

<400> 331

Gly Ser Asn Ser Cys Glu Leu Thr Asn Ile Thr Ile Ala Ile Glu Lys

1 5 10 15

Glu Glu Cys Arg Phe Cys Ile Ser Ile Asn Thr Thr Trp Cys Ala Gly

20 25 30

Tyr Cys Tyr Thr Arg Asp Leu Val Tyr Lys Asp Pro Ala Arg Pro Lys

35 40 45

Ile Gln Lys Thr Cys Thr Phe Lys Glu Leu Val Tyr Glu Thr Val Arg

50 55 60

Val Pro Gly Cys Ala His His Ala Asp Ser Leu Tyr Thr Tyr Pro Val

65 70 75 80

Ala Thr Gln Cys His Cys Gly Lys Cys Asp Ser Asp Ser Thr Asp Cys

85 90 95

Thr Val Arg Gly Leu Gly Pro Ser Tyr Cys Ser Phe Gly Glu Met Lys

100 105 110

Glu Ala Pro Asp Val Gln Asp Cys Pro Glu Cys Thr Leu Gln Glu Asn

115 120 125

Pro Phe Phe Ser Gln Pro Gly Ala Pro Ile Leu Gln Cys Met Gly Cys

130 135 140

Cys Phe Ser Arg Ala Tyr Pro Thr Pro Leu Arg Ser Lys Lys Thr Met

145 150 155 160

Leu Val Gln Lys Asn Val Thr Ser Glu Ser Thr Cys Cys Val Ala Lys

165 170 175

Ser Tyr Asn Arg Val Thr Val Met Gly Gly Phe Lys Val Glu Asn His

180 185 190

Thr Ala Cys His Cys Ser Thr Cys Tyr Tyr His Lys Ser Ala Ser

195 200 205

<210> 332

<211> 253

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> Fc融合FSHβ 33-53

<400> 332

Tyr Thr Arg Asp Leu Val Tyr Lys Asp Pro Ala Arg Pro Lys Ile Gln

1 5 10 15

Lys Thr Cys Thr Phe Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

20 25 30

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

35 40 45

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

50 55 60

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

65 70 75 80

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

85 90 95

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

100 105 110

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

115 120 125

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

130 135 140

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

145 150 155 160

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

165 170 175

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

180 185 190

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

195 200 205

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

210 215 220

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

225 230 235 240

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

245 250

<210> 333

<211> 759

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> Fc融合FSHβ 33-53

<400> 333

tacacccggg acctggtgta taaggatccc gccagaccta agatccagaa gacctgcaca 60

ttcgagccca agtcctgtga taagacccac acatgccccc cttgtcctgc tccagagctg 120

ctgggcggcc ctagcgtgtt cctgtttcca cccaagccta aggacaccct gatgatctct 180

cggaccccag aggtgacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaggatcc cgaggtgaag 240

tttaactggt atgtggatgg cgtggaggtg cacaatgcca agaccaagcc cagagaggag 300

cagtacaact ccacctatag ggtggtgtct gtgctgacag tgctgcacca ggactggctc 360

aacggcaagg agtataagtg caaggtgtcc aataaggccc tgcccgcccc tatcgagaag 420

accatctcta aggccaaggg ccagcctcgg gagccacagg tgtacacact gcctccatcc 480

agagacgagc tgaccaagaa ccaggtgtct ctgacatgtc tggtcaaggg cttctatccc 540

tctgatatcg ccgtggagtg ggagagcaat ggccagcctg agaacaatta caagaccaca 600

ccccctgtgc tggactccga tggctctttc tttctgtata gcaagctgac cgtggataag 660

tcccggtggc agcagggcaa cgtgttcagc tgttccgtga tgcacgaggc actgcacaac 720

cattacaccc agaagtcact gtcactgtcc ccaggcaag 759

<210> 334

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 接头

<400> 334

Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 335

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 接头

<400> 335

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 336

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 接头

<400> 336

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 337

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 接头

<400> 337

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 338

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 接头

<400> 338

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

20 25

<210> 339

<211> 1335

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> EF1α启动子

<400> 339

gagtaattca tacaaaagga ctcgcccctg ccttggggaa tcccagggac cgtcgttaaa 60

ctcccactaa cgtagaaccc agagatcgct gcgttcccgc cccctcaccc gcccgctctc 120

gtcatcactg aggtggagaa gagcatgcgt gaggctccgg tgcccgtcag tgggcagagc 180

gcacatcgcc cacagtcccc gagaagttgg ggggaggggt cggcaattga accggtgcct 240

agagaaggtg gcgcggggta aactgggaaa gtgatgtcgt gtactggctc cgcctttttc 300

ccgagggtgg gggagaaccg tatataagtg cagtagtcgc cgtgaacgtt ctttttcgca 360

acgggtttgc cgccagaaca caggtaagtg ccgtgtgtgg ttcccgcggg cctggcctct 420

ttacgggtta tggcccttgc gtgccttgaa ttacttccac gcccctggct gcagtacgtg 480

attcttgatc ccgagcttcg ggttggaagt gggtgggaga gttcgaggcc ttgcgcttaa 540

ggagcccctt cgcctcgtgc ttgagttgag gcctggcttg ggcgctgggg ccgccgcgtg 600

cgaatctggt ggcaccttcg cgcctgtctc gctgctttcg ataagtctct agccatttaa 660

aatttttgat gacctgctgc gacgcttttt ttctggcaag atagtcttgt aaatgcgggc 720

caagatctgc acactggtat ttcggttttt ggggccgcgg gcggcgacgg ggcccgtgcg 780

tcccagcgca catgttcggc gaggcggggc ctgcgagcgc ggccaccgag aatcggacgg 840

gggtagtctc aagctggccg gcctgctctg gtgcctggcc tcgcgccgcc gtgtatcgcc 900

ccgccctggg cggcaaggct ggcccggtcg gcaccagttg cgtgagcgga aagatggccg 960

cttcccggcc ctgctgcagg gagctcaaaa tggaggacgc ggcgctcggg agagcgggcg 1020

ggtgagtcac ccacacaaag gaaaagggcc tttccgtcct cagccgtcgc ttcatgtgac 1080

tccacggagt accgggcgcc gtccaggcac ctcgattagt tctcgagctt ttggagtacg 1140

tcgtctttag gttgggggga ggggttttat gcgatggagt ttccccacac tgagtgggtg 1200

gagactgaag ttaggccagc ttggcacttg atgtaattct ccttggaatt tgcccttttt 1260

gagtttggat cttggttcat tctcaagcct cagacagtgg ttcaaagttt ttttcttcca 1320

tttcaggtgt cgtga 1335

<210> 340

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> CD8α信号肽

<400> 340

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro

20

<210> 341

<211> 45

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> CD8α铰链结构域

<400> 341

Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala

1 5 10 15

Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly

20 25 30

Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp

35 40 45

<210> 342

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> CD8α跨膜结构域

<400> 342

Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu

1 5 10 15

Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

20

<210> 343

<211> 42

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> CD137胞内结构域

<400> 343

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

1 5 10 15

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

20 25 30

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu

35 40

<210> 344

<211> 41

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> CD28胞内结构域

<400> 344

Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr

1 5 10 15

Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro

20 25 30

Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser

35 40

<210> 345

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> CD3α胞内结构域

<400> 345

Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly

1 5 10 15

Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr

20 25 30

Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys

35 40 45

Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys

50 55 60

Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg

65 70 75 80

Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala

85 90 95

Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

100 105 110

<210> 346

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> P2A元件

<400> 346

Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val

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