β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法
阅读说明：本技术 β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法 (Preparation method of beta-fluoro chiral unnatural amino acid ) 是由 欧阳建梅 唐青林 于 2020-12-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法。该方法以N-Boc保护的氮杂环丙烷与吡啶氟化氢为原料,加入手性配体,在过渡金属催化剂的作用下反应,使用试剂将反应产物脱除Boc基团,得到β-氟代手性非天然氨基酸。本发明的反应条件温和,成本更为低廉,产物立体选择性高,具有更好的收率和光学纯度。(The invention discloses a preparation method of beta-fluoro chiral unnatural amino acid. The method takes N-Boc protected aziridine and pyridine hydrogen fluoride as raw materials, adds chiral ligand, reacts under the action of a transition metal catalyst, and removes Boc group from a reaction product by using a reagent to obtain beta-fluoro chiral unnatural amino acid. The method has the advantages of mild reaction conditions, lower cost, high stereoselectivity of the product, and better yield and optical purity.)
技术领域
本发明属于过渡金属催化的有机化学技术领域，具体地，涉及一种以N-Boc保护的氮杂环丙烷与吡啶氟化氢为基本原料，加入手性配体，在过渡金属的催化作用下得到β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法。
背景技术
从药物学角度来说，引入氟原子，可以增强药物分子的代谢稳定性和生物利用度，因此，如何将氟原子高效引入到潜在的药物小分子中，是药物化学领域重要的研究方向。尽管氟代化合物的合成形式已越来越多样化(J.Am.Chem.Soc.2005,127(7):2050-2051；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47(44):8404-8406；Org.Lett.2009,11(21):5050-5053.)，且应用方向也越来越广泛，然而基于氟代化合物在药物领域的重要应用价值，我们仍然需要不断发展更多温和、高效合成氟代化合物的方法，尤其是构建具有立体选择性的氟代化合物，这对于新型药物的研究是至关重要的。
在现有的药物分子中，90％以上的药物都含有氮原子结构，将氟原子引入到胺类化合物中，不仅能够增加药物的代谢稳定性和亲脂性，同时也可以通过降低胺的pKa值，来提高药物分子的生物利用度，增强血脑屏障渗透力(Chem.Med.Chem.2007,2(8):1100-1115；Chem.Soc.Rev.2008,37(2):308-319.)。氟代胺化合物是抗炎药物、抗肿瘤药物和治疗性β-多肽中的重要结构部分(Fluorine in Bioorganic Chemistry,Wiley,New York,1991；Science 2007,317(5846):1881-1886；Helv.Chim.Acta.2008,91(9):1736-1786.)，因而研究氟代胺化合物也就成了药物化学中的一个重要方向。
目前，大多数的氟代烷烃化合物的合成所采取的策略是通过使用具有亲核能力的试剂(例如Selectfluor、AgF、NFSI、XeF2、Et3N·HF等)作为氟源，在过渡金属的作用下进行烷烃化合物的氟代(J.Am.Chem.Soc.2010,132(49):17402–17404；J.Am.Chem.Soc.2014,136(11):4101-4104；J.Am.Chem.Soc.2015,137(22):7067-7070；J.Am.Chem.Soc.2015,137(25):8219-8226)。虽然这些反应能够较好的对烷烃进行氟代，但是还是存在一些问题，例如反应温度高，催化剂用量大(5-20％mol)，同时由于氟代试剂的溶解性问题，需要使用混合溶剂，甚至还需要在反应体系中加入大量的助剂来保证反应的进行，一般使用的助剂例如碳酸氢钠、碳酸锂、叔丁醇钾等，这些都在一定程度上增加了生产成本，使得这些反应的工业化应用也就受到了极大的限制。
氮杂环丙烷由于其较大的环张力作用，可以在无活化试剂或者温和的反应条件下，被含有C,N,O,S,X(X＝F,Cl,Br,I)等原子的亲核试剂进攻，从而得到相应的开环产物，这种自动自发的活化模式保证了其高效的原子经济性，因此，氮杂环丙烷在有机合成中起着举足轻重的作用。有报道称使用四丁基氟化铵、氟化钾、三氟化硼乙醚、NiF2、XtalFluor-E、DMPU-HF等可以对氮杂环丙烷结构进行开环反应，得到β-氟代烷烃化合物(J.Am.Chem.Soc.2010,132(10):3268-3269；Eur.J.Org.Chem.2010,2010(25):4920-4931；Org.Lett.2015,17(5):1074-1077；)。但是这些反应也表现出了一些不足，例如对反应底物范围较窄、区域选择性差、反应温度较高等。
综上所述，现有的合成β-氟代手性非天然氨基酸的方法均存在着一些问题，比如：反应温度高、催化剂用量大、氟代试剂价格昂贵、反应时间长、光学纯度较低等。实有必要提供一种条件温和、生产成本较低、能够得到高光学纯度的β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法，该制备方法的反应条件温和、催化剂用量小、吡啶氟化氢价格低廉，大大降低生产成本，同时大大缩短反应时间，从而提高了生产效率；此外通过本发明的方法具有优异的产物立体选择性，制备得到β-氟代手性非天然氨基酸收率高且具有高光学纯度。
为达上述目的，本发明提供一种β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法，该制备方法以N-Boc保护的氮杂环丙烷与吡啶氟化氢为原料，加入手性配体，在过渡金属催化剂的作用下反应，使用试剂将反应产物脱除Boc基团，得到β-氟代手性非天然氨基酸；该制备方法的反应式如下所示：
其中，R1为-H(氢)、-Me(甲基)、-Et(乙基)、-Pr(丙基)、-iPr(异丙基)、-Bu(丁基)、-tBu(叔丁基)、-PhCOOCH2(亚甲基苄酯基)、-Ph(苯基)、-COOH(羧基)、-F(氟)、-Cl(氯)、-Br(溴)或-AcO(乙酰氧基)。
本发明的制备方法中，过渡金属催化剂中的金属为铜、钯和铑中的至少一种；优选的过渡金属催化剂为氟化铜、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜、醋酸钯、三氟甲磺酸钯、醋酸铑。
本发明的制备方法中，过渡金属催化剂的添加量为以N-Boc保护的氮杂环丙烷摩尔量的1-10mol％。
本发明的制备方法中，吡啶氟化氢的添加量为以N-Boc保护的氮杂环丙烷摩尔量的3-7倍。
本发明的制备方法中，手性配体为噁唑啉类配体(L1)、手性双膦配体(L2)、手性二茂铁配体(L3)、手性氨基酰胺(L4)中的至少一种；该手性配体的结构式如下所示：
其中，R2＝R3，为-H(氢)、-Me(甲基)、-iPr(异丙基)、-tBu(叔丁基)、-Ph(苯基)、-naphthyl(萘基及带有各种取代基团的萘基)。
本发明的制备方法中，手性配体的添加量为过度金属催化剂摩尔量的1-10％mol％。
本发明的制备方法中，反应的反应温度为20-30℃，反应时间为5-12小时。
本发明的制备方法中，试剂为三氟乙酸。
本发明的制备方法中，还添加溶剂，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。
本发明过渡金属催化的不对称立体选择性的合成高光学纯度的β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法中，以N-Boc保护的氮杂环丙烷化合物与吡啶氟化氢，在过渡金属与手性配体的共同作用下发生开环氟代反应。实验结果表明：本发明的制备方法在反应过程中表现出了优异的产物立体选择性，其主要产物为N-Boc-β-氟代结构，同时在过渡金属催化剂与手性配体的作用下，产物的对映立体选择性得到了较高的提升，其产率可以达到64％，对映立体选择性达到了90％以上；所得N-Boc-β-氟代产物在使用试剂三氟乙酸脱除Boc基团后得到的β-氟代手性非天然氨基酸具有高光学纯度。
相较于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1)本发明的制备方法中反应条件温和，在室温下即可进行反应，同时本发明的也大大缩短了反应时间(5-12小时)，节约了生产成本，提高了生产效率。
2)本发明的制备方法中，除反应原料、过渡金属催化剂与手性配体外，不需要加入额外的添加剂或助剂，且催化剂用量小，从一定程度上节省了生产成本。
3)本发明的制备方法中使用吡啶氟化氢作为氟试剂，吡啶氟化氢无需繁琐的合成步骤，且价格低廉，进一步降低生产成本。
4)本发明的制备方法中，对产物的立体选择性，所得产物没有同分异构体的副产物生成，制备得到的β-氟代手性非天然氨基酸具有高光学纯度。
5)本发明的制备方法中，在脱除Boc保护基团的过程中使用了试剂三氟乙酸，该试剂并不会对产物的产率和光学活性造成较大的影响，保证了最终产物β-氟代手性非天然氨基酸的高光学纯度。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明实施例2的制备方法得到的β-氟代手性非天然氨基酸的高效液相色谱图。
图2为本发明实施例3的制备方法得到的β-氟代手性非天然氨基酸的高效液相色谱图。
图3为本发明实施例4的制备方法得到的β-氟代手性非天然氨基酸的高效液相色谱图。
图4为本发明实施例5的制备方法得到的β-氟代手性非天然氨基酸的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。除非另有说明，否则所用试剂或仪器均可以通过市购获得。
本发明的β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法，以N-Boc保护的氮杂环丙烷与吡啶氟化氢为原料，加入手性配体，在过渡金属催化剂的作用下反应，使用试剂将反应产物脱除Boc基团，得到β-氟代手性非天然氨基酸；该制备方法的反应式如下所示：
其中，R1为-H(氢)、-Me(甲基)、-Et(乙基)、-Pr(丙基)、-iPr(异丙基)、-Bu(丁基)、-tBu(叔丁基)、-PhCOOCH2(亚甲基苄酯基)、-Ph(苯基)、-COOH(羧基)、-F(氟)、-Cl(氯)、-Br(溴)或-AcO(乙酰氧基)。
本发明所用的过渡金属催化剂中的金属为铜、钯和铑中的至少一种；优选的过渡金属催化剂为氟化铜、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜、醋酸钯、三氟甲磺酸钯、醋酸铑。过渡金属催化剂的添加量为以N-Boc保护的氮杂环丙烷摩尔量的1-10mol％。
本发明的吡啶氟化氢的添加量为以N-Boc保护的氮杂环丙烷摩尔量的3-7倍。
本发明的手性配体为噁唑啉类配体(L1)、手性双膦配体(L2)、手性二茂铁配体(L3)、手性氨基酰胺(L4)中的至少一种；该手性配体的结构式如下所示：
其中，R2＝R3，为-H(氢)、-Me(甲基)、-iPr(异丙基)、-tBu(叔丁基)、-Ph(苯基)、-naphthyl(萘基及带有各种取代基团的萘基)。手性配体的添加量为过度金属催化剂摩尔量的1-10mol％。
本发明的反应温度为25-30℃，反应时间为5-12小时。
本发明的试剂为三氟乙酸。
本发明在制备过程中还添加溶剂，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；本发明并不特别限制溶剂的添加量，溶剂的添加量并不影响本发明最终产物的性质。
以下实施例中使用的实验材料和仪器为：
肉桂酸及其衍生物(购自北京伊诺凯科技有限公司)，氨基甲酸叔丁酯(购自北京伊诺凯科技有限公司)，亚碘酰苯(购自北京百灵威)，吡啶氟化氢(购自北京百灵威)，10L反应釜，加热搅拌器，温度计。
实施例1
制备原料氮杂环丙烷。
将1481g肉桂酸加入到盛有10L乙腈的反应釜中，加入2340g氨基甲酸叔丁酯和190g碘化亚铜搅拌30分钟。随后缓慢加入3080g亚碘酰苯，在室温下反应24小时之后，抽滤，滤液减压浓缩，得到粗产物，重结晶得到原料氮杂环丙烷(1-(tert-butoxycarbonyl)-3-phenylaziridine-2-carboxylic acid)。
实施例2
取263g实施例1的氮杂环丙烷加入到盛有1L二氯甲烷的反应釜中，随后加入25.3g甲磺酸铜与0.1摩尔噁唑啉类配体L1，搅拌条件下缓慢加入的吡啶氟化氢溶液(3摩尔，以氟化氢计)，在25℃下反应5小时之后，使用三氟乙酸脱除Boc基团，得到β-氟代手性非天然氨基酸，收率为48％。
将所得产物通过高效液相色谱进行光学纯度检测，结果如图1所示，对图1高效液相色谱中各峰进行分析，其保留时间、峰面积、峰高、相对峰面积如下表1所示：
表1
经分析本实施例产物的光学纯度(ee值)为90％。
实施例3
取263g实施例1的氮杂环丙烷加入到盛有1L二氯甲烷的反应釜中，随后加入22.4g醋酸钯与0.1摩尔手性双膦配体L2，搅拌条件下缓慢加入的吡啶氟化氢溶液(3摩尔，以氟化氢计)，在25℃下反应7小时之后，使用三氟乙酸脱除Boc基团，得到β-氟代手性非天然氨基酸，收率为64％。
将所得产物通过高效液相色谱进行光学纯度检测，结果如图2所示，对图2高效液相色谱中各峰进行分析，其保留时间、峰面积、峰高、相对峰面积如下表2所示：
表2
经分析本实施例产物的光学纯度(ee值)为96％。
实施例4
取263g实施例1的氮杂环丙烷加入到盛有1L二氯甲烷的反应釜中，随后加入22.4g醋酸钯与0.1摩尔手性二茂铁配体L3，搅拌条件下缓慢加入的吡啶氟化氢溶液(3摩尔，以氟化氢计)，在25℃下反应10小时之后，使用三氟乙酸脱除Boc基团，得到β-氟代手性非天然氨基酸，收率为62％。
将所得产物通过高效液相色谱进行光学纯度检测，结果如图3所示，对图3高效液相色谱中各峰进行分析，其保留时间、峰面积、峰高、相对峰面积如下表3所示：
表3
经分析本实施例产物的光学纯度(ee值)为93％。
实施例5
取263g实施例1的氮杂环丙烷加入到盛有1L二氯甲烷的反应釜中，随后加入28.0g醋酸铑与0.1摩尔手性氨基酰胺L4，搅拌条件下缓慢加入的吡啶氟化氢溶液(3摩尔，以氟化氢计)，在25℃下反应12小时之后，使用三氟乙酸脱除Boc基团，得到β-氟代手性非天然氨基酸，收率为58％。
将所得产物通过高效液相色谱进行光学纯度检测，结果如图4所示，对图4高效液相色谱中各峰进行分析，其保留时间、峰面积、峰高、相对峰面积如下表4所示：
表4
经分析本实施例产物的光学纯度(ee值)为97％。
当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求书所界定的保护范围。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：6-氨基己酸的制备方法