一种替抗包衣复合酸化剂
阅读说明：本技术 一种替抗包衣复合酸化剂 (Anti-coating compound acidifier ) 是由 罗云 徐涌 于 2020-12-14 设计创作，主要内容包括：公开了一种包衣复合酸化剂,复合酸化剂为延胡索酸和二甲酸钾的组合,并且,包衣复合酸化剂包括载药丸芯和酸不溶性树脂包衣层；延胡索酸和二甲酸钾的重量比为6：(2-6)。该包衣复合酸化剂不仅能降低胃中酸化剂吸收率,又能提高小肠和大肠中的吸收均匀性。(Discloses a coating compound acidifier, which is a combination of fumaric acid and potassium diformate, and comprises a drug-loaded pill core and an acid-insoluble resin coating layer; the weight ratio of fumaric acid to potassium diformate is 6: (2-6). The coated compound acidifier can reduce the absorption rate of acidifier in stomach, and improve the absorption uniformity in small intestine and large intestine.)
技术领域
本发明属于动物饲料添加剂技术领域，涉及一种替抗包衣复合酸化剂。
背景技术
近年来，由于受到环保、疫情和上游原饲料的成本影响，我国养猪产业总体处于供给不足的局面。为了最大化发挥成年母猪的繁殖性能，人们普遍采取对仔猪(3-4周龄)早期断奶的办法。然而，由于此时仔猪的消化系统尚未发育成熟，神经和内分泌调控系统尚未完全建立。
在断奶后的3-4周内，仔猪消化道内的乳酸产量大幅减少，而内源性的胃酸分泌量又不足以弥补乳酸的减少量；再者部分胃酸又容易与饲料原料结合在一起。这导致仔猪断奶后消化道的pH值反而高于断奶后的水平，再加上病原微生物和饲养环境的不适应等因素，在吸食母乳到采食固体饲料的过渡阶段，会引起仔猪的应激反应，包括断奶后食欲差、生长速度缓慢、腹泻率和死亡率升高。这些应激反应统称为“早期断奶应激综合征”。
为了预防和治疗仔猪的上述应激反应，人们通常在猪饲料中加入抗生素，以控制除病毒病以外的各类感染引发的炎性反应。然而，抗生素的使用具有两面性，在带来巨大好处的同时，又通过食物摄入或环境残留等方式循环进入人体，从而危害人体健康和环境安全。在这种大背景下，世界各国陆续对畜禽养殖中抗生素的使用出台了相当严厉的法律法规。以欧盟为例，其在2006年就全面禁止在动物源食品中添加抗生素类促生长饲料添加剂。我国出台的《全国兽药(抗菌药)综合治理五年行动方案(2015-2019年)》全面禁止在饲料中添加抗生素。因此，畜牧生产者对高效且有利于食品安全的抗生素替代品(简称替抗)的需求也不断增强。
作为抗生素替代品，使用较多的是植物提取物(例如中草药和精油)、微生物制剂(例如酶制剂和益生菌)、酸化剂(例如无机酸和有机酸及其盐)和金属离子类抗菌剂(例如高锌和高铜产品)，等等。
中国专利CN107319131B公开了一种天然替抗功能型饲料添加剂的制备方法和应用，所述的天然替抗功能型饲料添加剂为含有抗耐药菌和抗炎成分的无定型粉末固体制剂，该无定型粉末固体制剂由重量比为2：1的牡丹籽粕粉和豆粕粉制成；其中，牡丹籽粕粉中含有2.5～3.0％的抗耐药菌和抗炎成分。该发明所公开的天然替抗饲料添加剂，原料中含有抗G+菌阳性菌，并同时具有杀菌效力的杀菌化合物-芪类化合物。该发明提供的饲料添加剂用于禽畜、甚至反刍动物，能够改善生长性能，具有抗生素样功效。然而，该发明需要分别先从牡丹籽果实和大豆通过螺旋压榨进行榨油，剩余饼粕再粉碎过筛，混合后再经烘干消毒才得到无定型粉末固体制剂，整个过程较为繁琐，工艺适用性较为复杂。
中国专利申请CN109511811A公开了一种替抗中短链脂肪酸精油制剂及其制备方法及其应用，该替抗中短链脂肪酸精油制剂主要由以下重量份的原材料制成:甲酸5-20份，丁酸5-20份，己酸1-5份，辛酸1-5份，癸酸1-5份，月桂酸5-20份，氨气3-10份，甘油5-15份，牛至油1-5份，二氧化硅20-40份，该替抗中短链脂肪酸精油制剂能替代抗生素起到很好的杀菌、抑菌作用，促进动物生长，且不对环境造成污染。然而，该替抗中短链脂肪酸精油制剂所包括的酸种类多达6种，且包括氨气等气体原料以及二氧化硅固体原料，配方稳定性不能令人满意。
总而言之，从饲料添加剂的配方稳定性和工艺适用性角度而言，酸化剂是较为优选的抗生素替代品。
酸化剂包括有机酸化剂和无机酸化剂。前者主要有柠檬酸、延胡索酸、乳酸、甲酸和丙酸等；有机酸具有良好的风味，并可以直接进入体内三羧酸循环。而后者主要有硫酸、盐酸和磷酸等；无机酸对降低pH值和杀菌效果较佳。
但无论何种酸化剂，均具有一定的腐蚀性，而且影响动物体内的矿物质代谢。此外，酸化剂的配方同样存在着使用效果不稳定的缺陷，主要包括：酸化剂在胃中吸收速度过快，抑制胃酸分泌和胃功能的正常发育；酸化剂只有少部分达到小肠和大肠，不能有效地降低小肠中的pH值，难以抑制大肠杆菌的生长。
针对上述技术缺陷，仍然需要寻找一种不仅能降低胃中酸化剂吸收率又能提高小肠和大肠中的吸收均匀性的替抗包衣酸化剂。
另一方面，现有技术中还有少数复合酸化剂。这种酸化剂可在更宽pH值范围内实现广谱抑菌和调菌功能。不同种类的酸化剂对饲料适口性的影响存在差异。
发明人通过科技查新发现，作为复合酸化剂，仍未发现延胡索酸和二甲酸钾二者组合的文献报道。而延胡索酸已知在断奶仔猪日粮中添加有机酸可以改善仔猪的生产性能；二甲酸钾则是欧盟批准的第一种用于替代抗生素的非抗生素饲料添加剂。二者均具有一定的抗细菌感染和提高饲料养分消化率等作用，对仔猪、生长育肥猪的促生长效果明显。
发明人发现，二者组合得到的复合酸化剂在改善动物生产性能方面的作用效果优于单一酸化剂。
结合上述两方面原因，需要寻找一种不仅能降低胃中酸化剂吸收率又能提高小肠和大肠中的吸收均匀性的替抗包衣复合酸化剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种替抗包衣复合酸化剂。根据本发明所述的替抗包衣复合酸化剂不仅能降低胃中酸化剂吸收率，又能提高小肠和大肠中的吸收均匀性。尤其是，胃中酸化剂吸收率降至10％以下，而小肠和大肠中的吸收率均在30％以上。上述吸收特性既能有效地降低小肠中的pH值，同时抑制大肠杆菌的生长。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：
一种包衣复合酸化剂，所述复合酸化剂为延胡索酸和二甲酸钾的组合，其特征在于，所述包衣复合酸化剂包括载药丸芯和酸不溶性树脂包衣层。
根据本发明所述的包衣复合酸化剂，其中，延胡索酸和二甲酸钾的重量比为6：(2-6)。
优选地，延胡索酸和二甲酸钾的重量比为6：(3-5)。
在一个具体的实施方式中，延胡索酸和二甲酸钾的重量比为3：2。
根据本发明所述的包衣复合酸化剂，其中，所述载药丸芯的固体原料包括复合酸化剂、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、白炭黑和微晶纤维素。
根据本发明所述的包衣复合酸化剂，其中，复合酸化剂、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、白炭黑和微晶纤维素的重量比为(25-35)：(25-35)：(2-6)：(6-10)：(24-32)。
优选地，复合酸化剂、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、白炭黑和微晶纤维素的重量比为(20-30)：(20-30)：(3-5)：(7-9)：(26-30)。
在一个具体的实施方式中，复合酸化剂、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、白炭黑和微晶纤维素的重量比为25：25：4：8：28。
根据本发明所述的包衣复合酸化剂，其中，所述载药丸芯通过将所述固体原料和粘合剂混合制备软材再进行挤出-滚圆操作制得。
根据本发明所述的包衣复合酸化剂，其中，所述粘合剂选自0.5-4wt％羟丙基甲基纤维素(HPMC E3)水溶液；加入量为固体物料体积20-50v％。
优选地，所述粘合剂选自1-3wt％HPMC E3水溶液；加入量为固体物料体积30-40v％。
在一个具体的实施方式中，所述粘合剂选自2wt％HPMC E3水溶液；加入量为固体物料体积的三分之一。
根据本发明所述的包衣复合酸化剂，其中，所述酸不溶性树脂选自在pH≤5条件不溶解的丙烯酸树脂。
优选地，所述酸不溶性树脂选自在pH≤5.5条件不溶解的丙烯酸树脂。
在一个具体的实施方式中，所述酸不溶性树脂选自在pH≤6条件不溶解的丙烯酸树脂。
根据本发明所述的包衣复合酸化剂，其中，所述丙烯酸树脂选自Eudragit L100和Eudragit S100的组合；二者的重量比为(4-8)：(2-4)。
优选地，所述丙烯酸树脂选自Eudragit L100和Eudragit S100的组合；二者的重量比为(5-7)：(2.5-3.5)。
在一个具体的实施方式中，所述丙烯酸树脂选自Eudragit L100和Eudragit S100的组合；二者的重量比为2：1。
根据本发明所述的包衣复合酸化剂，其中，所述酸不溶性树脂包衣层的包衣液为：丙烯酸树脂6-12重量份；90v％乙醇水溶液80-120重量份；滑石粉1-3重量份；柠檬酸三乙酯0.5-1.5重量份。
优选地，所述酸不溶性复合树脂包衣层的包衣液为：丙烯酸树脂8-10重量份；90v％乙醇水溶液90-110重量份；滑石粉1.5-2.5重量份；柠檬酸三乙酯0.8-1.2重量份。
在一个具体的实施方式中，所述酸不溶性树脂包衣层的包衣液为：丙烯酸树脂9重量份；90v％乙醇水溶液100重量份；滑石粉2重量份；柠檬酸三乙酯1重量份。
根据本发明所述的包衣复合酸化剂，其中，所述酸不溶性树脂包衣层增重为18-26wt％。
优选地，所述酸不溶性树脂包衣层增重为20-24wt％。
在一个具体的实施方式中，所述酸不溶性树脂包衣层增重为22wt％。
本发明前述包衣复合酸化剂的制备方法包括：
将固体原料和粘合剂混合制备软材，再进行挤出-滚圆操作制得载药丸芯；
使用包衣液对载药微丸进行底喷包衣，制得包衣复合酸化剂。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述滚圆操作的工艺参数为：滚圆转速为300-700rpm，滚圆时间1-5min。
优选地，滚圆转速为400-600rpm，滚圆时间2-4min。
在一个具体的实施方式中，滚圆转速为500rpm，滚圆时间3min。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述底喷包衣的工艺参数为：进风温度40-60℃，物料温度为35-55℃，工作频率40-60Hz，喷雾压力0.08-0.18MPa，喷液速度0.5-1.5mL/min。
优选地，进风温度45-55℃，物料温度为40-50℃，工作频率45-55Hz，喷雾压力0.1-0.15MPa，喷液速度0.8-1.2mL/min。
在一个具体的实施方式中，进风温度50℃，物料温度为45℃，工作频率50Hz，喷雾压力0.12MPa，喷液速度1mL/min。
本发明的有益技术效果为：根据本发明所述的替抗包衣复合酸化剂不仅能降低胃中酸化剂吸收率，又能提高小肠和大肠中的吸收均匀性；尤其是，胃中酸化剂吸收率降至10％以下，而小肠和大肠中的吸收率均在30％以上。上述吸收特性既能有效地降低小肠中的pH值，同时抑制大肠杆菌的生长。
不希望局限于任何理论，特定配方的载药丸芯和包衣层产生协同作用，从而实现了上述效果。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。
实施例1
将延胡索酸和二甲酸钾按照重量比为3：2混合形成复合酸化剂。按照25：25：4：8：28的重量比，将复合酸化剂、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、白炭黑和微晶纤维素过100目筛并且混合均匀，然后加入固体物料体积三分之一的2wt％羟丙基甲基纤维素(HPMC E3)水溶液制备软材。将混合均匀的软材置于挤出-滚圆机中，以50rpm的转速通过孔径0.8mm的筛网挤成条状软材；再将条状软材进行滚圆；滚圆转速为500rpm，滚圆时间3min；得到真球度高的载药微丸。再将载药微丸在50℃温度下干燥2h，过筛保留20-30目的载药微丸即得。
取Eudragit L100和Eudragit S100各6重量份和3重量份，加入100重量份的90v％乙醇水溶液中，搅拌使其完全溶解；再加入滑石粉和柠檬酸三乙酯各2重量份和1重量份，混合均匀后得到包衣液。将载药微丸置于流化床制粒包衣机中进行底喷包衣，控制包衣增重为22wt％。进风温度50℃，物料温度为45℃，工作频率50Hz，喷雾压力0.12MPa，喷液速度1mL/min。包衣过程不断搅拌包衣液，包衣后将其置于50℃温度下干燥10min，得到实施例1的替抗包衣复合酸化剂。
比较例1
其它条件同实施例1，但不使用Eudragit L100，仅取Eudragit S100 9重量份。
比较例2
其它条件同实施例1，但不对载药微丸进行包衣操作。
消化吸收试验
本发明首先参照陈亮等人(《中国农业科学》，2013年，46(15)，3199-3205页)“仿生法评定饲料干物质消化率的影响因素”制备模拟猪胃液、猪小肠液和猪大肠液以及猪胃缓冲液、小肠缓冲液和大肠缓冲液。然后在单胃动物仿生消化系统SDS-2上评价本发明实施例1和比较例1-2的消化吸收率。每一阶段消化期结束后，准确吸取缓冲液1mL，置于10mL容量瓶中使用0.4wt％磷酸溶液定容至刻度。使用移液枪量取20μL注入液相色谱仪。色谱条件为：C18硅胶柱(250mm×4.6mm×5μm)，0.4wt％磷酸溶液-甲醇(80:20)，检测波长210nm；流速为1mL/min；柱温：25℃。按照外标法使用标准对照品计算延胡索酸在猪胃、小肠和大肠中的吸收率；此外，考虑到二甲酸钾在小肠和大肠中已经大部分分解成甲酸和甲酸钾，其在小肠和大肠中的吸收率通过使用二甲酸钾和甲酸钾各自的对照品计算再将其相加换算得到。
结果如表1所示。
表1
结果可以看出，与比较例1-2相比，根据本发明实施例1的替抗包衣复合酸化剂不仅能降低胃中酸化剂吸收率，又能提高小肠和大肠中的吸收均匀性。上述吸收特性既能有效地降低小肠中的pH值，同时抑制大肠杆菌的生长。
应理解，本发明的具体实施方式仅用于阐释本发明的精神和原则，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出各种改动、替换、删减、修正或调整，这些等价技术方案同样落于本发明权利要求书所限定的范围。
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