一种依帕司他的制备方法
阅读说明：本技术 一种依帕司他的制备方法 (Preparation method of epalrestat ) 是由 颜世强 杨杰 何淑旺 曹焕英 郭伟 解春文 胡醒 于 2021-08-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种依帕司他的制备方法。本发明提供的制备方法,包括以下步骤：将3-羧甲基绕丹宁、α-甲基肉桂醛、催化剂和水混合,依次进行缩合反应和加酸中和,得到依帕司他粗品；所述催化剂包括碱性催化剂和相转移催化剂；将所述依帕司他粗品和醇类有机溶剂混合进行重结晶,得到所述依帕司他。本发明所述制备方法采用水作为反应溶剂,安全环保；本发明将现有的“粗品制备-酸化游离-重结晶”三道工序简化为“粗品制备-重结晶”两道工序,将粗品制备和酸化游离两道工序合二为一,简化了工序；重结晶采用醇类有机溶剂有利于回收再利用。(The invention relates to the technical field of medicines, in particular to a preparation method of epalrestat. The preparation method provided by the invention comprises the following steps: mixing 3-carboxymethyl rhodanine, alpha-methyl cinnamaldehyde, a catalyst and water, and sequentially carrying out condensation reaction and acid addition neutralization to obtain an epalrestat crude product; the catalyst comprises a basic catalyst and a phase transfer catalyst; and mixing the crude epalrestat product with an alcohol organic solvent for recrystallization to obtain the epalrestat. The preparation method adopts water as a reaction solvent, and is safe and environment-friendly; the invention simplifies the three existing procedures of 'crude product preparation-acidification dissociation-recrystallization' into two procedures of 'crude product preparation-recrystallization', integrates the two procedures of crude product preparation and acidification dissociation into one, and simplifies the procedures; the alcohol organic solvent is adopted for recrystallization, so that the recovery and the reutilization are facilitated.)
技术领域
本发明涉及医药
技术领域
，尤其涉及一种依帕司他的制备方法。背景技术
依帕司他，化学名称为化学名5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-2-硫代-2,4-噻唑二酮-3-乙酸，其化学结构如下：
依帕司他，由日本小野公司研发的一种新型醛糖还原酶抑制剂，1992年首先在日本上市，用于治疗糖尿病并发症，如神经病变、角膜上皮病变、视网膜病变和微血管病变等。
关于依帕司他的合成国内外已有多篇文献报道，大多由3-羧甲基绕丹宁与α-甲基肉桂醛进行缩合反应而制得。例如：李笃信(《山西大学学报(自然科学版)1995,18,413-415》)、于书海(《中国医药工业杂志》1996,27,5-6)以及李月珍(《中国药物化学杂志》2001,11,165-167)均报道了以冰醋酸为反应溶剂，醋酸钠为催化剂的3-羧甲基绕丹宁与α-甲基肉桂醛发生缩合反应合成依帕司他。该合成方法中使用了冰醋酸为反应溶剂，冰醋酸具有刺激性和强腐蚀性，工业上大量使用冰醋酸非常不便且容易引发安全事故；另外，大量冰醋酸的使用会造成危废处理难度的增加，不利于环保。总之，该方法在安全性及环保方面均存在较大隐患，使得该工艺不适宜工业化放大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依帕司他的制备方法，所述制备方法采用水作为反应溶剂，环保安全。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种依帕司他的制备方法，包括以下步骤：
将3-羧甲基绕丹宁、α-甲基肉桂醛、催化剂和水混合，依次进行缩合反应和加酸中和，得到依帕司他粗品；所述催化剂包括碱性催化剂和相转移催化剂；
将所述依帕司他粗品和醇类有机溶剂混合进行重结晶，得到所述依帕司他。
优选的，所述碱性催化剂包括胺类催化剂。
优选的，所述胺类催化剂包括乙二胺、二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、甲胺、乙胺、异丙胺、吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑、吗啉、四氢吡咯、四甲基胍、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙烯二胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,6-己二胺、2-二甲氨基乙胺和3-二甲氨基丙胺中的一种或几种。
优选的，所述相转移催化剂为聚乙二醇。
优选的，所述3-羧甲基绕丹宁、α-甲基肉桂醛和碱性催化剂的摩尔比为(0.8～1.2)：(0.8～1.2)：(0.1～1)；
所述3-羧甲基绕丹宁的质量与所述水的体积比为1g：(5～100)mL；
所述水与所述相转移催化剂的体积比为(1～100)：1。
优选的，所述缩合反应的温度为0～100℃，时间为1～10h。
优选的，所述酸包括无机酸和/或有机酸。
优选的，所述无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和氢溴酸中的一种或几种；
所述有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、苯甲酸、丁二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种。
优选的，所述醇类有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种。
优选的，所述重结晶的温度为0～100℃。
本发明提供了一种依帕司他的制备方法，包括以下步骤：将3-羧甲基绕丹宁、α-甲基肉桂醛、催化剂和水混合，依次进行缩合反应和加酸中和，得到依帕司他粗品；所述催化剂包括碱性催化剂和相转移催化剂；将所述依帕司他粗品和醇类有机溶剂混合进行重结晶，得到所述依帕司他。本发明所述制备方法采用水作为反应溶剂，安全环保；本发明将现有的“粗品制备-酸化游离-重结晶”三道工序简化为“粗品制备-重结晶”两道工序，将粗品制备和酸化游离两道工序合二为一，简化了工序；重结晶采用醇类有机溶剂有利于回收再利用。
具体实施方式
本发明提供了一种依帕司他的制备方法，包括以下步骤：
将3-羧甲基绕丹宁、α-甲基肉桂醛、催化剂和水混合，依次进行缩合反应和加酸中和，得到依帕司他粗品；所述催化剂包括碱性催化剂和相转移催化剂；
将所述依帕司他粗品和醇类有机溶剂混合进行重结晶，得到所述依帕司他。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将3-羧甲基绕丹宁、α-甲基肉桂醛、催化剂和水混合，依次进行缩合反应和加酸中和，得到依帕司他粗品；所述催化剂包括碱性催化剂和相转移催化剂。
在本发明中，所述碱性催化剂优选包括胺类催化剂；所述胺类催化剂优选包括乙二胺、二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、甲胺、乙胺、异丙胺、吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑、吗啉、四氢吡咯、四甲基胍、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙烯二胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,6-己二胺、2-二甲氨基乙胺、3-二甲氨基丙胺中的一种或几种，更优选为四氢吡咯、二甲基乙二胺、2-二甲胺基乙胺和3-二甲胺基丙胺中的一种或几种，最优选为2-二甲氨基乙胺和/或3-二甲氨基丙胺；当所述碱性催化剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
在本发明中，所述相转移催化剂优选为聚乙二醇，所述聚乙二醇优选为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000和聚乙二醇2000中的一种或几种，更优选为聚乙二醇400；当所述聚乙二醇为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
在本发明中，所述水优选为纯化水。
在本发明中，所述3-羧甲基绕丹宁和α-甲基肉桂醛的摩尔比优选为(0.8～1.2)：(0.8～1.2)，更优选为1:1。
在本发明中，所述3-羧甲基绕丹宁与碱性催化剂的摩尔比优选为(0.8～1.2)：(0.1～1)，更优选为1：(0.3～0.8)，最优选为1：(0.6～0.8)。
在本发明中，所述3-羧甲基绕丹宁的质量与所述水的体积比优选为1g：(5～100)mL，更优选为1g：(10～50)mL，最优选为1g：20mL。
在本发明中，所述水与相转移催化剂的体积比优选为(1～100)：1，更优选为(2～50)：1，最优选为(8～10)：1。
在本发明中，所述混合优选为将水和相转移催化剂混合后，在搅拌的条件下，依次加入3-羧甲基绕丹宁、α-甲基肉桂醛和碱性催化剂。在本发明中，本发明对所述搅拌的条件没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的条件进行即可。本发明对所述3-羧甲基绕丹宁和α-甲基肉桂醛的加入方式没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式进行即可。在本发明中，所述3-二甲氨基丙胺的加入方式优选为滴加；本发明对所述滴加的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为0～100℃，更优选为40～80℃，最优选为50～60℃；时间优选为1～10h，更优选为2～4h。
在本发明中，所述酸优选包括无机酸和/或有机酸；所述无机酸优选包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和氢溴酸中的一种或几种，更优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或氢溴酸；当所述无机酸为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。本发明对上述无机酸的浓度没有任何要求，采用本领域技术人员熟知的商品化无机酸(即常规市售产品)即可。所述有机酸优选包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、苯甲酸、丁二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种，更优选为甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、苯甲酸、丁二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；当所述有机酸为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
在本发明中，所述加酸中和的过程优选伴随自然恢复至室温的过程。本发明对所述加酸中和过程中的加酸量没有任何特殊的限定，只要能够保证达到将依帕司他粗品游离完全的目的即可。
所述加酸中和完成后，本发明还优选包括依次进行的过滤、淋洗和干燥；本发明对所述过滤没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述淋洗优选采用纯化水进行，所述淋洗的对象优选为过滤得到的滤饼。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥；所述真空干燥的温度优选为40℃，时间优选为2.0h。
得到依帕司他粗品后，本发明将所述依帕司他粗品和醇类有机溶剂混合进行重结晶，得到所述依帕司他。
在本发明中，所述醇类有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种；当所述醇类有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
本发明对所述醇类有机溶剂的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量并能够保证将所述依帕司他粗品充分悬浮与所述醇类有机溶剂中即可。
在本发明中，所述重结晶的过程优选为在搅拌的条件下，将所述依帕司他粗品和醇类有机溶剂混合后，调节温度至0～100℃后保温1～10h后，恢复室温；更优选为将所述依帕司他粗品和醇类有机溶剂混合后，调节温度至20～80℃后保温2～6h后，恢复室温；最优选为将所述依帕司他粗品和醇类有机溶剂混合后，调节温度至40～60℃后保温2～4h后，恢复室温。本发明对所述搅拌的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述恢复室温的方式优选为自然恢复室温。
所述重结晶完成后，本发明还优选包括依次进行的过滤、淋洗和干燥；本发明对所述过滤没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述淋洗优选采用上述技术方案所述的醇类有机溶剂进行，所述淋洗的对象优选为过滤得到的滤饼。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥；所述真空干燥的温度优选为40℃，时间优选为2.0h。
下面结合实施例对本发明提供的依帕司他的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将3.2L纯化水和0.8L聚乙二醇400混合后，在室温和搅拌的条件下加入3-羧甲基绕丹宁(152.8g，0.80mol)和α-甲基肉桂醛(140.0g，0.96mol)，再最后滴加3-二甲氨基丙胺(80.0mL，0.64mol)，在60℃的条件下保温搅拌2h，自然冷却的同时加入200mL浓盐酸(质量浓度为37％)，自然冷却后过滤，将得到的滤饼用1.0L纯化水淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他粗品(黄色固体，245.0g，96％)；
将所述依帕司他粗品(160.0g，0.5mol)与1000mL甲醇混合，在60℃的条件下保温搅拌2.0h，自然冷却后，过滤，将得到的滤饼用200mL甲醇淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他(139.2g，收率87％，纯度为99.76％)。
所述依帕司他的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.46(br,1H),7.63(s,1H),7.49-7.38(m,6H),4.73(s,2H),2.23(s,3H)。
实施例2
将3.6L纯化水和0.4L聚乙二醇400混合后，在室温和搅拌的条件下加入3-羧甲基绕丹宁(152.8g，0.80mol)和α-甲基肉桂醛(140.0g，0.96mol)，再最后滴加3-二甲氨基丙胺(78.0mL，0.64mol)，在60℃的条件下保温搅拌2h，自然冷却的同时加入200mL浓盐酸(质量浓度为37％)，自然冷却后过滤，将得到的滤饼用1.0L纯化水淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他粗品(黄色固体，211.8g，83％)；
将所述依帕司他粗品(160.0g，0.5mol)与1000mL甲醇混合，在60℃的条件下保温搅拌2.0h，自然冷却后，过滤，将得到的滤饼用200mL甲醇淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他(136g，收率85％，纯度为99.68％)。
所述依帕司他的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.46(br,1H),7.63(s,1H),7.49-7.38(m,6H),4.73(s,2H),2.23(s,3H)。
实施例3
将3.6L纯化水和0.4L聚乙二醇200混合后，在室温和搅拌的条件下加入3-羧甲基绕丹宁(152.8g，0.80mol)和α-甲基肉桂醛(140.0g，0.96mol)，再最后滴加3-二甲氨基丙胺(80.0mL，0.64mol)，在80℃的条件下保温搅拌2h，自然冷却的同时加入200mL浓盐酸(质量浓度为37％)，自然冷却后过滤，将得到的滤饼用1.0L纯化水淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他粗品(黄色固体，194.0g，76％)；
将所述依帕司他粗品(160.0g，0.5mol)与1000mL甲醇混合，在60℃的条件下保温搅拌3.0h，自然冷却后，过滤，将得到的滤饼用200mL甲醇淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他(136.0g，收率85％，纯度为99.71％)。
所述依帕司他的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.46(br,1H),7.63(s,1H),7.49-7.38(m,6H),4.73(s,2H),2.23(s,3H)。
实施例4
将3.8L纯化水和0.2L聚乙二醇400混合后，在室温和搅拌的条件下加入3-羧甲基绕丹宁(152.8g，0.80mol)和α-甲基肉桂醛(140.0g，0.96mol)，再最后滴加3-二甲氨基丙胺(70.2mL，0.64mol)，在60℃的条件下保温搅拌2h，自然冷却的同时加入100mL浓硫酸(质量浓度为98％)，自然冷却后过滤，将得到的滤饼用1.0L纯化水淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他粗品(黄色固体，137.8g，54％)；
将所述依帕司他粗品(160.0g，0.5mol)与1000mL甲醇混合，在80℃的条件下保温搅拌3.0h，自然冷却后，过滤，将得到的滤饼用200mL甲醇淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他(129.6g，收率81％，纯度为99.67％)。
所述依帕司他的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.46(br,1H),7.63(s,1H),7.49-7.38(m,6H),4.73(s,2H),2.23(s,3H)。
实施例5
将3.2L纯化水和0.8L聚乙二醇400混合后，在室温和搅拌的条件下加入3-羧甲基绕丹宁(152.8g，0.80mol)和α-甲基肉桂醛(140.0g，0.96mol)，再最后滴加四氢吡咯(53.5mL，0.64mol)，在60℃的条件下保温搅拌2h，自然冷却的同时加入200mL浓盐酸(质量浓度为37％)，自然冷却后过滤，将得到的滤饼用1.0L纯化水淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他粗品(黄色固体，199.1g，78％)；
将所述依帕司他粗品(160.0g，0.5mol)与1000mL甲醇混合，在80℃的条件下保温搅拌3.0h，自然冷却后，过滤，将得到的滤饼用200mL甲醇淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他(129.6g，收率81％，纯度为99.68％)。
所述依帕司他的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.46(br,1H),7.63(s,1H),7.49-7.38(m,6H),4.73(s,2H),2.23(s,3H)。
实施例6
将3.2L纯化水和0.8L聚乙二醇400混合后，在室温和搅拌的条件下加入3-羧甲基绕丹宁(152.8g，0.80mol)和α-甲基肉桂醛(140.0g，0.96mol)，再最后滴加3-二甲氨基丙胺(1000.0mL，0.80mol)，在60℃的条件下保温搅拌2.0h，自然冷却的同时加入200mL浓盐酸(质量浓度为37％)，自然冷却后过滤，将得到的滤饼用1.0L纯化水淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他粗品(黄色固体，237.3g，93％)；
将所述依帕司他粗品(160.0g，0.5mol)与1000mL甲醇混合，在60℃的条件下保温搅拌2.0h，自然冷却后，过滤，将得到的滤饼用200mL甲醇淋洗，40℃真空干燥2.0h，得到依帕司他(132.8g，收率83％，纯度为99.70％)。
所述依帕司他的核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.46(br,1H),7.63(s,1H),7.49-7.38(m,6H),4.73(s,2H),2.23(s,3H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。