一种盐酸丁氧明及其制备方法
阅读说明：本技术 一种盐酸丁氧明及其制备方法 (Butoxymin hydrochloride and preparation method thereof ) 是由 陈海龙 钟武坤 岳峰 曾少群 柯海媚 黄灿中 于 2020-12-24 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物化学合成技术领域,具体涉及一种心血管药物盐酸丁氧明的制备方法,以2-羟基-5-甲氧基苯丙酮为原料,经过丁基化、肟化、氢化还原反应制得盐酸丁氧明；本发明通过对盐酸甲氧明合成过程中产生的副产物盐酸丁氧明进行进一步合成利用,提高副产物的利用率；此外,本发明制备盐酸丁氧明的反应条件温和、工艺过程简单,适于工业化生产。(The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry synthesis, and particularly relates to a preparation method of cardiovascular drug butoxyramine hydrochloride, which takes 2-hydroxy-5-methoxy propiophenone as a raw material and prepares the butoxyramine hydrochloride through butylation, oximation and hydrogenation reduction reactions; the method further synthesizes and utilizes the byproduct butoxyramine hydrochloride generated in the synthesis process of the methoxamine hydrochloride, so that the utilization rate of the byproduct is improved; in addition, the reaction condition for preparing the butoxymine hydrochloride is mild, the process is simple, and the method is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种心血管药物盐酸丁氧明及其制备方法。
背景技术
盐酸甲氧明是选择性α受体激动剂，是外科手术中常见的升压药，已应用于临床半个世纪。盐酸丁氧明为盐酸甲氧明制备过程中的一个工艺杂质，其结构与盐酸甲氧明相似，有望开发为一种新型α受体激动剂，以弥补盐酸甲氧明在临床应用中的不足。此外，盐酸丁氧明作为盐酸甲氧明的一个工艺副产物，通过对工艺副产物盐酸丁氧明的再利用，有助于提高盐酸甲氧明制备过程中副产物的利用率，通过对副产物盐酸丁氧明的处理也有助于提高盐酸甲氧明的纯度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸丁氧明及其制备方法，基于上述目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种盐酸丁氧明，其分子结构为：
第二方面，本发明提供了具有上述分子结构的盐酸丁氧明的制备方法，其制备过程包括如下步骤：
(1)将2-羟基-5-甲氧基苯丙酮、丁基化试剂与缚酸剂按照摩尔比1:(1～4): (1～3.5)置于溶剂中，丁基化反应制得中间体I；选择2-羟基-5-甲氧基苯丙酮、丁基化试剂与缚酸剂为如上的摩尔比范围，在该摩尔比例范围内，各原料能够充分反应，且产生的副产物较少，制得的中间体I的收率相对较高，且有助于提高终产物盐酸丁氧明的收率。
(2)将所述中间体I与亚硝酸酯按照摩尔比1:(2～6)置于溶剂中，肟化反应制得中间体II；选择中间体I与亚硝酸酯为如上的摩尔比范围，在该摩尔比例范围内，各原料能够充分反应，且产生的副产物较少，制得的中间体II的收率相对较高，且有助于提高终产物盐酸丁氧明的收率。
(3)将所述中间体II置于酸性体系中，经还原剂还原制得中间体III；
(4)将所述中间体III经还原剂还原制得盐酸丁氧明。
本发明以2-羟基-5-甲氧基苯丙酮为原料，经丁基化、肟化、氢化还原反应制得盐酸丁氧明，反应条件温和、工艺过程简单，适于工业化生产。
进一步地，中间体I的分子结构为：所述中间体II的分子结构为：或其盐酸盐；所述中间体III的分子结构为：
进一步地，步骤(1)中丁基化试剂为1-溴丁烷或1-氯丁烷；所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种。
进一步地，步骤(2)亚硝酸酯为亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸甲酯中的任一种。
进一步地，还原剂为氢气、硼氢化钠、硼氢化钾中的任一种。
进一步地，溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷。
本发明以2-羟基-5-甲氧基苯丙酮为原料制备盐酸丁氧明的反应原理如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过调整中间体I和中间体II制备原料的摩尔比，选择合适的摩尔比例范围，有助于提高中间体I和中间体II的收率，进而有助于提高终产物盐酸丁氧明的收率。
(2)本发明通过对盐酸甲氧明合成过程中产生的副产物盐酸丁氧明进行进一步合成利用，提高副产物的利用率；此外，本发明制备盐酸丁氧明的条件温和、工艺过程简单，适于工业化生产。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。以下实施例所涉及各原料如无特别说明，均为市售通用产品。
实施例1
一种盐酸丁氧明的分子结构为：
具有上述分子结构的盐酸丁氧明的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体I的制备
将18g 2-羟基-5-甲氧基苯丙酮、27.4g 1-溴丁烷和20.7g碳酸钾置于180mL 三氯甲烷中，搅拌加热回流5h后，加入90mL纯化水，萃取分层，收集下层有机层，向有机层中加入无水硫酸钠干燥3h，过滤收集滤液，将滤液浓缩至干，得到淡黄色的中间体I19.6g，收率为83％。
将制得的中间体I经电喷雾质谱(ESI/MS)、核磁共振氢谱检测，得到中间体I的相对分子量为236，其具体的离子信息和化学位移参数如下：MS(ESI) m/z 237.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝3.2Hz,1H)；7.12(dd, J＝9.1,3.2Hz,1H)；6.90(d,J＝9.1Hz,1H)；3.96(t,J＝6.7Hz,2H)；3.79(d,J＝3.2 Hz,3H)；3.02(2H,q)；1.72(dq,J＝9.1,6.8Hz,2H)；1.47–1.38(m,2H)；1.24(3H, t)；0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
(2)中间体II的制备
将16.5g中间体I、250mL甲基叔丁基醚置于反应瓶内，向反应瓶内通入氯化氢气体，并向反应瓶内滴加28.8g亚硝酸正丁酯，反应3h后，过滤，得到17.8g 呈淡黄色的中间体II，中间体II的收率为96％。
将制得的中间体II经电喷雾质谱(ESI/MS)、核磁共振氢谱检测，得到中间体II的相对分子量为265，其具体的离子信息和化学位移参数如下：MS(ESI) m/z 266.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,CDCl3)；δ6.97(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H)； 6.91(d,J＝3.1Hz,1H)；6.85(d,J＝9.0Hz,1H)；6.66(brs,:1H)；3.89(t,J＝6.4Hz, 2H)；3.76(s,3H)；2.12(s,3H)；1.64(dt,J＝14.4,6.5Hz,2H)；1.37(dd,J＝15.0, 7.5Hz,2H)；0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
(3)中间体III的制备
将15.9g中间体II、9.6g雷尼镍、6mL浓盐酸、160mL乙醇置于反应瓶中，将反应瓶内抽真空后，向反应瓶内持续通入氢气，利用氢气对中间体II进行加氢还原，反应结束后，过滤收集滤液，将滤液浓缩至80mL，随后将其在10℃下析晶12h，过滤得到14.4g白色固体，即制得中间体III，制得的中间体III的收率为83％。
将制得的中间体III经电喷雾质谱(ESI/MS)、核磁共振氢谱检测，得到中间体III的相对分子量为251，其具体的离子信息和化学位移参数如下：MS(ESI) m/z 252.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,3H)；7.25(d,J＝2.1Hz, 1H)；7.25–7.23(m,1H)；7.22–7.18(m,1H)；4.85(s,1H)；4.14–4.07(m,2H)； 3.75(s,3H),3.31(s,3H)；1.79–1.72(m,2H)；1.57–1.41(m,2H)；1.38(d,J＝7.2 Hz,3H)；0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
(4)盐酸丁氧明的制备
将13.8g中间体III、6.9g钯炭、5mL浓盐酸、280mL乙醇置于反应瓶内，对反应瓶进行抽真空处理，向抽真空的反应瓶内通入氢气，利用氢气对中间体 III进行加氢还原，反应结束后，过滤收集滤液，将滤液浓缩至70mL后于10℃下析晶12h，过滤得到12.7g白色固体，即盐酸丁氧明，盐酸丁氧明的收率为91％。
将制得的盐酸丁氧明经电喷雾质谱(ESI/MS)、核磁共振氢谱检测，得到盐酸丁氧明的相对分子量为253，其具体的离子信息和化学位移参数如下：MS (ESI)m/z 254.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,3H)；7.01(d,J ＝3.1Hz,1H)；6.91(d,J＝8.9Hz,1H)；6.80(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H)；5.90(d,J＝ 4.4Hz,1H)；5.16–5.10(m,1H)；4.00–3.87(m,2H)；3.71(s,3H)；3.44(s,1H)； 1.74–1.66(m,2H)；1.50–1.40(m,2H)；0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；0.89(d,J＝6.8Hz, 3H)。
实施例2
本实施例中盐酸丁氧明的分子结构与实施例相同，但盐酸丁氧明的制备工艺参数不同，本实施盐酸丁氧明的制备过程如下：
(1)中间体I的制备
将18g 2-羟基-5-甲氧基苯丙酮、13.9g 1-氯丁烷和8g碳酸钾置于180mL二氯甲烷中，搅拌加热回流10h后，加入90mL纯化水，萃取分层，收集下层有机层，向有机层中加入无水硫酸钠干燥3h，过滤收集滤液，将滤液浓缩至干，得到淡黄色的中间体I18.8g，收率为80％。
(2)中间体II的制备
将16.5g中间体I、250mL乙醚置于反应瓶内，向反应瓶内通入氯化氢气体，并向反应瓶内滴加17.1g亚硝酸甲酯，反应8h后，过滤，得到17.8g呈淡黄色的中间体II，中间体II的收率为92％。
(3)中间体III的制备
将15.9g中间体II、9.6g钯炭、6mL浓盐酸、160mL甲醇置于反应瓶中，将反应瓶内抽真空后，向反应瓶内持续通入氢气，利用氢气对中间体II进行加氢还原，反应结束后，过滤收集滤液，将滤液浓缩至60mL，随后将其在10℃下析晶12h，过滤得到14.6g白色固体，即制得中间体III，制得的中间体III的收率为84％。
(4)盐酸丁氧明的制备
将13.8g中间体III、280mL甲醇置于反应瓶内，将3.6g硼氢化钠分三次加入反应瓶内，进行加氢还原反应4h，反应结束，过滤收集滤液，并向滤液中加入5mL浓盐酸，将滤液浓缩至60mL后于10℃下析晶12h，过滤得到13.1g白色固体，即盐酸丁氧明，盐酸丁氧明的收率为94％。
实施例3
参照实施例1制备盐酸丁氧明的制备方法，调整制备中间体I的各原料的摩尔比，探究不同摩尔比对中间体I和盐酸丁氧明收率的影响，各试样及各原料之间的摩尔比如表1所示，其中，表1中的摩尔比指的是2-羟基-5-甲氧基苯丙酮、 1-溴丁烷、碳酸钾三者的摩尔比。
表1不同原料之间的摩尔比对中间体I和盐酸丁氧明收率的影响
由表1可知，1-溴丁烷的用量增加可以增加中间体I收率，丁氧明收率并不随1-溴丁烷用量增加而增加。这是因为1-溴丁烷过量可产生其它杂质，生成的杂质在中间体I制备工艺不能被去除，在制备中间体II时去除，总收率下降。综合考虑，2-羟基-5-甲氧基苯丙酮、1-溴丁烷、碳酸钾三者摩尔比控制在1:(1～4)： (1～3.5)之间。
实施例4
参照实施例1中制备盐酸丁氧明的方法，选择实施例3中盐酸丁氧明收率最高的原料之间的摩尔比，即2-羟基-5-甲氧基苯丙酮、1-溴丁烷、碳酸钾三者之间的摩尔比为1:1:1，调整制备中间体II的原料之间的摩尔比，探究不同摩尔比的原料对中间体II和盐酸丁氧明收率的影响，各试样及各原料之间的摩尔比如表2所示，其中，表2中的摩尔比指的是中间体I与亚硝酸正丁酯之间的摩尔比。
表2中间体I与亚硝酸正丁酯的摩尔比对中间体II和盐酸丁氧明收率的影响
由表2可知，增加亚硝酸正丁酯用量对中间体II及丁氧明收率增加不明显，从经济性考虑，中间体I与亚硝酸正丁酯的摩尔比确定为1:(2～6)。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
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