用于深部脑刺激的方法和装置
阅读说明：本技术 用于深部脑刺激的方法和装置 (Methods and devices for deep brain stimulation ) 是由 尼库尼·坎蒂拉尔·帕特尔 于 2020-09-21 设计创作，主要内容包括：公开了用于对受试者的脑执行治疗的装置,所述装置包括电极引线和控制器,所述电极引线被布置用于插入到所述受试者的脑中,所述电极引线的远端部分具有多个电极,所述多个电极被布置成将一个或多个神经调制信号施加至所述受试者的脑的外侧缰核和后连合,所述控制器被配置成生成由所述多个电极所施加的所述一个或多个神经调制信号。(An apparatus for performing therapy on a brain of a subject is disclosed, the apparatus comprising an electrode lead arranged for insertion into the brain of the subject, a distal portion of the electrode lead having a plurality of electrodes arranged to apply one or more neuromodulation signals to lateral reins and posterior commissures of the brain of the subject, and a controller configured to generate the one or more neuromodulation signals applied by the plurality of electrodes.)
技术领域
本发明涉及用于深部脑刺激(DBS)的方法和装置。
背景技术
深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)是1987年引入的神经外科手术方法，该方法涉及将电极植入脑中的特定靶。被称为神经刺激器(有时被称为“脑起搏器”)的医疗设备被用于通过电极将电脉冲形式的神经刺激信号施加至脑中的靶，从而改变用于治疗运动和神经精神疾病的脑回路。
该技术目前用于面向涉及帕金森氏病、肌张力障碍和震颤的脑回路，该技术已被证明对于控制症状是高度有效的。在选择的脑区域中的深部脑刺激还提供了用于其它治疗抗性疾病，例如慢性疼痛、重度抑郁症、成瘾、癫痫、图雷特氏病和强迫症的医疗效果。
尽管DBS有很长的历史，但仍然不清楚其基本原理和机制。普遍认为电刺激控制植入电极附近中的神经元的兴奋性。刺激频率被广泛地用于激励(例如小于50赫兹)或抑制(例如大于100赫兹)神经元；激励幅度和脉冲宽度被用于提供所施加的电荷量的控制，以达到并且凭经验地限定阈值。也通过电极接触与感兴趣的脑靶区的物理接近度来确定阈值响应。
通常，用于DBS的电极沿着引线分布呈圆周(例如圆柱形)或定向接触的形式，所述导线连接到可植入式脉冲发生器(implantable pulse generator，IPG)。这就可以实现单极刺激配置(在IPG用作阳极的情况下)或双极刺激配置(在接触之间)。
在US2016/0367809A1(其通过引用并入本文)中，本发明人公开了这样的治疗方法：通过神经刺激导水管周灰质(periaqueductal gray，PAG)来增加脑灌注，从而能够治疗与受损的脑血流相关的一系列的疾病。US2016/0367809A1也描述了这样的治疗方法：该方法涉及对PAG和丘脑背内侧核的组合式神经刺激。
发明内容
本发明建立在本发明人在US2016/0367809A1所做的工作的基础上，并且是基于以下发现：脑中多个靶的组合式神经刺激可以导致对治疗的改善响应。特别地，本发明人已经发现，对脑中各种靶的神经刺激的响应可以通过外侧缰核(lateral habenula，LH)和后连合(posterior commissure，PC)的额外的神经刺激而得以改善。
因此，在最一般的情况下，本发明提供了一种对受试者的脑执行治疗的方法，该方法包括将一个或多个神经调制信号施加至LH和PC。
根据本发明的第一方面，提供了对受试者的脑执行治疗的方法，该方法包括将一个或多个神经调制信号施加至外侧缰核(LH)和后连合(PC)的步骤。
LH和PC可以通过相同的(单一的)神经调制信号来刺激。或者，可以分别向LH和PC中的每一者施加单独的(不同的)神经调制信号。
LH和PC的刺激可以影响相邻的内侧丘脑、和/或脑室周围灰质、和/或导水管周围灰质、和/或它们各自的突起(projection)；并且可以通过LH和PC影响松果体和/或对侧半球突起。因此，将一个或多个神经调制信号施加至LH和PC可以包括将一个或多个神经调制信号直接或间接地施加至相邻的内侧丘脑、脑室周围灰质、导水管周围灰质和它们各自的突起中的一者或多者；并且可以包括通过LH和PC影响松果体和对侧半球突起中的一者或两者。
神经调制信号可以是施加至脑中的靶的电信号。例如，神经调制信号可以是脉冲电信号。可以根据治疗的特定要求来调整神经调制信号的参数，例如频率、脉冲宽度和脉冲幅度。神经调制信号可以被连续地、或以串形式地、或周期性地施加。
本发明人已经发现，受试者中LH和PC的神经刺激可以增强脑血流量。这可以使与脑血流量减少有关的多种疾病得以治疗。
外侧缰核是包括内侧核和外侧核的缰核复合体的一部分。通过延髓纹，内侧缰核接收来自内侧间隔-对角带复合体的纤维。内侧缰核也接受来自导水管周围灰质的纤维、来自中脑中缝核的含血清素的(serotonergic)突起、以及来自上颈神经节的肾上腺素能神经支配(adrenergic innervation)。内侧缰核的作用仅终止于脚突间核，其大量突出到背侧中缝和中央上核。外侧缰核主要接受对角带、外侧前视-下丘脑区、无名体和内侧苍白球段的核传入；而腹侧被盖区、中脑中缝核和导水管周围灰质的腹侧部分引起该核的上升输入。来自外侧缰核的传出纤维在反射后束中下降并终止于各种中脑中枢，中脑中枢包括黑质的致密部、导水管周围灰质的腹侧部分、中缝背侧和中央上核、和中脑网状结构。虽然缰核的功能作用尚未完全阐明，但它们的纤维连接提示了它们代表了用于多种生物学功能的处理站，包括疼痛处理、情绪、生殖、营养、应激反应、睡眠唤醒循环和学习。
后连合是穿过大脑导水管的头部的背侧上的中线的白色纤维圆形带。大部分纤维来源于后连合的核，该后连合的核位于大脑导水管头端的导水管周围灰质，位于动眼神经核前；其它纤维被认为来源于丘脑后部、上丘和内侧纵向束。在临床观察的基础上，后连合的核被怀疑涉及上眼睑的向上眼球运动的产生和前运动控制。核突出到对侧丘脑、内囊和中脑位置。核与相邻的中脑中央网状结构具有相互联系，所述中脑中央网状结构接收来自小脑筋膜核的输入，所述小脑筋膜核在被刺激时显示出在中风中获得神经保护。
腹侧PC与缰下核、后屈束(向中脑突出)和内侧丘脑束旁核密切相关。因此，将神经调制信号施加至PC还可以包括直接或间接地将神经调制信号施加至一个或多个缰下核、后屈束(向中脑突起)和内侧丘脑束旁核。
该方法还可以包括将一个或多个神经调制信号施加至受试者的脑中的一个或多个另外的靶上。因此，可以将一个或多个神经调制信号施加至受试者的脑中的一个或多个另外的靶以及LH和PC。本发明人已经发现将脑靶的神经刺激与LH和PC的神经刺激相结合可以导致对靶的神经刺激的响应的改善。
可以将相同的(单一的)神经调制信号施加至LH和PC中的每一者以及受试者的脑中的一个或多个另外的靶。可替代地，可以将不同的神经调制信号施加至LH和PC的每一者或子集(组)以及受试者的脑中的一个或多个另外的靶。
一个或多个另外的靶可以包括丘脑背内侧核(DMN)。
因此，根据一个实施例，该方法包括向DMN、LH和PC中的每一者施加一个或多个神经调制信号。
发明人已经发现，通过将DMN的神经刺激与LH和PC的神经刺激相结合，可以改善受试者对DMN的神经刺激的响应。因此，第一方面的方法可以改善受试者对DMN的神经刺激的响应，这可以产生涉及DMN的神经刺激的治疗的改善的结果。
DMN与前额皮质和包括有边缘皮质、海马体和基底外侧杏仁核的边缘结构具有广泛的相互关系。DMN参与较高的认知功能，例如空间工作记忆和情绪过程。DMN也涉及处理疼痛。在精神分裂症中，DMN中的体积和神经元数目减少。DMN还在杏仁核海马癫痫发作中起主要作用并控制边缘癫痫发作。DMN与中央束旁核复合体密切相关。DMN和中央束旁复合体被嵌入在不同的基底神经节-丘脑皮层环中，其整合了人类行为的认知和情绪方面。DMN的微蜂窝区涉及记忆唤醒。猴子中的巨细胞区是新的学习所必需的；人类的特定损伤与逆行和顺行遗忘有关。急性孤立的时间取向障碍可与涉及DMN的丘脑的小动脉疾病一起发生。
神经刺激可以例如用于改变情绪反应和记忆。例如，DMN的高频神经刺激可以用于改善记忆的形成。因此，DMN的神经刺激可以使得能够治疗一系列疾病(参见Mavridis I，作为脑深部刺激的潜在靶点的人类丘脑背内侧核(Human Mediodorsal Thalamic Nucleusas a Potential Target for Deep Brain Stimulation)；文献与解剖学研究综述(Reviewof the Literature and Anatomical Considerations)，O A解剖学2014年1月12日；2(1)–1)。
一个或多个另外的靶可以包括下丘脑的后核。因此，根据一个实施例，该方法包括将一个或多个神经调制信号施加至下丘脑后核、LH和PC(和可选的DMN)中的每一者。发明人已经发现，刺激下丘脑的后核可以导致脑血流量和脑血容量的增加，以及减少血液通过脑的平均通过时间。下丘脑后核的刺激可用于治疗聚集性头痛。
一个或多个神经调制信号可以包括多个神经调制信号。例如，一个或多个神经调制信号可以包括施加至DMN的第一神经调制信号、施加至LH的第二神经调制信号以及施加至PC的第三神经调制信号。在其它情况下，可以将相同的神经调制信号施加至多个靶上。例如，可以将第一神经调制信号施加至DMN，而可以将第二神经调制信号施加至LH和PC。
神经调制信号可以通过植入受试者的脑中的电极引线施加至LH和PC以及脑中的任何另外的靶。电极引线可以具有多个电极，这些电极被布置成将神经调制信号施加至LH和PC中的每一者以及任何另外的靶(例如DMN)。例如，电极引线可以包括被布置成向DMN施加神经调制信号的第一电极、被布置成向LH施加神经调制信号的第二电极、以及被布置成向PC施加神经调制信号的第三电极。可以将相同或不同的神经调制信号施加至LH和PC中的每一者以及脑中的任何额外的靶。可以将电极引线布置成使得可以经由每个电极施加单独的神经调制信号。以这种方式，可以单独地刺激不同的靶。在一些情况下，可以通过同一电极来刺激多个靶。
不同的靶(例如LH、PC、DMN)可以被同时地或顺序地刺激。
在一些实施例中，可以将具有第一频率的第一神经调制信号施加至背内侧核，并且可以将一个或多个第二神经调制信号施加至外侧缰核性和后连合，其中一个或多个第二神经调制信号中的每一者具有比第一频率低的频率。
被施加至DMN的较高频率的神经调制信号可用于抑制DMN中的神经元，而施加至LH和PC的较低频率的神经调制信号可用于增强受试者对治疗的反应。第一和第二神经调制信号可以通过电极引线上的不同组的电极来施加。第一神经调制信号可以对应于具有第一频率的第一脉冲序列，而第二神经调制信号可以对应于具有第二频率的第二脉冲序列。
可以将相同的第二神经调制信号施加至LH和PC。
可替代地，可以将具有例如不同频率的不同第二神经调制信号分别施加至LH和PC中的每一者。
施加至DMN的第一神经调制信号可以具有在γ范围(30Hz至100Hz)的较高端或更高的频率内。
施加至LH的第二神经调制信号可以在θ(4Hz至8Hz)、α(8Hz至14Hz)和β(14Hz至30Hz)频率范围内。LH的刺激还可以包括缰核连合松果体连合，同时将刺激传递到松果体。可以改变LH的刺激以校准和同步昼夜节律。
施加至PC的第二神经调制信号可以在θ(4Hz至8Hz)和α(8Hz至14Hz)频率范围内；以及潜在地高达30Hz至40Hz。
在一个示例中，第一频率可以大于70Hz，并且一个或多个第二神经调制信号中的每一者可以具有在450Hz至50Hz的频率。在一些示例中，可以将相同的神经调制信号施加至LH和PC，而在其它示例中，可以将单独的/不同的神经调制信号施加至LH和PC。
以不同频率施加的刺激可以是交错的，并且在连续地施加时，可以对波动进行编程，从而以突发频率提供刺激，或者以适当的开/关周期对波动进行编程。从正常和疾病状态局部场电位和脑节律相干的数学解码中解译出的算法，如在昼夜节律之上看到的。
在一些实施例中，所述一个或多个另外的靶可以包括腹外侧导水管周围灰质(VL-PAG)。因此，根据一个实施例，该方法包括向LH、PC和VL-PAG(和可选的DMN)中的每一者施加一个或多个神经调制信号。
以这种方式，可以执行DMN、VL-PAG、LH和PC的组合式神经刺激。在US2016/0367809A1中，本发明人公开了DMN和VL-PAG的组合式神经刺激可用于增加海马体和涉及认知和记忆的其它结构的灌注。结果，DMN和VL-PAG的组合式神经刺激可以治疗各种疾病，包括阿尔茨海默病、高血压和癫痫。本发明人进一步发现，额外地向LH和PC施加神经刺激信号可以改善受试者对DMN和VL-PAG的组合式神经刺激的响应。
施加至VL-PAG的神经调制信号可以是上述一个或多个第二神经调制信号中的一者。以这种方式，第一较高频率的神经调制信号可以被施加至DMN，而较低频率的神经调制信号可以被施加至LH、PC和VL-PAG。施加至VL-PAG的神经调制信号可以与施加至LH和/或PC的神经调制信号相同，或者可以与施加至LH和/或PC的神经调制信号不同。
施加至VL-PAG的神经调制信号可以在θ(4Hz至8Hz)和α(8Hz至14Hz)频率范围内；以及潜在地高达30Hz至40Hz。
在一个示例中，施加至VL-PAG的神经调制信号可以具有5Hz至50Hz的频率。VL-PAG的低频(例如5Hz至50Hz)刺激可导致脑血流量和脑血容量的整体增加，以及血液平均通过时间的减少。
自1977年以来，脑室周围灰质(PVG)和导水管周围灰质(PAG)被认为是治疗顽固性疼痛的脑刺激的靶。PAG存在于中脑内，并且其在自主功能中的作用已经在动物模型中被广泛地研究，以发现该动物模型关键性地涉及介导对感知的或存在的危险的防御性反应。感知到的可逃避的恐惧引发了战斗或逃离响应；相反地，感知到的不可逃避的恐惧(其中有利的是保持未检测到)引发了相反的冻结响应模式。两种反应都是由PAG介导的，但是由单独位置介导的；背侧PAG产生了战斗和逃离响应，而腹侧部分(VL-PAG)产生冻结响应。
冻结响应由低血压、心动过缓和过度通气组成，并且通常与痛觉缺失相结合，并且由VL-PAG介导，该VL-PAG除了参与运动控制和痛觉缺失外，还对中枢神经系统(CNS)内的已知心血管整合位点(包括髓核和下丘脑核)具有密集的突起。VL-PAG还接受来自涉及躯体感觉反馈和自主调整的区域的突起，该区域包括前脑皮层结构、边缘系统、脊髓传入和下丘脑核。
在一些实施例中，所述方法还可以包括：识别受试者的脑中的轨迹，所述轨迹穿过所述外侧缰核和所述后连合连接所述背内侧核和所述VL-PAG；以及沿着所识别的轨迹将电极引线植入所述受试者的脑中，所述电极引线包括用于施加所述一个或多个神经调制信号的多个电极。以这种方式，可以使用跨越连接DMN、LH、PC和VL-PAG的轨迹的单个电极引线来施加上述神经调制信号。这可以促进DMN、LH、PC和VL-PAG的神经刺激，并且避免必须使用多个电极导线来刺激这些不同的靶。另外，具有跨越这种轨迹的电极引线可以使神经调制信号的不同组合能够被施加至DMN、LH、PC和VL-PAG中的一者或多者。这可以使神经刺激治疗能够根据受试者的需要进行调整。轨迹可以是跨脑室的，即轨迹可以通过侧脑室。
表述“越过外侧缰核和后连合”将意味着轨迹从外侧缰核和后连合的一侧通过外侧缰核和后连合的另一侧。通常，该轨迹将与外侧缰核和后连合间隔开，并且将在外侧缰核和后连合附近通过。
轨迹可以在植入电极引线之前被识别，例如通过获得受试者的脑的图像(例如通过计算机断层摄影和/或磁共振成像)并且绘制受试者的脑中的轨迹。电极引线可以沿着所识别的轨迹植入到受试者的脑中，例如使用立体定向框架和/或立体定向机器人植入到受试者的脑中。
在植入之后，电极引线可以遵循基本上直线的轨迹，该轨迹穿过侧脑室，进入旁通第三脑室的DMN、邻近于LH和PC、并且进入VL-PAG。优选地，电极引线的轨迹邻近于LH和PC通过，而不接触LH或PC，以避免对LH和PC造成损伤。
轨迹还可以环绕丘脑的前核，从而可以将神经调制信号施加至丘脑的前核。对丘脑前核的神经刺激可以治疗癫痫。
轨迹还可以环绕丘脑的中央中核和/或束旁核，从而可以将神经调制信号施加至丘脑的这些部分。
电极引线上的多个电极可以被布置成使得在电极引线植入之后，可以经由多个电极中的电极将神经调制信号施加至DMN、LH、PC和VL-PAG中的每一者。在一些情况下，DMN、LH、PC和VL-PAG中的每一者都可以通过多个电极中的相应电极来激励。电极引线上的电极可以彼此隔离，使得每个靶可以被单独地激励。
电极引线上的多个电极可以沿着从DMN跨越到VL-PAG的一部分的电极引线被规则地(均匀地)间隔开。这可以使神经调制信号能够沿着DMN和VL-PAG之间的轨迹的整个长度被施加至靶。例如，多个电极可以跨越电极引线上的，例如电极引线的远端部分上的20mm至30mm的长度。在一个示例中，多个电极可以包括八个电极，每个电极具有大约1.5mm的长度，相邻电极之间具有1.5mm的间隔。在另一个示例中，多个电极可以包括12个电极，每个电极具有大约1.5mm的长度，相邻电极之间具有0.5mm的间隔。
电极引线可以被单侧地植入到脑的半球中，优选地植入到脑的非支配性半球中。该非支配性半球通常是右侧，与主要控制语言处理的一侧相对。将电极引线单侧地植入一个半球可以使手术时间和并发症(例如出血)的风险最小化。然而，在一些情况下，可以通过将神经调制信号施加至两个半球中的靶来改善临床结果。在这种情况下，电极引线可以被植入到两个半球中。
已经表明，对于认知和情绪处理以及行为表达，右半球和预支配性的非支配性半球具有更大的侧偏性，并且对靶是优选的并且能够获得更佳的响应。因此，电极引线可以单侧地植入到大脑的右半球中。
植入电极引线可以涉及首先将导管植入到用户的脑中，然后通过该导管插入电极引线。
该轨迹可以被布置成使得电极引线和外侧缰核之间的间隔小于5mm，和/或电极引线和后连合之间的间隔小于5mm。电极引线与LH和PC之间的间距为5mm或更小可以确保经由电极引线上的电极而能够可靠地激励LH和PC。特别地，用于向LH施加神经调制信号的电极可以距离LH小于5mm，并且用于向PC施加神经调制信号的电极可以距离PC小于5mm。发明人已经发现，大于5mm的间隔将阻止对LH和PC的有效刺激，这将降低治疗的总体效果。例如，电极引线与LH之间的间隔可优选为4mm、3mm、2mm或1mm，或小于这些值中的任一者。类似地，电极引线与PC之间的间隔可优选地为4mm、3mm、2mm或1mm，或小于这些值中的任一者。优选地，电极引线与外侧缰核之间的间隔小于2mm，和/或电极引线与后连合之间的间隔小于2mm。
在一些实施例中，该方法还可以包括将神经调制信号施加至背前扣带皮层(DACC)和/或胼胝体(CC)。本发明人已经发现，在一些情况下，对治疗的反应可以通过对DACC和/或CC进行额外的神经刺激来改善。因此，对DMN、LH、PC和VL-PAG中的一者或多者的神经刺激可以通过DACC和/或CC的组合式神经刺激来增强。可以通过相同或不同的电极来激励DACC和CC。
发明人已经发现，与LH和PC结合的DACC和/或CC的刺激可以进一步改善患者对神经刺激的响应。
在一个测试受试者中，本发明人已经发现DACC与LH、PC和VL-PAG结合的双侧刺激产生了受试者对神经刺激的积极的响应。另外，向DMN施加神经调制信号可以提供对边缘回路的进一步刺激。将神经调制信号施加至CC(例如，单侧)可以实现进一步的连合扩散，其可以在双侧上增强脑血流。
施加至DACC和/或CC的神经调制信号可以具有γ频带内的频率(例如，30Hz至100Hz)。
施加至DACC和/或CC的神经调制信号可以具有高频，例如大于70Hz的频率。
在一种方法中，可以使用单个电极引线将神经调制信号施加至DACC、CC、DMN、LH、PC和VL-PAG中的一者或多者。在这种方法中，轨迹可以进一步通过邻近背侧扣带皮层的位置，并且电极引线可以包括电极，该电极被布置成将神经调制信号施加至背侧扣带皮层；和/或轨迹可以进一步通过邻近胼胝体的位置，并且电极引线可以包括被布置成将神经调制信号施加至胼胝体的电极。在DACC和CC都被激励的情况下，轨迹可以在DACC和CC附近通过，并且相同的电极可以被用于向DACC和CC两者施加神经调制信号。在一些情况下，可以使用单独的电极来刺激DACC和CC。使用单个电极引线来刺激多个靶可以使手术时间最短化，并且减少受试者所需的植入次数。优选地，轨迹可以距离DACC和/或CC 5mm或更小处通过，以确保可以经由电极引线来有效地激励DACC和CC。
在另一种方法中，可以使用单独的电极引线来刺激DACC和/或CC。因此，该方法还可以包括将第二电极引线植入受试者的脑中，该第二电极引线包括被布置成将神经调制信号施加至背侧扣带皮层的电极。
当感觉到连接DMN、LH、PC和VL-PAG的跨越脑室的轨迹不能安全地结合DACC和/或CC是，在不影响脑室内血管结构或矢状窦(sagittal sinus)的情况下，可以使用针对于DACC和/或CC的单独的电极引线。
在一个示例中，单独的电极引线可以在电极引线上具有延伸跨越DACC并延伸到CC中的单个电极(例如，圆柱形电极)。可替代地，可以使用具有多个电极的独立电极引线，所述多个电极被布置成分别激励DACC和CC。
在一些实施例中，该方法还可以包括检测受试者的生理参数，并且基于检测到的生理参数来调整一个或多个神经调制信号中的至少一者。以这种方式，生理参数可以用作调整神经调制信号的反馈。这样可以实现对脑的更精确和有效的神经刺激，因为可以基于受试者对信号的响应来调整神经调制信号。
例如，生理参数可以包括受试者的血压、血流、脑血流和颅内压力中的一者或多者。
可以通过一个或多个传感器来监测生理参数，所述传感器放置在受试者上或植入到受试者中。
当神经调制信号被施加至VL-PAG、DACC和/或CC时，可以基于检测到的生理参数来调整被施加至VL-PAG、DACC和/或CC的神经调制信号。
在一个或多个神经调制信号采用突发(burst)施加的情况下，神经调制信号可以基于在一个或多个神经调制信号的串之间获得的生理参数的测量。
调整神经调制信号可以包括调整神经调制信号的一个或多个参数，例如频率、脉冲宽度和脉冲幅度。在一些情况下，可以将设定值与生理参数相关联，并且可以调整神经调制信号直到其达到设定值。
在施加多于一个的神经调制信号的情况下，可以基于检测到的生理参数来调整一个、多于一个、或者所有的神经调制信号。
在一些实施例中，所述方法还可以包括基于受试者的昼夜节律来调整所述一个或多个神经调制信号中的至少一者。
例如，可以根据受试者的昼夜节律中的时间来调整或调制一个或多个神经调制信号的一个或多个参数(例如频率、脉冲宽度和脉冲幅度)。
特别地，可以调制一个或多个神经调制信号以反映具有减少的夜间活动的昼夜节律。这可以用于确保受试者的昼夜节律不被神经调制信号的应用所破坏。这也可用于保持和/或重新建立受试者的昼夜节律。
当神经调制信号被施加至VL-PAG、DACC和/或CC时，可以基于受试者的昼夜节律来调制被施加至VL-PAG、DACC和/或CC的神经调制信号。
为了重新建立受试者的昼夜节律，可以调整用于一个或多个神经调制信号的刺激方案(即刺激时间表)，以反映昼夜节律并且与例如通常在回路和昼夜节律神经元中看到的波动紧张性放电(fluctuating tonic firing)相一致。
例如，在一个实施例中，该方法可以包括：在白天向LH和PC施加低频刺激(例如5Hz至50Hz)，然后在夜间向LH和PC施加低频刺激(例如5Hz至50Hz)和向DMN施加高频刺激(例如大于70Hz的频率)。或者，在白天和夜间对LH和PC施加低频刺激(例如5Hz至50Hz)以及对DMN施加高频刺激(例如大于70Hz的频率)，但在白天对DMN施加高频刺激的电流幅度减小，而在夜间对DMN施加高频刺激的电流幅度反而增加。或者，在白天和夜间对LH和PC施加低频刺激(例如5Hz至50Hz)以及对DMN施加高频刺激，但是在白天对DMN施加降低的高频刺激(例如50Hz至70Hz)的幅度，并且在夜间反而增加对DMN的高频(例如大于70Hz)刺激的幅度。或者，在夜间，可以向DMN和LH施加高频刺激信号，并且可以向PC施加低频刺激信号。
基于受试者的昼夜节律来调整一个或多个神经调制信号可以包括监测受试者的生理参数(例如血压、心率、心率变异性、脉搏波变异性、肌肉交感神经活动、身体位置变化、脑EEG、脑慢波活动)，以确定受试者的昼夜节律。然后可以基于所确定的昼夜节律来调整一个或多个神经调制信号。实际上，受试者的血压和心率可以随昼夜节律变化，使得血压和心率在白天较高而在夜晚较低。以这种方式，可以通过监测血压和/或心率的昼夜变化来确定受试者的昼夜节律。
在一些情况下，该方法可以涉及例如通过记录受试者的生理参数(例如血压和/或心率)的每日变化，并且将所记录的每日变化与对应于非干扰的生物节律的模型变量进行比较来检测受试者的生物节律中的扰动。
该方法还可以涉及调整一个或多个神经调制信号中的至少一者，以试图校正在受试者的昼夜节律中检测到的扰动。
可以基于受试者的受干扰的睡眠/清醒周期与受试者的脑中一个或多个靶(例如LH、PC、DMN、VL-PAG、DACC、CC中的一者或多者)中记录的局部场电位的相关性来检测受试者的昼夜节律中的扰动。
血压的昼夜节律与清醒期间的高跨距和睡眠期间的低跨距有关。心血管事件可能更频繁地发生在早晨时期，即血压和心率急剧升高的时间。早晨血压波动过度的患者和缺乏正常夜间压降的患者(所谓的“非杓型的(non-dippers)”)已经显示出具有中风、心力衰竭和其它心血管事件的过度发生率。虽然在24小时血压曲线中存在许多基础异常的生理机制，包括异常和交感神经神经系统活性，盐和体积平衡以及肾素血管紧张素-醛固酮系统的活化，但是对于许多患者而言，该机制仍然不清楚。血压的正常昼夜节律与清醒值相比具有15％至25％降低的夜间血压。然而，在25％至40％的高血压患者中，存在非杓型血压图案。在患有高血压的患者中的临床研究已经发现，当在睡眠过程中肾上腺素能活性增加和迷走神经活性降低时，出现了迟钝的夜间BP降低。
可以例如通过记录跨越脑中一个或多个靶(例如DMN、LH、PC、VL-PAG、DACC、CC中的一者或多者)的局部场电位来确定一个或多个神经调制信号的参数。然后可以执行记录的场电位的分析，以确定适当的刺激参数，例如以便增强脑灌注和/或重新建立正常的昼夜节律。也可以基于对受扰节律(例如，昼夜节律)的感测来调整神经调制信号。
可以利用植入到受试者的脑中的电极引线上的电极来记录局部场电位。
可以利用动物模型在正常和患病状态下记录脑中一个或多个靶上的局部场电位，以生成计算和数学模型。例如，在重新建立正常昼夜节律和重新平衡自主失衡的预期中，在人类疾病状态中记录的局部场电位可以用于进一步改进病因性和个体性刺激参数。
该方法还可以包括向受试者的颈动脉体和/或颈动脉压力感受器施加刺激信号。这种方法可以被认为是本发明的独立方面。更一般性地，在这种独立的方面中，可以将一个或多个神经调制信号施加至受试者的脑中的一个或多个靶，但不必限于以上讨论的靶。因此，本发明的独立方面可以提供对受试者执行治疗的方法，该方法包括：将一个或多个神经调制信号施加至受试者的脑中的一个或多个靶；以及向受试者的颈动脉体和/或颈动脉压力感受器施加刺激信号。
本发明人已经发现，将受试者的脑中的靶的神经刺激与受试者中的颈动脉体和/或颈动脉压力感受器的刺激相结合可以使脑血流量增强，并且能够更精确地控制脑血流量。实际上，当颈动脉体和颈动脉压力感受器参与调节血流和血压时，在增强和控制脑灌注方面，受试者的脑和颈动脉体中的靶和/或颈动脉压力感受器的组合式刺激可以起到协同作用。可以选择在受试者的脑中施加神经调制信号的一个或多个靶，以使脑灌注增加。
可以同时执行颈动脉体和/或颈动脉压力感受器的刺激和脑中靶的神经刺激。这样可以通过从颈动脉体到脑的逆行外周反射信号以及从脑刺激到外周的顺行来增强响应。结果，可以增强脑血流量。
例如如上所述的，可以经由植入到受试者的脑中的电极引线来施加一个或多个神经调制信号。因此，神经调制信号可以被施加至LH和PC，可选地施加至VL-PAG和/或DMN，以及可选地施加至DACC和/或CC。如上所述的，刺激这些靶可以使脑灌注得到改善，从而能够治疗多种疾病。
在一个实施例中，颈动脉体和/或颈动脉压力感受器的刺激可以与LH、PC、DMN和VL-PAG的神经刺激相结合。
刺激信号可以经由一个或多个植入到受试者中的和/或与受试者接触的刺激电极而施加至颈动脉体和/或颈动脉压力感受器。可以根据本发明人更早的申请US2015/0112359A1中所描述的方法将刺激信号施加至颈动脉体和/或颈动脉压力感受器，该申请US2015/0112359A1通过引用结合到本文中。例如，刺激信号可以是脉冲射频(RF)电信号，该电信号经由植入到受试者中的电极而施加至颈动脉体和/或颈动脉压力感受器。
电刺激(例如用脉冲RF信号)可以改变一个或多个颈动脉体的功能，使得来自这些体的神经信号可以被衰减或消除。其效果可以是平均动脉血压在治疗后几天、几周或几个月内降低。
颈动脉压力感受器是位于主动脉弓和颈动脉窦的壁中的神经末梢，其通过血管壁的伸展来检测动脉压力的变化。压力感受器通过拉伸而受到刺激，并且它们的发射速率随着压力而增加。在约60mmHg的平均压力以下，动作电位频率达到最小；在约160mmHg以上，压力感受器达到最大放电速率，使得压力的进一步增加不会导致放电速率的增加。人体中的压力感受器的去神经支配引起平均动脉压的长期增加和心率的增加。相反，使用电脉冲发生器刺激压力感受器可以在长期内降低血压。
颈动脉压力感受器可以位于颈动脉窦和主动脉弓中。因此，例如，颈动脉压力感受器可以通过植入紧邻颈动脉窦和/或主动脉弓的刺激电极来刺激。颈动脉体可通过植入颈动脉体处或其附近的电极来刺激。在一些情况下，可以使用多个刺激电极，以便能够刺激多个靶。
本发明的方法可用于治疗高血压、外伤性脑损伤、脑血管痉挛、脑梗死、脑肿瘤、脑胶质瘤、帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、额颞叶痴呆、其它痴呆、肌萎缩性侧索硬化、运动神经元病、亨廷顿病、多系统萎缩、多发性硬化、成瘾、抑郁症、创伤后应激障碍、精神分裂症、肥胖、肾衰竭、癫痫、和注意力缺陷多动症中的一者或多者。然而，本发明的方法也可以或替代地用于治疗其它疾病，特别是与脑血流量减少有关的疾病。
对不同状况的神经刺激可以基于所建立的基于沿着脑中的靶的局部场电位记录的计算数学模型。一个或多个生理参数的检测(如上所述的)可以与一个或多个神经调制信号串之间的一个或多个神经调制信号的同时调整相结合。可以基于经颅脑活动、脑血流量和交感神经监测中的一者或多者来调整所述一个或多个神经调制信号，例如，以优化预期重建脑血流量、昼夜节律和校正自主性失衡中的一个或多个神经调制信号。
上述疾病可以与脑血流量减少、自主性失衡、昼夜节律中断、脑相干性改变、皮层扩散去极化和脑节律去同步中的一者或多者有关。发明人已经发现LH和PC的神经刺激，可选地与DMN和/或VL-PAG以及可选地与DACC和/或CC相结合，可以增强脑血流，这可以恢复自主性失衡并且重新建立昼夜节律。结果，本发明的方法可用于治疗一种或多种上述疾病。所用的神经调制信号的特定组合可以针对受试者和所治疗的疾病进行调整。
根据本发明的第二方面，提供了用于对受试者的脑执行治疗的装置，所述装置包括：电极引线，其被布置成插入到所述受试者的脑中，所述电极引线的远端部分具有多个电极，所述多个电极被布置成将一个或多个神经调制信号施加至外侧缰核和后连合；以及控制器，其被配置成生成由所述多个电极所施加的所述一个或多个神经调制信号。
该设备可用于执行根据本发明第一方面的方法。因此，本发明的第一方面的特征可以与本发明的第二方面共享。
可以将电极引线插入到受试者的脑中，以便经由电极引线的远端部分上的多个电极将神经调制信号施加至受试者的脑中的靶。
所述多个电极可以设置并布置在电极引线上，从而可以通过所述多个电极来激励LH和PC中的每一者。
例如，可以配置多个电极的位置、和/或单独的长度、和/或间隔和/或总长度，使得可以经由多个电极来激励LH和PC中的每一者，例如使得可以将多个电极中的一个电极定位在DMN、LH和PC中的每一者的附近。
所述多个电极还可以被布置成将一个或多个神经调制信号施加至受试者的脑中的一个或多个另外的靶。以这种方式，LH和PC的神经刺激可以与脑中其它靶的神经刺激相结合。
一个或多个另外的靶可以包括丘脑背内侧核。换句话说，所述多个电极可以被布置成将一个或多个神经调制信号施加至DMN、LH和PC中的每一者。
多个电极可以包括两个或更多个电极。例如，多个电极可以包括用于刺激DMN的第一电极、用于刺激LH的第二电极以及用于刺激PC的第三电极。在一些情况下，可以使用单个电极来刺激LH和PC，例如，其中电极具有足够的长度以向两个靶施加神经调制信号。多个电极中的每个电极可以彼此电隔离，从而可以单独地激励不同的靶。
一个或多个另外的靶可以包括VL-PAG。因此，所述多个电极还可以被设置成向VL-PAG施加神经调制信号。以这种方式，可以将神经调制信号施加至LH和PC中的每一者以及可选地施加至VL-PAG和/或DMN。例如，所述多个电极可以包括被布置成(例如，定位和尺寸化)向VL-PAG施加神经调制信号的电极。
电极引线可以被尺寸化为插入到使用者的脑中。例如，电极引线的外径可为约1.3mm或更小。如关于本发明的第一方面所描述的，电极引线可以被配置成沿着连接DMN和VL-PAG并跨越LH和PC的直线轨迹进行植入。
电极引线可以是具有大致圆柱形形状的细长线缆的形式。线缆可以包括延伸穿过多个电极并连接到多个电极的一组导线，使得电信号(例如，神经调制信号)可以被传送到电极。
每根导线可以在电极引线的近端处电耦合至控制器，使得由控制器生成的神经调制信号可以经由导线传送到电极。
电极引线可以包括外部保护套，其被设置成使电极引线电绝缘并且保护电极引线使其免受环境影响。
多个电极可以暴露在电极引线的表面上，使得它们可以与脑组织接触，以向脑组织施加神经调制信号。
多个电极中的一个电极可以具有环形或圆柱形形状，即它可以围绕电极引线的圆周延伸。以这种方式，电极可以围绕电极引线的纵轴而大致均匀地施加神经调制信号。
可替代地，所述多个电极中的一个电极可以被配置成在特定方向上施加神经调制信号，例如，所述电极可以仅围绕所述电极引线的圆周的一部分延伸。
多个电极中的各个电极可以全部相同，或者它们可以具有不同的形状、尺寸和方向(例如，取决于它们将要刺激的具体靶)。
在一个实施例中，可以提供定向电极(例如，仅围绕电极引线的圆周的一部分延伸)和非定向电极(例如，圆柱形电极)的组合。
在其它实施例中，所有电极可以是非定向的(例如，圆柱形电极)，或者所有电极可以是定向的(例如，仅围绕电极引线的圆周的一部分延伸)。
控制器被配置成生成由多个电极施加的一个或多个神经调制信号。因此，控制器可以包括用于生成一个或多个神经调制信号的适当的电子电路。如上所述的，多个电极可以经由电极引线中的一组导线连接到控制器，所述一组导线被布置成将神经调制信号传送到电极。
控制器可以被配置成经由多个电极中的不同电极来施加不同的神经调制信号。
例如，控制器可以被配置成经由第一电极将具有第一较高频率(例如，大于70Hz)的第一神经调制信号施加至DMN，并且经由第二电极和第三电极将具有第二较低频率(例如，在5Hz至50Hz之间)的第二神经调制信号施加至LH和PC。
控制器可以被配置成根据本发明第一方面的方法来施加神经调制信号。
在一些情况下，多个电极中的两个或更多个可以被成对布置，例如使得一对中的第一电极可以充当阳极，并且该对中的第二电极可以充当阴极。这可以实现对位于一对电极之间的脑组织进行双极性刺激。
在一些情况下，多个电极中的一个或多个电极可以被布置用于单极刺激。例如，电极引线上的电极可用作阴极，而导管或控制器的外壳用作阳极。
控制器可以是可植入式脉冲发生器(IPG)的形式。IPG可以被布置用于植入到受试者的颅骨中，例如植入到受试者的颅骨中形成的囊中。
在一些实施例中，多个电极可以沿着电极引线的远端部分的长度在纵向方向上均匀地间隔开。换句话说，多个电极可以包括沿着电极引线的远端部分的长度布置的均匀间隔的电极的线性阵列。这可以使靶基本上沿着电极引线的远端部分的整个长度被刺激。脑中的靶(例如DMN、LH、PC、VL-PAG)之间的距离可以在一个受试者到另一受试者之间变化。这种变化可以通过使用均匀间隔的电极的线性阵列得以适应，因为线性阵列中的不同电极可以用于刺激靶，这取决于靶在受试者的脑中的具体位置。
均匀间隔的电极的数量和它们的间隔可以基于待刺激的靶以及用于施加神经调制信号的期望空间分辨率来进行选择。例如，通过选择最靠近靶的电极，大量紧密间隔的电极可以实现对靶的更精确的刺激。
多个均匀间隔的电极可以跨越20mm至25mm的长度。以这种方式，多个电极可以跨越DMN和VL-PAG之间的距离。这可以使位于DMN和VL-PAG之间的轨迹上的靶能够被电极激励。特别地，当电极引线沿着连接DMN和VL-PAG并跨过LH和PC的线性轨迹被植入时，可以实现对LH和PC的处理。
作为第一示例，多个均匀间隔的电极可以包括八个电极，每个电极具有大约1.5mm的长度，相邻电极之间的间隔大约为1.5mm。作为第二个示例，多个均匀间隔的电极可以包括十二个电极，每个电极具有大约1.5mm的长度，相邻电极之间的间隔大约0.5mm。当然，具有不同数量的电极和不同尺寸的其它示例也是可能的。由于每单位长度的电极数量增加，第二示例可以提供比第一示例更高的空间分辨率。
该装置还可以包括近端电极(其也可以被称为另一电极)，该近端电极被设置成向DACC和/或CC施加神经调制信号。以这种方式，神经调制信号可以被施加至DACC和/或CC。
近端电极的长度和位置可以确定该电极是否可以向DACC和CC中的一者或两者施加神经调制信号。
在一些实施例中，可以独立于电极引线来提供近端电极，例如，近端电极可以在另一电极引线上或在装置的导管上。
在一些实施例中，近端电极可以设置在电极引线上。以这种方式，可以通过电极引线将神经调制信号施加至DACC和/或CC。因此，电极引线可以实现对DMN、LH、PC、VL-PAG、DACC和CC中的一者或多者进行组合式神经刺激。
近端电极可以类似于上述多个电极中的电极，例如近端电极可以是环形(例如圆柱形)的，或者近端电极可以是定向电极。
近端电极可以在纵向方向上与多个电极间隔开，例如，使得当电极引线被植入到受试者的脑中时，近端电极可以被定位成邻近于DACC和/或CC。特别地，近端电极可以比在电极引线的远端部分上的多个电极更靠近电极引线的近端。
近端电极可以与多个电极纵向地间隔大约5mm至15mm的距离。
可以将间隔件(例如由电绝缘材料制成)设置在近端电极与多个电极之间。
间隔件可以具有大约5mm至15mm的长度，即近端电极和多个电极之间的距离可以为5mm至15mm。可以基于DACC和/或CC在受试者的脑中的位置来设定近端电极的确切位置和尺寸，以确保可以有效地刺激DACC和/或CC。
多个电极中的每一个电极可以具有第一长度，并且近端电极可以具有更长的第二长度。因此，近端电极可以比其它电极更长。这可以有助于将神经调制信号施加至DACC，因为发明人已经发现DACC和DMN之间的跨越侧脑室的距离将根据不同的受试者而变化。因此，具有更长的近端电极可以补偿受试者与受试者之间的DACC的位置变化，从而可以利用近端电极来有效地刺激DACC和/或CC。
多个电极中的电极的长度，即第一长度，可以优选地是大约1.5mm，如上所述的。
第二长度可以在10mm至30mm之间。这种长度的近端电极可以确保通过近端电极来有效地刺激DACC和/或CC，而不论受试者之间跨越侧脑室的距离如何变化。特别地，本发明人已经发现，对于不同的受试者，跨越侧脑室的距离可以在9mm至20mm之间。因此，通过提供长度在10mm至30mm之间的近端电极，可以刺激不同受试者中的DACC和/或CC。优选地，第二长度可以为20mm至30mm。
在一些实施例中，所述装置还可以包括用于插入到患者脑中的导管，所述导管包括限定纵向通道的中空管，所述电极引线可以容纳在所述纵向通道中。
中空管的长度可以被布置成当电极引线容纳在纵向通道中时，使得电极引线的远端部分从中空管的远端开口突出。
导管可用于促进电极引线植入到受试者的脑中，因为其可确保电极引线在插入期间遵循正确的轨迹。特别地，导管可以促进电极引线的经脑室的植入，即经由侧脑室植入电极引线。
中空管可以具有大致圆柱形的形状，纵向通道沿着中空管的长度延伸。
纵向通道可以被尺寸化成容纳电极引线，例如纵向通道的直径可以稍微大于电极引线的外径。
中空管可以由任何合适的绝缘生物相容性材料制成，例如生物相容性塑料材料(例如聚碳酸酯聚氨酯)。优选地，中空管的材料是刚性的，以便于将中空管插入到受试者的脑中，并且在将导管插入到受试者的脑中之后防止导管移动。
可以首先通过沿着期望的轨迹将导杆引入到受试者的脑中，然后在导杆上滑动中空管，从而将导管插入到受试者的脑中。然后可以将导杆从中空管中抽出，并且可以通过导管将电极引线插入到受试者的脑中以达到期望的深度，也即，使得电极引线的远端部分到达受试者的脑中的靶位置。
导杆通常可以由不透射线材料制成，以便于在计算机断层摄影(CT)或磁共振成像(MRI)中的导杆的可视化。
中空管的长度可以比电极引线的长度短，使得当电极引线插入到导管中时，电极引线的远端部分从中空管的远端开口突出。以这种方式，当电极引线插入导管时，电极引线的远端部分上的多个电极可以被暴露，从而多个电极可以向靶脑组织施加神经调制信号。
中空管的长度可以被布置成跨越(span)受试者的颅骨与稍微低于侧脑室(例如，在侧脑室下方几毫米)之间的距离。中空管在插入患者脑之前可以被切割成所需的长度，例如基于对受试者的脑的测量来切割成所需的长度。
在电极引线包括近端电极的情况下，导管可以被配置成当电极引线被接收在中空管的纵向通道中时，能够将神经调制信号从近端电极传输到中空管的外部。
当电极引线被容纳在纵向通道中时，近端电极可以位于纵向通道中。因此，使中空管能够将神经调制信号从近端电极传递到中空管的外部，这样可以使神经调制信号能够被施加至DACC和/或CC。以这种方式，中空管不需要为了暴露近端电极而被做得更短，因为这将损害导管沿所需轨迹引导电极引线的能力。因此，导管可用于沿着期望的轨迹来精确地引导电极引线，同时使DACC和/或CC能够经由电极引线上的近端电极被激励。
在一些实施例中，导管可以包括形成在中空管的侧壁中的窗口，该窗口被布置成，当电极引线容纳在中空管的纵向通道中时将近端电极暴露至中空管的外部。因此，中空管的侧壁中的窗口可以将神经调制信号从近端电极传输到中空管的外部。
当电极引线被插入到中空管中时，可以经由窗口暴露近端电极，从而近端电极可以用于向DACC和/或CC施加神经调制信号。在用于近端电极的中空管的侧壁中提供窗口可以使近端电极暴露，而不必缩短中空管的长度。结果，能够使导管精确地放置电极引线的远端部分，同时经由窗口暴露近端电极。窗口可以被布置成暴露近端电极的全部或一部分。
中空管的侧壁中的窗口的长度可以短于近端电极的长度(例如，上面讨论的第二长度)。结果，只有一部分的近端电极可以经由窗口暴露。可以基于DACC在受试者的脑中的位置来确定窗口的长度和位置。结果，近端电极的经由窗口暴露的部分可以接近于DACC，从而可以经由近端电极将神经调制信号施加至DACC和/或CC。
由于近端电极可以相对较长(例如，在10mm至25mm之间)，因此为了避免利用近端电极刺激远离DACC的区域，仅暴露近端电极的较短部分将是有益的。
在中空管的侧壁中的窗口可以例如被切割(例如通过激光进行切割)，或者可以一体地形成(例如通过模制或3D打印工艺)窗口，以作为中空管的一部分。
例如，窗口可以具有10mm至25mm的长度。
导管可以包括用于指示窗口所面向的方向的标记，即用于指示窗口的取向的标记。
标记可以被布置在导管上，使得当导管被插入到受试者的脑时可以看到该标记。
标记可以用于向用户(例如外科医生)通知窗口所面对的方向，使得该用户可以以正确的方向插入导管，例如使得窗口面向DACC和/或CC。例如，标记可以被设置在导管的帽上，从而在导管插入到用户脑中的过程中，用户可以看见标记。
窗口可以被布置成当导管插入到受试者的脑中时面向DACC和/或CC。这样可以用于将神经调制信号从近端电极导向DACC，以确保对DACC进行有效的刺激。
窗口可以形成在中空管的一侧上，使得窗口被布置成在使用时面向DACC。换句话说，窗口可以仅覆盖中空管的圆周的一部分，即，窗口不会一直围绕中空管的圆周延伸。例如，窗口可以具有关于中空管纵轴的10°至90°之间的开角。
在一些示例中，窗口可以包括形成在中空管中的两个或更多个孔。将窗口形成为两个或更多个孔(例如，与单个较大的孔相对)可用于改善中空管的刚性，这可以有助于将导管插入到受试者的脑中。例如，窗口可以由中空管侧壁中的纵向间隔的孔阵列来形成。
在一些实施例中，导管可以包括位于中空管的外表面上的外部电极。外部电极可以用于向靶脑组织施加神经调制信号。以这种方式，可以经由导管的外部电极将神经调制信号施加至靶脑组织。因此，可以经由电极引线和导管两者来施加神经调制信号。
外部电极被布置在中空管的外表面处，使得外部电极可以与靶脑组织接触。
外部电极可以由导电材料制成，例如由铂-铱制成。
外部电极可以被布置成向DACC和/或CC施加神经调制信号。
作为一个示例，外部电极可以包括位于中空管外表面上的网状电极。例如，网状电极可以是设置在中空管外表面上的网状金属套的形式。
作为另一示例，外部电极可以包括嵌入到形成中空管的侧壁的材料(例如塑料材料)中的电极，中空管的侧壁包括形成在该侧壁中的用于暴露一部分电极的窗口。
在一些情况下，外部电极可以围绕导管的圆周延伸，例如，外部电极可以具有大致圆柱形的形状。在其它情况下，外部电极可以被布置成提供定向刺激，例如，在经由形成中空管侧壁的材料中的窗口而暴露外部电极的情况下提供定向刺激。在这种情况下，导管可以包括用于指示外部电极所面向的方向的指示器，例如，指示器可以在导管的帽上。
外部电极可以经由延伸穿过中空管的连接引线电连接到控制器。以这种方式，由控制器生成的神经调制信号可以经由连接导线被直接地传送到导管上的外部电极。因此，将不需要在电极引线上提供近端电极。例如，连接引线可以是嵌入到形成中空管的材料中的细线的形式。可替代地，可以将连接引线设置在中空管的纵向通道内。
在电极引线包括近端电极的情况下，当电极引线容纳在中空管的纵向通道中时，外部电极可以被配置成与近端电极电连接。然后，当电极引线容纳在中空管中的纵向通道中时，电极引线上的近端电极可以电连接到导管上的外部电极。结果，施加至近端电极的神经调制信号可以被传送到外部电极，使得外部电极可以将神经调制信号施加至周围靶组织，例如施加至DACC。因此，外部电极可用作窗口的替代物，以便在使用导管时将神经调制信号施加至DACC。
通过在导管上提供被布置成与近端电极电连接的外部电极，可以减小近端电极的长度，因为近端电极仅需要足够长以在电极引线容纳在中空管的纵向通道内时提供与外部电极的可靠连接。
当电极引线被容纳在中空管的纵向通道中时，可以使用各种机制将外部电极电连接到近端电极。例如，可以将外部电极的连接部分设置(例如暴露)在纵向通道中，使得当电极引线容纳在纵向通道中时，近端电极可以与外部电极的连接部分接触。
可以将外部电极的连接部分布置成与近端电极形成可滑动的电连接，以使电极能够通过纵向通道插入。
外部电极可以是环形电极，即外部电极可以围绕中空管的圆周延伸。
可替代地，外部电极可以被配置成沿特定方向施加神经调制信号，例如，外部电极可以仅围绕中空管的一部分圆周延伸。特别地，外部电极可以被布置成当其被插入到受试者的大脑中时面向DACC。
在这种情况下，导管可以包括指示外部电极所面向的方向的标记(例如，在导管的帽上)。以这种方式，用户可以确保外部电极被正确地定向，以便能够刺激DACC。
导管可以包括可被固定至孔(例如钻孔)的帽。因此，帽可以用于将导管固定至受试者的颅骨上。例如，帽可以包括带螺纹的外表面，从而可以将其拧入受试者颅骨中的孔口中。这也有助于随后取出导管。
在一些实施例中，帽可以被固定至中空管的近端。然后，帽可以包括用于将电极引线插入到中空管的纵向通道中的入口。
在其它实施例中，帽可以与中空管分离。帽可以包括通路，中空管可以通过该通路被插入，例如可以通过该通路可滑动地插入中空管。换句话说，当中空管插入到帽中的通路中时，帽可以相对于中空管沿着中空管的纵向方向移动。
以这种方式，中空管可以通过帽中的通路插入到受试者的脑中。可以相对于帽的位置来调整中空管，例如通过将所需长度的中空管插入穿过帽中的通路。这样可以使用户能够调整被插入到受试者的脑中的中空管的长度。
帽中的通路可以被布置成当中空管插入通过该通路时围绕中空管形成滑动密封，以便防止经由帽的泄漏。
在中空管包括窗口或外部电极的情况下，调整通过帽中的通道插入的中空管的长度的能力将是特别有利的，因为这样可以使用户(例如外科医生)能够确保窗口或外部电极在受试者的脑中处于适当的深度。特别地，其可以使用户能够确保窗口或外部电极被定位成能够向DACC和/或CC施加神经调制信号。
导管可以包括指示器，该指示器用于指示已经通过帽中的通路插入到空管的长度，指示器例如以沿着中空管的一侧呈分度线的形式。该指示器可以被布置成指示帽与窗口或外部电极之间的距离。
额外地或可替代地，中空管可以包括用于指示窗口或外部电极的取向的指示器。
导管还可以包括第一限制器，该第一限制器被固定至中空管的近端部分，并且被布置成当中空管的预定长度通过通道插入时抵靠帽。第一限制器可用于确保只有预定长度的中空管通过帽中的通路并插入到受试者的脑中。以这种方式，可以确保中空管被插入到受试者的脑中达到期望的深度。可以由第一限制器固定至中空管的近端部分的位置来确定预定长度。在使用中，中空管的远端部分可以通过帽中的通道插入，直到中空管的近端部分上的第一限制器抵靠帽，从而防止中空管通过帽中的通道进一步的插入。
第一限制器在中空管的近端部分上的位置可以是可调整的，以便设定中空管的预定长度。可以分别提供第一限制器和导管，即第一限制器可以固定至中空管的近端部分。在一些情况下，第一限制器可以可拆卸地固定至中空管的近端部分。
该装置还可以包括第二限制器，该第二限制器被固定至电极引线的近端部分，并且被布置成当电极引线的预定长度从中空管的远端开口突出时抵靠导管的近端。
第二限制器可用于确保只有预定长度的电极引线从中空管的远端开口突出。以这种方式，可以确保将电极引线插入到受试者的脑中达到期望的深度，例如使得电极引线的远端部分被适当地定位用于施加一个或多个神经调制信号。
可以由第二限制器被固定至电极引线的近端部分的位置来确定预定长度。
在使用中，电极引线的远端部分可以通过中空管的纵向通道插入，直到电极引线的近端部分上的第二限制器抵靠帽，从而防止电极引线通过中空管的进一步插入。
第二限制器在电极引线的近端部分上的位置可以是可调整的，以便设定电极引线的预定长度。可以分别提供第一限制器与电极引线，即其可以固定至中空管的近端部分。在一些情况下，第一限制器可以可拆卸地固定至中空管的近端部分。
在一些实施例中，所述设备还可以包括传感器，所述传感器被布置成检测所述受试者的生理参数并且生成与所检测的生理参数相关的输出信号，其中所述控制器被配置成基于来自所述传感器的输出信号来调整所述一个或多个神经调制信号中的至少一者。
以这种方式，生理参数可以用作调整神经调制信号的反馈。这可以实现对脑的更精确和更有效的神经刺激，因为可以基于受试者对信号的响应来调整神经调制信号。
例如，生理参数可以包括受试者的血压、血流、脑血流、颅内压中的一者或多者。
当神经调制信号被施加至VL-PAG、DACC和/或CC时，可以基于检测到的生理参数来调整被施加至VL-PAG、DACC和/或CC的神经调制信号。
调整神经调制信号可以涉及调整神经调制信号的一个或多个参数，例如频率、脉冲宽度和脉冲幅度。在一些情况下，可以将设定值与生理参数相关联，并且可以调整神经调制信号直到其达到设定值。
可以使用各种类型的传感器来检测血压和/或血流。由于受试者的脑的神经刺激的效果可以用于增强脑灌注，因此血压和/或血流的变化可以用作治疗有效性的指示。
例如，传感器可以包括被配置成测量血压和/或血流的可佩戴的传感器。可佩戴的传感器可以是可佩戴在用户手腕上的传感器的形式(例如作为手表)。
在一些情况下，传感器可以包括可植入式传感器，该可植入式传感器被布置成检测血压和/或血流。例如，可植入式传感器可被布置成被植入在颈动脉分叉上、颈动脉窦中或主动脉弓中。
在生理参数是颅内压力的情况下，传感器可以是可植入到受试者颅骨下面的压力传感器的形式。
在一些情况下，可以将压力传感器结合到电极引线中，或者可以将其结合到导管中。这样可以避免必须将电极引线和导管与感器分别地植入。与血压和/或血流类似，颅内压力可用作指示治疗的有效性。
在一些情况下，可以将传感器结合在发生器中。通常用于检测个体位置和运动的变化的设备中的加速度计可以被优化成感测周围颅骨或下硬脑膜的运动的变化并且还感测心率的变化，所述下硬脑膜继发于脑脉搏并且校准于脑血流量。
传感器可以通信地耦合至控制器，例如通过有线或无线连接通信地耦合至控制器，使得来自传感器的输出信号可以被传输到控制器。当从传感器接收到输出信号时，控制器可以将检测到的生理参数与生理参数的预定设定值进行比较，并且调整一个或多个神经调制信号中的至少一者，例如试图将检测到的生理参数改变为小于、等于或大于设定值。
在一些实施例中，该装置还可以包括外部电源，该外部电源包括用于向控制器无线地传输电力的发射器。以这种方式，在外部电源和控制器之间不需要有线连接。因此，在使用期间，外部电源可以由受试者佩戴，使得外部电源接近控制器。然后，在使用之后，可以容易地将外部电源移除。这样可以便于外部电源的充电，以及在不使用装置时改善用户的舒适性，因为外部电源可以被移除。这在仅在短时间间隔内执行神经刺激的情况下将是特别有利的。外部电源可以包括电力源，例如电池(例如可再充电电池)。
电力可以经由发射器和控制器之间的电感耦合从外部电源的发送器传输到控制器。例如，发射器可以包括发射器线圈，并且控制器可以包括接收器线圈，发射器线圈和接收器线圈是可感应耦合的，使得电力可以从发射器传输到控制器。
该装置还可以包括可佩戴的盖，该盖被配置成将发射器保持在控制器附近。以这种方式，受试者可以佩戴盖，以将发射器保持在控制器附近，从而为控制器供电。
盖可以包括被布置成保持发射器的袋。盖可以被布置成将发射器保持在控制器上方，这样可以确保从发射器到控制器的有效电力传输。
该装置还可以包括一个或多个刺激电极，以用于向受试者的颈动脉体和/或颈动脉压力感受器施加一个或多个刺激信号。
这种装置可以被认为是本发明的独立方面。更一般性地，在这种独立的方面，该装置可以包括电极引线，用于将一个或多个神经调制信号施加至受试者的脑中的一个或多个靶，而不必限于以上讨论的靶。因此，本发明的独立方面可以提供系统，该系统包括用于将一个或多个神经调制信号施加至受试者的脑中的一个或多个靶的装置；以及用于向受试者的颈动脉体和/或颈动脉压力感受器施加刺激信号的刺激电极。
所述一个或多个刺激电极可以被布置成向一个或多个颈动脉体和/或颈动脉压力感受器施加刺激信号。
可以将一个或多个刺激电极设置在可植入的引线上，该可植入的引线被布置用于植入到受试者中，例如如US2015/0112359A1中所述的。经由刺激电极所施加的刺激信号可以是脉冲RF信号。该脉冲RF信号可用于刺激颈动脉体和/或颈动脉压力感受器，而不会将组织加热到将其灭活的温度。
控制器可以被配置成生成由一个或多个刺激电极所施加的一个或多个刺激信号。以这种方式，控制器可以被配置成生成由电极引线上的多个电极所施加的一个或多个神经调制信号，以及由一个或多个刺激电极所施加的一个或多个刺激信号。
在这种情况下，一个或多个刺激电极可以例如经由连接线连接到控制器。
当所述一个或多个电极被设置在可植入引线上时，所述可植入的引线可以连接到所述控制器，使得所述一个或多个刺激信号可以被传输到所述一个或多个刺激电极。
用单个控制器生成神经调制信号和刺激信号两者可以促进将神经调制信号和刺激信号施加至它们各自的靶的协作性。这样也可以减少装置中部件的数量。
可替代地，可以提供单独的信号发生器来生成一个或多个刺激信号。在这种情况下，控制器和信号发生器可以彼此有线地或无线地通信。这样可以能够形成协调一个或多个神经调制信号和一个或多个刺激信号的应用。
作为本发明的第二方面的一部分来描述的导管可以形成本发明的独立方面。
因此，根据本发明的第三方面，提供了用于插入到受试者的脑中的导管，所述导管包括限定纵向通道的中空管，在所述纵向通道中可以容纳电极引线；其中，所述导管包括形成在所述中空管的侧壁中的窗口，所述窗口被布置成当所述电极引线被容纳在所述中空管的纵向通道中时，将所述电极引线上的近端电极暴露到所述中空管的外部。
关于本发明的第二方面描述的导管的特征可以与本发明的第三方面的导管共享，因此不再重复描述。
导管可以包括形成在中空管的侧壁中的窗口，该窗口布置成当电极引线容纳在中空管的纵向通道中时将近端电极暴露于中空管的外部。
窗口的长度可以比近端电极的长度短。
导管可以包括用于指示窗口所面向的方向的标记。
窗口可以包括位于中空管的侧壁中的两个或更多个孔。
根据本发明的第四方面，提供了用于插入到受试者的脑中的导管，所述导管包括限定纵向通道的中空管，电极引线可以容纳在所述纵向通道中；其中，所述导管包括位于所述中空管的外表面上的外部电极。
关于本发明的第二方面描述的导管的特征可以与本发明的第三方面的导管共享，因此不再重复描述。
在一些实施例中，导管还可以包括延伸穿过中空管的连接引线，以用于将外部电极连接到控制器。
在其它实施例中，外部电极可以被配置成当电极引线被容纳在中空管的纵向通道中时电连接到电极引线上的近端电极。
本发明的第三方面或第四方面的导管还可包括可被固定至受试者颅骨中的孔口的帽，该帽包括通路，所述中空管经由所述通路是可插入的，以使所述中空管插入到所述受试者的脑中。
本发明的第三方面或第四方面的导管还可包括被固定至所述中空管的近端部分的第一限制器，所述第一限制器被布置成当所述中空管的预定长度插入通过所述通路时抵靠所述帽。
在本文中，术语“远端”可以指在使用中位于受试者的脑中更深处的端部或一部分的部件(例如，电极引线或导管)。例如，电极引线的远端部分可以是这样的一部分的电极引线：在将电极引线植入到受试者的脑中之后该部分的电极引线在受试者的脑中是最深的。
在本文中，术语“近端”可以指在使用中更靠近控制器，即更靠近使用者的颅骨的端部或一部分的部件(例如，电极引线或导管)。
在本文中，部件(例如电极)的“长度”可以指沿着电极引线或导管的中空管的纵向方向的部件的长度。
附图说明
下面参考附图来讨论本发明的实施例，其中：
图1是根据本发明实施例的可以形成装置的一部分的电极引线的示意图；
图2A是根据本发明实施例的导管的示意图；
图2B是图示了图1的电极引线容纳在图2A的导管中的配置的示意图；
图3A是根据本发明实施例的导管的示意图；
图3B是根据本发明实施例的装置的示意图；
图4A是根据本发明实施例的导管的示意图；
图4B是图4A中的导管的一部分的放大截面视图；
图5是根据本发明实施例的装置的示意图；
图6A是根据本发明实施例的装置的示意图；
图6B是图6A中的装置的一部分的截面视图；
图6C是6A中的装置的一部分的俯视图；
图7A是根据本发明实施例的装置的截面视图；
图7B是图7A中的装置的示意图；
图8是示出了根据本发明实施例的在受试者上使用的装置的示意图；
图9是示出了根据本发明实施例的在受试者上使用的装置的示意图；
图10A是受试者头部的截面视图，其示出了在受试者上使用的根据本发明实施例的装置；
图10B是受试者头部的侧视图，其指示了与图10A所示的截面视图相对应的截面线；
图11是根据本发明实施例的受试者的脑的图像，其示出了用于将电极引线植入到受试者的脑中的轨迹；
图12A和图12B是沿着优选轨迹植入到受试者的脑中的导管的图像；以及
图13是受试者的脑的图像，其示出了已植入的电极引线与优选轨迹的偏差。
具体实施方式
图1是根据本发明实施例的可以形成装置的一部分的电极引线100的示意图。电极引线100被布置成用于沿着贯穿外侧缰核(LH)和后连合(PC)连接背内侧核(dorsomedialnucleus，DMN)和腹外侧导水管周灰质(ventrolateral periaqueductal gray，VL-PAG)的轨迹而插入到受试者的脑中。电极引线100被配置成沿着电极引线的植入轨迹将一个或多个神经调制信号施加至的靶，所述轨迹包括DMN、LH、PC和VL-PAG。此外，电极引线100被配置成神经调制信号施加至背前扣带皮层(dorsal anterior cingulate cortex，DACC)和/或胼胝体(corpus callosum，CC)。以下将结合图10至图13来描述电极引线100进入受试者的脑中的优选的植入轨迹。
电极引线100是细长的圆柱形线缆的形式，在电极引线100的远端部分具有多个电极102。多个电极102包括七个均匀间隔的电极。每个电极102具有圆柱形形状，并且每个电极具有大约1.7mm的长度，相邻电极之间具有大约1.7mm的间隔。以这种方式，由多个电极102跨越的总长度大约为23mm。因此，多个电极102可以使得DMN和VL-PAG以及位于DMN和VL-PAG(例如LH和PC)之间的靶能够经由电极102予以激励。通过提供多个电极作为规则间隔的电极阵列，可以适应不同受试者的靶之间的距离变化。
在其它示例中，多个电极102可以包括不同数量的电极，并且电极102可以具有不同的尺寸，例如，根据待治疗的特定靶电极可以具有不同的尺寸。通常，多个电极102可以跨越20mm至30mm的长度，因为这样可以对应于大多数受试者的DMN和VL-PAG之间的典型距离。
电极引线100还包括近端电极104，近端电极104与多个电极102间隔开。近端电极104与多个电极102间隔大约10mm的距离，使得近端电极比多个电极102更靠近电极引线100的近端。
在其它示例中，近端电极104可以与多个电极102隔开大约5mm至15mm的距离。
可以在近端电极104和多个电极102之间提供间隔件106。
近端电极104具有圆柱形形状，并且具有大约20mm的长度。在其它示例中，近端电极104可具有15mm至30mm的长度。
近端电极104被布置成向DACC和/或CC施加神经调制信号。近端电极104的长度可以用于补偿受试者之间的DACC的位置变化，以确保神经调制信号可以施加至DACC和/或CC。
电极引线100包括多根导线108，多根导线108在电极引线100内延伸。多个电极102中的每一个和近端电极104电连接到多根导线108中的一根相应的导线。以这种方式，神经调制信号可以通过相应的导线被施加至电极102中的每一个和近端电极104。电极102中的每一个与近端电极可以彼此电隔离，从而可以将独立的神经调制信号施加至每个单独的电极。以这种方式，可以利用电极引线100来单独地激励多个靶。
电极102中的每一个和近端电极104都暴露在电极引线100的外表面上，从而当电极引线100插入到脑中时，电极102和近端电极104可以与靶脑组织接触。
多根导线108可以缠绕在电极引线100的内芯110上或者由电极引线100的内芯110承载。内芯110可以由刚性材料制成，以赋予电极引线100刚性，并且便于将电极引线插入到受试者的脑中。
电极引线的近端可以连接到控制器(未示出)，该控制器被配置成产生将由多个电极102和近端电极104施加的一个或多个神经调制信号。
特别地，导线108可以电连接到控制器，使得由控制器生成的神经调制信号可以经由导线108被传送到电极102和近端电极104。
多根导线108中的每一根可以连接到控制器中的相应通道，从而可以经由多个电极102中的每一个和近端电极104施加独立的神经调制信号。
控制器例如可以是可植入式脉冲发生器(IPG)的形式。
图2A示出了根据本发明实施例的导管(guide tube)200的示意图。导管200可以形成根据本发明实施例的装置的一部分。
导管200包括中空管204，该中空管限定了延伸穿过该中空管的纵向通道，并且电极引线(例如电极引线100)可容纳在该中空管204中。导管200包括帽204，帽204设置在中空管202的近端处。
帽204可以固定至中空管202的近端。
帽204包括入口，该入口用于将电极引线插入到中空管202中的纵向通道中。因此，电极引线100可以经由导管200插入到受试者的脑中。中空管202可以用于沿着受试者的脑中的期望轨迹来引导电极引线100，以便于植入电极引线100。
帽204还包括螺纹外表面206，从而帽204可以旋入到形成在受试者颅骨中的插入孔口(hole)(例如，钻孔口)中。以这种方式，导管200可以通过颅骨中的插入孔口插入到受试者的脑中，并且经由螺纹外表面206固定至颅骨。中空管202可以由刚性塑料材料制成，以便于将中空管202插入到受试者的脑中。
中空管202的长度(如图2A中的X所示)被布置成使得当电极引线100插入到中空管202中的纵向通道中时，包括多个电极102的电极引线的远端部分从中空管202的远端开口208突出。以这种方式，当电极导线100被容纳在中空管202的纵向通道中时，电极导线100上的多个电极102暴露，从而可以经由多个电极102将神经调制信号施加至周围脑组织。
可以在中空管202插入到受试者的脑中之前，将中空管202切割成适当的长度，例如基于受试者的脑的测量尺寸进行切割。特别地，中空管202的长度X可以对应于受试者的颅骨与侧脑室下方几毫米之间的距离。便于可以便于电极引线的经脑室植入。例如，长度X可以为45mm至65mm。
导管200包括窗口210，窗口210形成在中空管202的侧壁中。窗口210被布置成使得当电极引线100被容纳在中空管中的纵向通道中时，近端电极104的一部分经由窗口210暴露。
窗口210的长度(如图2A中的Z所示)比近端电极104的长度短，使得近端电极104经由窗口210暴露的部分比近端电极104的长度短。因此，在图1的示例中，其中近端电极具有大约20mm的长度，窗口210可以具有小于20mm的长度，例如具有小于10mm或小于5mm的长度。通过使窗口210比近端电极104短，可以确保近端电极104仅向窗口210周围的靶区中的脑组织施加神经调制信号，而不是沿着近端电极104的整个长度施加神经调制信号。这样可以避免刺激远离靶区的脑组织。
如上所述，窗口210可以具有例如10mm至25mm的长度。
中空管202中的窗口210被定位成使得当导管被插入到受试者的脑中时，窗口210与DACC对准。以这种方式，经由窗口210暴露的近端电极104的部分可以用于向DACC和/或CC施加神经调制信号。
具体地，帽204与窗口210(如图2A中的Y所示)之间的距离可以被设定为使得窗口210位于DACC附近。为了解决受试者之间解剖结构的变化，可以提供具有不同Y值的导管。
例如，帽204和窗口210(如图2A中的Y所示)之间的距离可以是20mm至35mm。
窗口210形成在中空管202的侧壁中，使得窗口210面向径向方向。以这种方式，当电极引线100设置在中空管202中的纵向通道中时，中空管202相对于电极引线100的定向可以确定近端电极104可施加神经调制信号的方向。导管200的帽204包括箭头形式的标记212(或指示件)，以指示窗口210所面对的方向。以这种方式，用户(例如外科医生)可以确保在将导管200插入到受试者的脑中时，窗口被定向在正确的方向上。特别地，标记212可以用于确保当导管插入到受试者的脑中时窗口210面向DACC。
图2B示出了这样的配置：电极引线100容纳在导管200的中空管202中的纵向通道中。从图2B中可以看出，在这种配置中，包括多个电极102的电极引线100的远端部分从中空管202的远端开口208突出。此外，近端电极104的一部分经由中空管202的侧壁中的窗口210暴露。电极引线100的近端延伸穿过导管200的帽204中的入口，使得电极引线100可以连接到控制器(未示出)。
图3A示出了根据本发明另一实施例的导管300的示意图。导管300可以形成根据本发明实施例的装置的一部分。导管300与上述导管200类似，但是窗的配置不同。因此，在图3A中使用与图2A中相同的附图标记来表示与关于导管200描述的那些特征相对应的导管300的特征，并且不再对这些特征进行描述。
导管300包括窗口310，窗口310形成在中空管202的侧壁中。窗口310包括三个孔312、314、316，孔312、314、316形成在中空管202的侧壁中。孔312、314、316在中空管202的纵向方向上均匀地间隔开。三个孔一起跨越长度Z，该长度类似于导管200的窗口210的长度Z。窗口310被布置成使得当电极引线100容纳在中空管202的纵向通道中时，近端电极104的多个部分经由孔312、314、316暴露。因此，窗口310实现了与导管200的窗口210类似的功能。
发明人已经发现，通过将窗口310形成为一系列较小的孔，可以增加中空管202的刚性，这样可以便于将中空管202插入到患者的脑中。在所示的示例中，窗口310包括三个孔。然而，在其它示例中，也可以使用不同数量的孔，例如可以使用两个、四个、五个或六个孔，并且孔的尺寸和/或间隔可以与上面讨论的不同。
图3B是示出了根据本发明实施例的装置的示意图，该装置包括导管300和电极引线100。图3B示出了这样的配置：电极引线100容纳在导管300的中空管202中的纵向通道中。从图3B中可以看出，在这种配置中，包括多个电极102的电极引线100的远端部分从中空管202的远端开口208突出。此外，近端电极104的一部分经由窗口310的孔312、314、316暴露。电极引线100的近端延伸穿过导管200的帽204中的入口，并且连接到IPG形式的控制器318。该控制器被配置成产生由近端电极104和多个电极102所施加的神经调制信号。
图4A示出了根据本发明另一实施例的导管400的示意图。导管400可以形成根据本发明实施例的装置的一部分。导管400类似于上述导管200，但是导管400不包括窗口。因此，在图4A中使用与图2A中相同的附图标记来表示与关于导管200描述的那些特征相对应的导管400的特征，并且不再对这些特征进行描述。在图4A所示的示例中，电极引线100被容纳在导管400的中空管202中的中空通道中。
导管400包括外部电极402，外部电极402暴露在导管400的中空管202的外表面上。外部电极402具有大体上圆柱形的形状，并且形成中空管202的侧壁的一部分。外部电极402由导电材料制成，例如由铂-铱制成。外部电极402被配置成当电极引线容纳在中空管202的纵向通道中时，外部电极402电连接到电极引线上的近端电极，例如电连接到电极引线100上的近端电极104。图4B示出了中空管202沿图4A所示的A-A截面的放大的截面视图，其中电极引线100容纳在中空管202的纵向通道中。
外部电极402包括形成在其中的凹陷404，并且被布置成当电极引线容纳在中空管202的纵向通道中时接触近端电极104。特别地，凹陷404穿过中空管202的侧壁，以便接触设置在中空管202内的近端电极104。凹陷404被布置成与近端电极104形成滑动接触，以使得电极引线100能够通过中空管202中的纵向通道插入。因此，当电极引线100容纳在中空管202的纵向通道中时，外部电极402经由外部电极402中的凹陷404电连接到近端电极104。以这种方式，施加至近端电极104的神经调制信号可以被传输到外部电极402，外部电极402又可以将该神经调制信号施加至周围靶组织。
也可以将凹陷404称为突出到中空管202中以接触近端电极104的突起。
除凹陷404以外的机构可以用于将外部电极402电连接到近端电极104。例如，取代凹陷404，可以提供连接器，该连接器在外部电极402和中空管202中的纵向通道之间延伸穿过中空管的侧壁。
外部电极402被定位成能够对DACC和/或CC进行神经刺激。因此，外部电极402可以提供针对上面讨论的窗口210和窗口310的替代，以便经由近端电极104向DACC和/或CC施加神经调制信号。例如，帽204与外部电极402之间的距离Y(如图4A所示)可以对应于受试者的颅骨与DACC之间的距离。可以提供具有不同距离Y的导管，以适应受试者之间的解剖结构的变化。
导管400的中空管202通常可以由诸如聚碳酸酯聚氨酯(polycarbonateurethane)的塑料材料制成。形成导管400的中空管202的一种方法涉及形成两个具有适当直径的薄壁(例如0.2mm)的同心挤压管。然后可以在内管中形成用于容纳凹陷404(或连接器)的窗口。然后可以将外部电极402和外管安装在内管上，并且可以在高温下在芯棒上软熔(reflow)用于形成管的塑料，以在内管与外管之间形成结合以及形成不引入粘合剂的接触。
图5示出了根据本发明实施例的装置500。该装置包括电极引线502，电极引线502具有与上述电极引线100类似的配置。特别地，电极引线包括多个电极504，多个电极504在电极引线502的远端部分上。然而，与电极引线100不同的是，电极引线502不具有近端电极。电极引线502的近端连接到控制器506，控制器506被配置成生成由多个电极504施加的神经调制信号。
装置500还包括导管508。导管508类似于上述的导管200，但是导管508不包括窗口。因此，在图5中使用与图2A中相同的附图标记来表示与关于导管200描述的那些特征相对应的导管508的特征，并且对这些特征不再进行描述。
在图5所示的示例中，电极引线502容纳在导管508的中空管202中的中空通道中。电极引线502的近端从导管508的帽204中的入口中突出，从而电极引线502可以连接到控制器506。电极引线502的远端部分从中空管202的远端开口208中突出，从而暴露出多个电极504。
导管508包括外部电极，所述外部电极呈设置在中空管202的外表面上的网状电极510的形式。网状电极510由金属网状材料形成，该金属网状材料固定至或以其它方式结合到中空管202的外表面。
网状电极510经由连接引线512电连接到控制器506，连接引线512延伸自导管508的帽204。在中空管202内，连接引线512为细连接线的形式，该细连接线在帽204与网状电极510之间延伸。细连接线可以设置在中空管202中的纵向通道内，或者可以嵌入到形成中空管202的材料中。以这种方式，由控制器506生成的神经调制信号可以被传送到网状电极510，网状电极510又可以将该神经调制信号施加至周围脑组织。
网状电极510被定位成向DACC和/或CC施加神经调制信号。例如，帽204与网状电极508之间的距离可以对应于颅骨与DACC之间的距离。以这种方式，神经调制信号可经由网状电极施加至DACC和/或CC，而不必包括电极引线504上的近端电极。
当然，在其它实施例中，可以使用不同形式的电极来代替网状电极510。例如，可以使用圆柱形电极来代替网状电极510。
图6A、图6B和图6C图示了根据本发明实施例的装置600。装置600包括上述的电极引线100。电极引线100的近端可以连接到控制器(未示出)，该控制器用于生成由多个电极102和近端电极104施加的神经调制信号。装置600还包括导管602。导管602包括中空管604，中空管604限定纵向通道，电极引线100可容纳在该纵向通道中。中空管604包括窗口606，窗口606在中空管604的侧壁中呈三个孔形式。当电极引线100容纳在中空管604中时，窗口606用于将电极引线100的近端电极104暴露至中空管604的外部。
导管602还包括帽608。帽608可以经由帽608上的螺纹外表面610固定在受试者的颅骨中的孔口中。帽608包括通路612(参见图6B)，可以通过该通路612插入中空管604，从而使中空管604插入到受试者的脑中。因此，当帽608被固定在受试者孔口中的孔口中时，中空管604可以经由帽608中的通路612插入到受试者的脑中。帽608与中空管604是分离的，即帽608并不相对于中空管604固定，从而可以调整中空管604相对于帽608的位置。帽中的通路612可以被布置成形成围绕中空管604的滑动密封，以防止通过帽608的泄漏。
中空管604包括刻度线614，刻度线614指示窗口606的取向，即指示窗口606所面对的方向。刻度线614还包括距离标记，该距离标记用于当中空管604插入穿过帽608中的通路612时指示帽608与窗口606之间的距离。以这种方式，用户可以确保窗口606以正确的深度和方向插入到受试者的脑中。
可以竖直地提供中空管604，以便于中空管插入穿过盖中的通路612。在插入之前，中空管604的远端616可以被切割至适当的长度，例如该长度使得在插入后，中空管604的远端616可以在侧脑室下方延伸几毫米。
导管602包括第一限制器618，第一限制器618固定在中空管604的近端617附近处，第一限制器618被布置成当中空管604的预定长度插入穿过通路时，抵靠帽的拱顶(dome)620。
第一限制器618可以定位在中空管604的近端部分上，使得当第一限制器618抵靠帽608的拱顶620时，中空管604的窗口606和远端616处于所需的深度。特别地，所述预定长度可以被设置成使得窗口606与DACC相邻(使得神经调制信号可以通过近端电极施加至DACC和/或CC)，并且使得中空管的远端616在侧脑室下方几毫米。调整中空管604相对于帽608的位置的能力可以使导管602能够适合于受试者的特定解剖结构。
可以例如基于刻度线614上的标记来设定第一限制器618在中空管604的近端部分上的位置。
可以利用任何合适的装置(例如利用缝合线、粘合剂或夹紧机构)将第一限制器618固定至中空管604。
中空管604的近端617可以被切割，以确保用于将第一限制器618固定至中空管604的足够的长度。
在实践中，可以例如利用立体定向框架或立体定向机器人在沿着期望的轨迹对准的竖直的导杆上方经由帽608中的通路612将中空管604引入到受试者的脑中。一旦中空管被插入到正确的深度，即当第一限制器618抵靠帽608的拱顶620时，可以撤回导杆。然后，电极引线100可以经由中空管604中的纵向通道插入到受试者的脑中，并且插入到由导杆形成在受试者的脑中的通道中。
第二限制器622固定至电极引线100的近端部分。第二限制器622位于电极引线100上，使得当电极引线100的预定长度突出穿过中空管604的远端616处的开口时，第二限制器622抵靠中空管604的近端617。
以这种方式，可以确保包括多个电极102的电极引线的远端部分被插入到受试者的脑中的适当深度。这样也可以用于确保电极引线100上的近端电极104与窗口606正确对准。可以利用任何合适的装置(例如利用缝合线、粘合剂或夹紧机构)将第二限制器622固定至电极引线100。
在将电极引线100插入到中空管604中之后，中空管604的近端部分和以及从帽608突出的电极引线100可以弯曲大约90度的角度。然后，第一限制器618经由固定件624(例如，微型接骨板)固定至受试者的颅骨，可以利用骨螺钉(未示出)将该固定件拧到受试者的颅骨上。这种配置在图6A、6B和6C中示出。
中空管604可以由热塑性材料制成，以便于将中空管604弯曲通过大约90度的角度，例如，可以对热塑性材料加热，以使中空管604能够弯曲，然后在对该中空管进行冷却时使其硬化。
第一限制器618包括形成在该第一限制器外表面上的凹槽，该凹槽用于容纳固定件624。凹槽与固定件624之间的接合可以确保第一限制器618通过固定件624牢固地保持在适当的位置。当第一限制器618被固定至中空管604时，固定件624可以防止中空管604相对于颅骨移动。
图6B示出了沿图6C所示A-A截面的装置600的截面视图。装置600安装在受试者的颅骨630上。帽608固定在孔口中，该孔口形成于受试者的颅骨630中，中空管604经由帽608中的通路612插入到受试者的脑632中。中空管604经由固定件624固定至受试者的颅骨630，固定件624接合在第一限制器618的凹槽中，并且固定件624拧至受试者的颅骨630。图6C示出了安装在受试者的颅骨630上的装置600的俯视图。
图7A和图7B示出了根据本发明实施例的装置701，装置701包括导管700(其也是本发明的实施例)。导管700类似于上述的导管602，但是导管700不包括用于暴露近端电极的窗口。因此，与关于导管604所描述特征相对应的导管700的特征在图7A和7B中指示为与图6A、图6B和6C中的特征具有相同的附图标记，并且不再对这些特征进行描述。装置701还包括电极引线702。
图7A示出了导管700的中空管604的一部分的截面视图。在所示的示例中，电极引线702容纳在中空管604中的纵向通道中。电极引线702具有与上述电极引线100类似的结构。特别地，电极引线702包括在其上的具有多个电极704的远端部分，以及与多个电极704间隔开的近端电极706。
导管700的中空管604包括圆柱形导体708，圆柱形导体708嵌入到形成中空管604的塑料材料中。圆柱形导体708的内表面形成中空管604中的纵向通道的一部分。以这种方式，当电极引线702容纳在中空管604中的纵向通道中时，近端电极706可以与圆柱形导体708接触，如图7A所示。
在中空管604的塑料材料中形成窗口710，窗口710暴露圆柱形导体708的一部分。因此，圆柱形导体708的暴露部分构成了在中空管604的外表面处暴露的外部电极。以这种方式，施加至电极引线702的近端电极706的神经调制信号可以被传输到圆柱形导体708，圆柱形导体708又可以经由窗口710将该神经调制信号施加至靶组织。窗口710的尺寸可以使得能够向DACC和/或CC施加定向神经刺激。由于电极引线702的近端电极706不用于直接向DACC施加神经调制信号，因此可以减小近端电极706的长度。
与导管602类似，导管700的中空管604可以通过帽608中的通路插入，从而可调整插入到受试者的脑中的中空管604的长度。中空管604的近端部分上的第一限制器618可以被定位和固定成确保窗口710位于受试者的脑中的期望深度处。导管700的中空管604包括刻度线712，该刻度线712指示窗口710的取向，即指示窗口606所面对的方向。刻度线712还包括距离标记，该距离标记用于当中空管604插入穿过帽608中的通路时指示帽608与窗口710之间的距离。
在图7B所示的示例中，中空管604和电极引线702处于竖直的配置，即，在中空管604和电极引线702的弯曲以及第一限制器附接至受试者的颅骨之前中空管604和电极引线702处于竖直的配置(结合图6A、图6B和图6C在上面所讨论的)。如图7B所示，电极引线702包括第二限制器714，第二限制器714固定至电极引线的近端，以确保电极引线从中空管604的远端616处的开口突出的期望长度。
在实践中，中空管的远端616、窗710和帽608的相对位置可以通过选择图7B所示的尺寸X和Y的适当值来确定。可以通过切割中空管604的远端616来调整与中空管604的远端616和窗口710之间的距离相对应的尺寸X。可以通过相对于中空管604来滑动帽608从而调整与帽608和窗口710之间的距离相对应的尺寸Y。从帽608突出的中空管604的近端部分可以被切割成适当的长度(如图7B中的Z所示)，以用于容纳第一限制器618。可以应用类似的原理来调整上述导管602的各种尺寸。
图8是示出了根据本发明实施例的装置800的示意图。在所示的示例中，在受试者801上使用该装置。该装置包括电极引线802，电极引线802经由导管804植入到受试者的脑中。电极引线802可以对应于例如上述的电极引线100，而导管804可以对应于上述的导管200或导管300。上述的电极引线和导管中的任何一者均可以用作装置800的一部分。导管804经由受试者颅骨中的钻孔口插入到受试者的脑中，导管804的帽固定至受试者的颅骨。电极引线802沿着线性轨迹植入到受试者的脑中，并且，该线性轨迹经过DMN、邻近于DACC、邻近于LH和PC、并进入到VL-PAG中。以这种方式，神经调制信号可以经由近端电极施加至DACC和/或CC，而DMN、LH、PC和VL-PAG可以经由电极引线802上的多个电极被刺激。
电极引线802连接到呈IPG形式的控制器806。控制器806被植入到形成在受试者的颅骨中的囊(pocket)中。控制器806被配置成生成由电极引线802上的电极施加的神经调制信号。
装置800包括多个传感器，多个传感器通信地耦合至控制器，并且被布置成检测受试者801的各种生理参数。装置800包括颅内压力(ICP)传感器808，ICP传感器808被布置成检测受试者801的ICP。在所示的示例中，ICP传感器808经由受试者的颅骨中的第二钻孔口而植入到受试者的颅骨下方。ICP传感器808经由导线通信地耦合至控制器806，使得ICP传感器808可以将与受试者的ICP相关的信号传输到控制器806。额外地或替代地，ICP传感器可以结合到导管804和/或电极引线802中。将ICP传感器结合到导管804和/或电极引线802中可以避免必须在受试者的颅骨中形成第二钻孔口。
装置800还包括内部传感器810，内部传感器810用于检测血流和/或血压。在所示的示例中，内部传感器810被植入颈动脉分叉上。内部传感器810经由导线通信地耦合至控制器806，使得内部传感器810可以将与受试者的血流和/或血压相关的信号传输到控制器806。该装置还可以包括可佩戴的传感器，可佩戴的传感器例如呈可腕部佩戴的传感器812的形式。可腕部佩戴的传感器812可以例如被配置成检测血压、心率或血流。可腕部佩戴的传感器812可以经由控制器806与传感器812之间的无线连接而通信地耦合至控制器，使得传感器812可以将与所测量的生理参数相关的信号传输至控制器806。不同的实施例可以包括不同类型的传感器，这些传感器被布置成检测受试者的不同生理参数，并且将与所检测的生理参数相关的信号传送到控制器806。
控制器806被配置成基于由传感器(例如ICP传感器808和/或可腕部佩戴的传感器812)检测到的生理参数来调整经由电极引线802所施加的一个或多个神经调制信号。以这种方式，对神经调制信号的控制可以基于由受试者的生理参数所提供的反馈。控制器806可以被配置成调整经由电极引线802所施加的一个或多个神经调制信号，以达到与生理参数中的一者相关联的设定值。
控制器806还可以被配置成检测受试者801的昼夜节律。其可以通过监测受试者的生理参数(例如血压和/或心率)来完成，所述生理参数根据受试者的昼夜节律而昼夜性地变化。类似地，控制器806可以被配置成，例如通过将所测量的生理参数中的昼夜性变化与对应于非扰动昼夜节律的模型昼夜性变化进行比较来检测受试者的昼夜节律中的扰动。控制器806随后可以基于昼夜节律来调整一个或多个神经调制信号，和/或重新建立受试者801中的正常昼夜节律。
图8示出了颈动脉压力感受器和颈动脉体的位置。升主动脉820供给颈主动脉822。内颈动脉824和外颈动脉826的分叉形成鞍部，颈动脉体828位于鞍部中。主动脉弓压力感受器816供给迷走神经，迷走神经通路髓质。颈动脉压力感受器位于内颈动脉824和颈动脉窦814中。颈动脉体和颈动脉压力感受器在到达髓质之前供给赫林体(Herring)的窦神经，该赫林体的窦神经连接舌咽神经。
在一些实施例中，装置800还可以包括一个或多个刺激电极，所述刺激电极用于向受试者801中的颈动脉体和/或颈动脉压力感受器施加一个或多个模拟信号。例如，内部传感器810可以包括刺激电极，该刺激电极被布置成向颈动脉窦814中的压力感受器和/或颈动脉体828施加刺激信号。可替代地，可以提供用于向颈动脉窦814中的压力感受器施加刺激信号的单独的刺激电极。还可以提供用于向主动脉弓816中的压力感受器施加刺激信号的单独的刺激电极。
所述一个或多个刺激电极可以形成植入到受试者体内的可植入引线的一部分。所述可植入引线可以类似于US2015/0112359A1中所描述的引线。例如，可植入引线可以包括半圆形的钩，该钩可以使可植入引线能够设置在内颈动脉824和外颈动脉826的分叉上。所述半圆形的钩可以包括刺激电极，该刺激电极被布置成使得刺激电极被保持在紧邻颈动脉体和/或紧邻颈动脉窦中的颈动脉压力感受器。可以利用导管或针将可植入引线植入到受试者801体内。
由一个或多个刺激电极施加的刺激信号可以由控制器806来生成，在这种情况下，可以在控制器806与刺激电极之间提供有线连接。可替代地，可以提供单独的控制器(未示出)以生成由一个或多个刺激电极施加的刺激信号。
由一个或多个刺激电极施加的刺激信号可以是脉冲RF电信号的形式。刺激信号的脉冲持续时间可以是2ms至10ms，或者优选地是5ms至8ms，每个脉冲由200kHz至600kHz，或者优选地由250kHz至500kHz的RF波形的许多周期组成。脉冲可以以2Hz至8Hz，优选地以5Hz进行重复，每个脉冲之间的间隔大约为120ms至500ms。通常，脉冲RF信号的幅度可以是25V至100V或采用10V至140V的幅度。这种脉冲RF信号可以避免在一个或多个刺激电极处产生的热积聚，从而避免组织灭活，这种组织灭活将导致神经或颈动脉体的长期损伤。可以将这种刺激信号间歇性地施加至颈动脉体上。
可替代地，施加至颈动脉压力感受器的刺激信号可以具有通常在5mA至10mA的脉冲幅度、通常在45ms至210ms的脉冲宽度、以及通常在40Hz至80Hz的脉冲频率。这种刺激信号已被证明产生血压响应。这种刺激信号可以被连续地施加至颈动脉压力感受器，例如通过适当的循环或簇放电(bursting)将这种刺激信号连续地施加至颈动脉压力感受器。
图9是示出了根据本发明实施例的装置900的示意图。在所示的示例中，装置900安装在受试者的颅骨901上。装置900包括呈IPG形式的控制器902，控制器902被植入到形成在受试者的颅骨901中的囊(pocket)中。控制器902电连接到电极引线904，电极引线904经由受试者的颅骨901中的孔口而被植入到受试者的脑中。电极引线例如可以在配置上与上述的电极引线100类似。电极引线904经由固定件(例如，微型接骨板)906固定至受试者的颅骨。
控制器902由外部电源供电，该外部电源包括发射器线圈908，该发射器线圈908被布置成位于受试者的头皮上。发射器线圈908被配置成经由发射器线圈908与控制器(例如，控制器中的接收器线圈)之间的电感耦合来向控制器902输送电力。以这种方式，电力可以从外部电源无线地传输到控制器902。这可以避免必须在控制器906中包括内部电源，并且便于将控制器902耦合至外部电源。外部电源例如可以被配置成连续地或者以编程的时间采用突发(burst)输送电力。装置900还可以包括盖(未示出)，该盖被布置成将发射器线圈908保持在控制器906上方的适当位置。
图10A和图10B示出了沿着优选的轨迹在受试者的脑中放置电极引线，以实现根据本发明的实施例的治疗。
在图10A所示的示例中，电极引线100经由上述的导管200植入到受试者的脑中。然而，也可以沿着图10A所示的轨迹植入本文所述的其它电极引线和导管。图10B示出了受试者头部的侧视图，并且描绘了截面线51(A-A)。图10A示出了受试者头部沿截面线51的截面视图。
导管200的帽204固定至受试者的颅骨49中的孔口。导管200的中空管202沿着直线轨迹植入到受试者的脑中，该直线轨迹横向穿过DACC 53和胼胝体50，并且进一步穿过DMN57、邻近于LH 58和PC 59、并进入VL-PAG 60。中空管202穿过侧脑室56，中空管202的远端开口208位于侧脑室56下方几毫米处。电极导线100通过导管200沿直线轨迹植入到受试者的脑中。
包括多个电极102的电极引线的远端部分从导管的远端开口208突出，使得该远端部分穿过DMN 57、邻近于LH 58和PC 59、并进入VL-PAG 60。
中空管210中的窗口210邻近于DACC 53和胼胝体50设置。电极引线100上的近端电极104的一部分经由中空管中的窗口210暴露。以这种方式，神经调制信号可以经由近端电极104被施加至DACC 53和CC 50。此外，电极引线100的远端部分上的多个电极102可以用于向DMN 57、LH 58、PC 59和VL-PAG 60中的一者或多者施加神经调制信号。呈IPG形式的控制器48被植入形成在受试者的颅骨49中的囊中。控制器48被配置成生成由多个电极102和近端电极104施加的神经调制信号。
图11是受试者的脑的图片，该图片示出了根据本发明的方法的用于植入电极引线的优选的轨迹21。轨迹21是这样的直线轨迹：横向于DACC 22和CC 24延伸、横穿DMN 23、邻近于LH 25延伸、绕过第三脑室28、邻近于PC 26延伸、并终止于VL-PAG 27。因此，如果沿着轨迹21将电极引线植入到受试者的脑中，则可以刺激DACC、CC、DMN、LH、PC和VL-PAG中的一者或多者。
图12A和图12B示出了导管31的图像，在插入电极引线之前，该导管31沿着图11所示的轨迹21被植入到受试者的脑中。图12A对应于轨迹21的前后突起，而图12B对应于轨迹21的侧视图。由不透射线材料(radio opaque material)制成的导杆32用于沿着正确的轨迹植入导管，例如利用立体定向框架或立体定向机器人植入导管。
图13是受试者的脑的图像，该图像示出了植入到受试者的脑中的电极引线11。该图像示出了植入的电极引线11与LH 12之间的距离。如图13所示，在这种情况下，距离大于5mm，在5mm至7mm之间。本发明人发现，在例如图13所示的情况下，其中电极引线沿着在LH和PC之前穿过多于5mm的轨迹被植入，受试者对DMN和VL-PAG的组合式刺激没有响应。这是因为电极引线距离LH和PC太远，使得神经调制信号不能有效地施加至LH和PC。
在一个研究的受试者中，电极引线如图13所示，并且受试者对DMN和/或VL-PAG的组合式刺激没有响应。本发明人发现，通过修改轨迹以使其更靠近LH和PC(即，距离LH和PC小于5mm)延伸，能够通过组合式刺激DMN和VL-PAG以及LH和PC获得积极的响应。
这使得发明人认识到，通过向LH和PC施加神经调制信号，可以增强受试者对DMN和/或VL-PAG的神经刺激的响应。可以优选的是，经过的电极引线轨迹距离LH和PC小于5mm，以确保神经调制信号可以有效地施加至LH和PC。
根据本发明，可以将较高频率的神经调制信号施加至DMN，而可以将较低频率的神经调制信号施加至LH和PC。当神经调制信号也被施加至VL-PAG时，也可以将具有较低频率的神经调制信号施加至VL-PAG。
施加至DMN的较高频率的神经调制信号例如可以是在大于70Hz、更优选地在100Hz至200Hz的范围内、或130Hz或150Hz的重复频率下的正向脉冲宽度为25微秒至350微秒，更优选地为60微秒到90微秒的脉冲串。正向(负向)脉冲利用典型地为1mA、或2mA至3mA、或5mA的幅度的电流控制输出来传递，或者以相同或较低强度利用典型地为1V至3V幅度的具有平衡反向电荷的电压控制输出来传递。较高频率的神经调制信号可用于抑制结构中的神经元，例如背内侧核、前核和中央中部/束旁复合体。
施加至LH、PC和VL-PAG中的一者或多者的较低神经调制信号可以包括一串正向脉冲宽度为50微秒至450微秒重复频率为5Hz、或10Hz至40Hz、或50Hz的脉冲，典型地为90微秒至180微秒具有电流控制输出幅度为1mA、或2mA至3mA或5mA的脉冲，或者具有电压控制输出的幅度为1V至5V的脉冲。可能需要平衡反向充电。优选地，所述重复频率是5Hz至10Hz或20Hz，然而，在一些情况下，响应可以在40Hz处最大化。这种较低频率的神经调制信号可用于激发受刺激的靶中的神经元活性。较低频率的神经调制信号可用于激发结构(例如松果体)中的神经元。
下面的表1概括了对测试受试者所执行的一系列的测试，该表显示了根据本发明实施例的各种神经刺激方法的效果。将神经调制信号施加至每个测试受试者，以治疗测试受试者中的高血压。
表1的左列表示被执行测试的测试受试者。标记为“刺激靶”的列提供了受试者的脑中各种靶的指示，在每次测试期间将神经调制信号施加至这些靶上。所提及的“两侧”、“左侧”、“右侧”提供了神经调制信号是施加至脑的两个半球中的靶还是施加至左半球或右半球中的靶的指示。标记为“刺激开/关”的列提供了在施加神经调制信号期间获得测量(“开”)或者当神经调制信号被关断(“关”)时的指示。最后三列提供了在测试期间测量的值的指示。标记为“CBF”的列提供了脑血流的指示。标记为“CB V”的列提供了脑血容量的指示。标记为“MTT”的列提供了血液通过脑的平均通过时间(即在进入和离开脑的时间之间在脑中所花费的时间量)的指示。
CBV以每100g脑的毫升血液为单位进行测量，并定义为给定体积的脑的流动血液的体积。MTT以秒为单位进行测量，并定义为血液通过给定体积的脑所花费的平均时间量。CBF以每分钟每100g脑组织的毫升血液为单位进行测量，并定义为在特定量的时间内流动通过给定体积的脑的流动血液的体积。
从表1可以看出，将神经调制信号施加至脑中的靶点的总体效果是增加脑血流量和脑血容积。在许多情况下，血液通过脑的平均通过时间也减少。
表1：测试结果的总结
下面我们提供了可以使用本发明的方法治疗的几种疾病的简要讨论。
高血压病
高血压病是公共卫生系统中最重要的挑战之一。耐药性高血压病的患病率表明现有的药理学干预对于许多患者来说是失败的。结合了一些药物不能被患者耐受并伴随有相关的非粘附性的事实表明需要改进的医学治疗。在利用三种或更多种抗高血压药物(包括利尿剂)进行药物干预时，普遍接受的治疗耐药性高血压病的诊断法是超过140/90毫米汞柱的官方血压测量法。
动脉血压通常显示生理的日常波动，在白天有较高的水平，在夜间有较低的水平。在一些研究中已经报道其压力在夜间保持高的高血压(非杓型的)的患者表现出比表现出正常图形(杓型的)的患者更多的靶器官损伤。通常在睡眠期间，血压从白天基线血压下降(下跌)超过10％。另外，在一般人群中，非杓型(non-dipping)可能是心血管病死亡率的危险因素，其与24小时期间的总血压无关，并且已经显示出与心脏肥大和重塑有关。
已经显示非杓型存在于约40％的未治疗的高血压病和超过50％的已治疗的高血压病中。可能的是，非杓型是人的血压模式的早期变化，并且夜间血压降低的损失可能早于临床高血压的发作。
已经在接受神经性疼痛治疗的患者中观察到VL-PAG DBS的抗高血压作用，所述患者也被诊断患有高血压病(Green，2005)(Patel，2011)。通过分别刺激背侧PAG或腹侧PAG，可以在手术期间急剧增加或降低一个患者的血压。VL-PAG的慢性DBS引起动脉压和止痛的降低，其与心率变异性的变化相关，所述心率变异性的变化指示交感神经血管舒缩旋转的抑制和副交感神经心脏活动的增加(Pereira，2010)，这致使发明人描述了“用于调节血压的方法和装置”(WO2007007058)。在急性腹外侧PAG DBS期间患者的肌肉交感神经活动降低(Sverris Dottir，2014)。
本发明人已经观察到VL-PAG的DBS之后的血压降低的显著响应，慢性高血压的急性完全正常化通常不会持续几天到一周。使用机器人对电极进行立体定位，并基于视觉图像确认预先插入的导管和导杆的位置(Renishaw PLC)(Patel 2007)，本发明人可靠地且精确地瞄准VL-PAG。在2011的(神经学(Neurology)，2011)中，本发明人报道了第一个病例研究，其中VL-PAG的刺激缓解了神经病性疼痛并且偶尔产生持续的(超过三年)动脉压正常化，并且不继发于疼痛的缓解，因为患者的疼痛等级在四个月后恢复到前腹外侧PAG刺激水平；最近在2017年的(高血压病(Hypertension)，2017)中，本发明人报道了第一个病例研究，其中慢性和深部脑刺激能够降低药物和装置抗性严重高血压患者的血压和交感神经活性。
此外，牛津组织发现急性VL-PAG DBS的降压和心动过缓作用与压力反射敏感性的增加有关，然而在这些情况下，普遍认为有益的血压作用是缓解慢性疼痛的继发反应。
在发明人的经验中，并且与其中VL-PAG是立体定向靶向的自发性高血压鼠研究一致，VL-PAG本身的刺激不足以引起持续性高血压反应。在接受过高血压病治疗的5例患者中，有2例没有缓解。对植入的导线位置和轨迹的仔细检查发现，无反应者的轨迹并没有沿着外侧缰核和后连合穿过，而是向前5mm至7mm(见图13)。两名慢性无反应者的远端电极均位于VL-PAG，且均表现出急性反应，可能与撞击和肿胀延伸至外侧缰核和后连合有关，缓解后导致反应消失。
血管性痴呆
脑血管的损伤可能是由许多疾病引起的，包括高血压、心脏病、高胆固醇和糖尿病。血管性痴呆可以由发生在脑血管中的事件引起，首先是中风，其次是小血管疾病。由中风引起的血管性痴呆分为单次梗塞或多次梗塞，并且取决于它是由一次还是多次中风引起的。小血管病是由于位于皮质下、深部和脑室周围白质内的血管以及中央灰质(包括丘脑和基底节)腔隙内的血管受到损害而导致的。小血管疾病将在没有任何认知障碍以及从轻度认知障碍到痴呆等不同程度的认知障碍的情况下出现。
有多种实验数据表明血管性痴呆是由小血管疾病引起的，这种疾病往往是连续的，而不是循序渐进的。在一项对血管性痴呆患者的研究中发现，每年减少4.5MMSE点。血管性痴呆与死亡率的增加有关，尤其是在白质病变和腔隙性中风的情况下。腔隙性中风患者白质病变的存在也是功能性残疾的一个预测因素。对小血管疾病相关痴呆和轻度认知障碍患者的进一步研究表明，2.6年后的存活率为70％，4.3年后的存活率为50％；患者在缩短的MMSE量表上下降了3.9分。(Bennet H P和Corbett A J于2002年的皮层下血管疾病和功能衰退(subcortical vascular disease and functional decline)-一项为期六年的前瞻性研究。美国老年医学会杂志(Journal of American Geriatrics Society)第50期，1969年至1977年；Frisoni G B等人的2002年的皮质下血管特征的轻度认知障碍-临床特征和结果(mild cognitive impairment with subcortical vascular features-clinicalcharacteristics and outcomes)。Ballard C等人的认知障碍和痴呆与瘦体、血管性痴呆和阿尔茨海默病的进展(the progression of cognitive impairment and dementiawith lewy bodies,vascular dementia and Alzheimer's disease)，2001年第249卷第1423至1432页；国际老年精神病学杂志(International Journal of GeriatricPsychiatry)第16卷第499至503页)。
在北布里斯托尔NHS信托基金会(North Bristol NHS Trust)，两名因高血压病而出现中风后疼痛的患者被植入了深部脑刺激引线。患者1具有长达6个TIA的先前史，最终导致了更严重的右内囊、丘脑腹外侧和岛叶受损；并且在VL-PAG中植入Medtronic 3387导线(4mm×1.5mm接触，间隔1.5mm)。在进一步的检查中，本发明人发现近端接触位于后连合和外侧缰核附近，并延伸到丘脑背内侧核中。在刺激下，该患者仅获得持续三个月的疼痛反应，然而他的血压在两年以内保持可控(Patel等人，Neurology，2011)。
患者2曾有多达10次中风发作而导致住院。他在丘脑背内侧核、外侧缰核、后连合处植入波士顿科学8号(Boston scientific 8 contact lead)接触引线(8mm×1.5mm接触，间隔0.5mm)。利用跨过VL-PAG、LH和PC的低频刺激和跨过DMN的高频刺激，患者2的疼痛和血压都得到了控制。
病人1和病人2在术后12年和5年后，没有再发生中风事件。由于疼痛控制失败，患者1于2011年接受了双侧背侧前扣带皮质引线的植入；在手术计划上，他被切除了先前存在的引线并进行了磁共振成像，与2006年的影像对比，排除了任何小血管疾病、白质病变和腔隙性中风的发展。在刺激和植入之后，患者2对于5年的刺激神经精神测试也表现出稳定性，并且在短暂的刺激停止后未表现出显著退化。
癫痫
癫痫发作是由于皮质神经-脑电活动的去同步化过度和不受控而引起的，约占世界人口的1％，只有约70％的病例可以通过药物来控制。在剩余的30％的病例中，外科治疗是必需的，神经调节技术正在成为新兴的治疗选择，特别是当它们能够以可控的方式改变大脑活动的同时，其效果是可逆的，而不像损伤技术那样。
已显示，双侧丘脑前核高频深部脑电刺激可逐渐降低癫痫发作的频率和严重程度，尤其是在无手术治疗靶的全身性强直阵挛性癫痫发作中。这已在美敦力公司(Medtronic Inc)进行的一部分的SANTE和MORE研究中显示出。在药物难治性部分性和继发性全身性癫痫患者中，双侧刺激前核可在7年内使癫痫发作减少70％以上(SANTE试验)。
在深部脑刺激系统被植入以用于高血压病的两种情况下，两个患者都具有长期存在的相关癫痫发作的历史。将深部脑刺激系统跨过右侧内侧丘脑植入VL-PAG。跨过腹外侧导水管周围灰质、脑室周围灰质、后连合和缰核的低频刺激与束旁丘脑和背内侧丘脑核的高频刺激(沿着引线的顶部范围)相结合，两个患者均具有完全缓解的癫痫活动。如CT灌注所示，在第二名患者中执行的脑血流量研究发现脑血流量增加39.5％，脑血容量增加16.7％，平均传递时间减少12.5％。
脑血管收缩和脑血流量减少被认为是癫痫发作或发作活动的前驱事件，而研究发现，在预期恢复脑血流中癫痫发作后脑血流量普遍增加；发作期低血压在癫痫患者中得到很好的识别，是心血管衰竭的原因，并可能导致癫痫猝死(SUDEP)，令人关注的是，这种情况在夜间更常见，与慢性高血压病中常见的昼夜节律丧失一致。
将电极跨距从丘脑前核向下延伸至腹外侧导水管周围灰质的DBS通过跨脑室轨迹植入，并适当避免脉管系统的碰撞。从丘脑的前核延伸的接触跨过丘脑背内侧核、邻近于外侧缰核的丘脑的束旁核、邻近于后连合的脑室周围灰质，并且进入腹外侧导水管周围灰质。
虽然丘脑前核已被确定用于治疗全身性癫痫，但刺激双侧中央中脑-束旁核也有疗效。对导水管周围灰质的刺激已经在动物模型中被证明可以消除皮层节律的不同步性，并有助于作为辅助候选的大脑节律稳定和癫痫控制。
脑胶质瘤疾病
碘-123标记的羟基-碘-丙基-二胺(hydroxy-iodo-propyl-diamine，HIPDM)是一种可扩散的指示剂，其具有85％至90％的提取分数并且在脑中稳定保持超过2小时，并且通过SPECT(单光子发射计算机断层扫描)扫描，已经显示HIPDM分布与局部脑血流成比例地发生。在大脑中动脉结扎的分布中，HIPDM蓄积和计算的脑血流与脑梗死的分布一致地减少。令人关注的是，患有神经胶质瘤疾病的患者已经显示由于肿瘤区域中的脑血流量减少而具有减少的HIPDM累积，并且还与存在血管源性水肿的周围区域相关，并且在上覆灰质内。
增强脑血流量可能有助于通过机体自身免疫系统对抗病变，并通过增强化疗和免疫治疗增强免疫球蛋白和白细胞来对抗这种弥漫性疾病。因此，本文所述的神经刺激技术可用于增强脑血流量以治疗脑胶质瘤疾病。
精神病、抑郁症和精神分裂症
缰核功能异常与精神病有关，包括抑郁、精神分裂症和药物性精神病(Sandyk，1991-Scheibel，1997)。在抑郁鼠模型中，外侧缰核的局部葡萄糖代谢比任何其它脑区都更稳定(Caldecott-Hazard等人，1988)。由于血浆色氨酸(5-羟色胺(5-HT)的前体物质，因为抑郁情绪的比率增加，志愿患者的短暂抑郁复发与缰核和中缝背侧活动的相关增加有关(Morris等人，1999)。
在慢性精神分裂症患者中，缰核钙化发生的频率比年龄匹配的对照组高(Sandyk，1992；Caputo等人，1998)。流感病毒(如果在之前经历就增加了患精神分裂症的风险)在经由嗅球进入脑中时，会选择性地损害缰核(Mori等人，1999)。难治性精神分裂症仍然是一个尚未解决的主要临床问题，10％至30％的患者对标准治疗方案没有反应。类似地，在Southmead医院，一位70岁的老人两年前被诊断患有迟发性精神病，现在被确诊为影响缰核的中枢淋巴瘤。
本发明人已经发现，对一个患者的缰核进行高振幅低频刺激，导致了听觉和视觉幻觉增强。后者与一位58岁的女性有关，她在术后出现三叉神经麻醉痛苦，并且在2010年(49岁)接受了将右侧深部脑刺激引线植入到腹外侧导水管周围灰质和束旁核中。对中脑导水管周围灰质腹外侧部的刺激，结合对内侧丘脑(背内侧核)的高频刺激，导致了从2012年到2017年长期以来的思维和对话之间的混乱，并伴有听觉幻觉和有时出现视觉幻觉。停止刺激4天，完全缓解了混乱和幻觉，而疼痛严重加剧。利用左内侧丘脑的刺激重编程(振幅降低)，与跨越外侧缰核的近端腹外侧PAG引线的高频刺激相结合，导致视觉幻觉的完全缓解并且使混淆和听觉幻觉减少50％，同时她的面部疼痛维持在如先前所控制的水平。因此，DMN的高频刺激与VL-PAG的低频刺激的结合导致认知障碍和幻觉，可能是抑制外侧缰核的结果。高频刺激DMN与LH的低频刺激的结合致使认知障碍和精神病得以改善。DMN内的进一步幅度降低致使认知和精神病障碍的累积性改善，同时减少了疼痛控制。将DMN的高频刺激与从LH跨越到VL-PAG的低频刺激相结合，可以优化疼痛、情绪、认知和精神病控制。
肾衰竭
与引起搏斗或逃离响应的背侧PAG和引起冻结响应的VL-PAG一致，刺激背侧PAG可导致肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)显著降低，持续作用可能引发急性肾功能衰竭，而VL-PAG的刺激改善GFR并有助于缓解急性肾衰竭。
本发明人已经发现，当将跨越横外侧缰核进入VL-PAG的低频刺激与DMN和/或DACC的高频刺激相结合时，GFR的逐渐正常化可以被影响，并防止其恶化；这可能是自主式失衡逆转的结果。因此，这有助于使用刺激治疗肾功能衰竭，尤其是在透析前的患者中，这种组合式刺激模式可用于将过程最小化、潜在地促进康复、并且防止透析的需求。
脑血流的自动调节
脑血流的自动调节是脑在灌注压改变的情况下保持相对恒定血流的能力。自动调节存在于许多血管床中，但在脑中尤其发育良好，这可能是因为需要持续的血液供应和水的动态平衡。在血压正常的成年人中，脑灌注压在60mmHg(毫米汞柱)至160mmHg范围内，脑血流量维持在每100克脑组织每分钟50毫升左右。高于或低于这个限度自动调节功能丧失，并且脑血流量以线性方式依赖于平均动脉压力。当脑灌注压低于自动调节的下限时，随之发生脑缺血。脑血流的减少可以通过增加提取自血液中的氧来补偿。
脑自动调节的目的是在灌注压变化时稳定流向大脑的血流，从而保护大脑免受系统性低血压和高血压的风险。这一重要机制在大量产生β-淀粉样蛋白β肽1至42的阿尔茨海默病转基因鼠模型中严重受损。实验表明，与年龄匹配的非痴呆对照组相比，阿尔茨海默病患者的大脑总血流量要低20％(Roher A E等人，阿尔茨海默病中的脑血流量，血管健康和风险管理(Cerebral Blood Flow in Alzheimer’s Disease,Vascular Health and RiskManagement)，2012年，第8卷，第599页至611页)。小血管疾病、腔隙性脑梗死和中风的存在可能会促使痴呆症的发病或加重阿尔茨海默病的临床进程，这清楚地表明脑血流不足是认知性功能衰退的全局发病机制之一。在老年人中，由低心脏输出所引起的慢性低灌注与白质高信号和异常脑老化有关。在阿尔茨海默病中，患者的收缩压和脉压降低。理想情况下，脑中的血流量减少需要通过增加心脏输出来补偿，而心脏输出的增加会使收缩压升高，以维持足够的脑灌注，然而，在慢性进展性疾病中，低血压会改变。
老年人的脑血管疾病和阿尔茨海默病可能具有多种因果关系。血栓栓塞性疾病和多发性梗死或血管性痴呆与阿尔茨海默病的关系已被公认。脑淀粉样血管病患者软脑膜动脉和脑内动脉平滑肌细胞的破坏不仅可能导致脑出血，而且可能对脑血流量和自动调节产生影响。脑淀粉样血管病阻碍间质液体和肽(如可溶性β淀粉样蛋白(Abeta))从脑排出；因此，促进Abeta沿血管周围通路引流的策略可能对今后阿尔茨海默病患者的治疗干预有很大益处。具体而言，增加脑血流量的措施，结合药物和分子来增强纤维蛋白溶解和Abeta的溶解性，可能对阿尔茨海默病的治疗非常有益。
在认知正常的老年人中，白质高信号(white matter hyperintensities，WMD)被普遍视为脑小血管病(cerebral small vessel disease，SVD)的标记物。SVD是由于暴露系统性血管损伤过程所引起的，这些损伤过程与高血压、高胆固醇和糖尿病等血管危险因素有关。然而，脑淀粉样蛋白的积累在这类人群中也很普遍，并且与WMH的发生有关。可以看出的是，更高的淀粉样蛋白负荷和高血压病史与更大的WMH体积独立地相关。
在患有严重脑动脉疾病的患者中，自动调节可能受损，也可能不受损；此外，自动调节能力可能部分或完全丧失，并伴有阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑多发性小血管疾病或梗塞、进行性多发性硬化、创伤性脑病和蛛网膜下腔出血后的血管痉挛疾病。
在具有最小知觉状态的受试者中，动脉自旋标记已经确定了血清血流量的全局性减少，以及内侧前额叶和额叶中部皮质区以及灰质内的血清血流量选择性减少(Liu等人，神经学(Neurology)，2011年，第77卷，第16期，第1518页至1523页)。
本文所述的神经刺激技术可用于增强和调节脑血流量，以治疗与自动调节紊乱相关的疾病或降低的脑血流量。特别地，通过使用受试者的一个或多个生理参数(例如脑血流、颅内压力、血压等)作为用于控制神经刺激的反馈，可以精确地调节和控制受试者的脑血流。
记录脑血流的减少和自动调节障碍的疾病包括抗高血压、缺血性中风、出血性中风、外伤性脑损伤、血管痉挛、蛛网膜下出血、最低意识状态、血管性痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、抑郁症、神分裂症和具有先兆的偏头痛。
自主神经功能障碍
与自主神经功能障碍相关的疾病包括酒精中毒、淀粉样变性、脑梗塞、糖尿病型糖尿病、亨廷顿病、多发性硬化、多系统萎缩、帕金森病、阿尔茨海默病、中毒性神经病变、脑肿瘤。
在与自主神经功能障碍相关的疾病中，存在具有交感神经活性增加和副交感神经活性降低的自主神经功能障碍或失衡。通过适当的处方中的组合式神经刺激脑中的靶，深部脑刺激可以逆转这种失衡并恢复正常的自主功能，这是增强脑血流、重新建立昼夜节律和治疗疾病所必不可少的。
昼夜节律和睡眠：
人类行为的许多特征及其潜在的分子生化过程是由昼夜节律驱动的。昼夜节律的扰动正日益与许多临床疾病相关，并且包括代谢综合征和肥胖、早老、糖尿病、免疫缺陷、心律失常、心血管病、高血压和癌症。睡眠和昼夜节律扰动是阿尔茨海默病、痴呆和其它神经变性疾病、以及精神分裂症，抑郁症等精神疾病的共同特征。
新出现的数据表明，对于昼夜节律、睡眠和生物钟学的重新陈述将在疾病状态的治疗中被证明是非常重要的。有良好的证据表明，睡眠功能对于记忆巩固是关键的，并且越来越多地表明，它还需要通过脑的甘液和淋巴系统从脑中有效地去除废物，并且具有治疗阿尔茨海默氏病、痴呆和其它神经变性疾病的重要意义。
脑相干性和同步：
假设“经由相干性进行通信”如今已被广泛地接受，使得解剖通信可能分别由于节律同步的存在或缺失而变得有效或低效。已知的是，选择性脑结构之间的通信以及这些结构中的振荡活性可以妨碍神经障碍(例如癫痫)、神经变性障碍(例如阿尔茨海默病)和精神障碍(例如精神分裂症)紊乱。有大量证据表明慢振荡的相位(特别是在4Hz至12Hz的θ频率范围内)和快振荡的幅度(30Hz至100Hz范围的γ)之间的耦合涉及信息处理，并且在疾病中观察到这种θ和γ节律相干性的中断。
条款
在以下条款中来描述本发明：
1.一种对受试者的脑执行治疗的方法，所述方法包括将一个或多个神经调制信号施加至外侧缰核和后连合的步骤。
2.根据条款1所述的方法，还包括：将一个或多个神经调制信号施加至所述受试者的脑中的一个或多个另外的靶。
3.根据条款2所述的方法，其中，所述一个或多个另外的靶包括丘脑背内侧核。
4.根据条款3所述的方法，其中，将具有第一频率的第一神经调制信号施加至所述背内侧核，并且将一个或多个第二神经调制信号施加至所述外侧缰核和所述后连合，其中，所述一个或多个第二神经调制信号中的每一者具有比所述第一频率低的频率。
5.根据条款4所述的方法，其中，所述第一频率大于70Hz，并且所述一个或多个第二神经调制信号中的每一者具有4Hz至50Hz的频率。
6.根据条款2至5中任一条款所述的方法，其中，所述一个或多个另外的靶包括腹外侧导水管周围灰质VL-PAG。
7.根据从属于条款4或5的条款6所述的方法，其中，所述一个或多个第二神经调制信号被施加至所述外侧缰核、所述后连合、和所述VL-PAG。
8.根据前述任一条款所述的方法，还包括：
识别所述受试者的脑中的轨迹，所述轨迹穿过所述外侧缰核和所述后连合连接所述背内侧核和所述VL-PAG；和
沿着所识别的轨迹将电极引线植入到所述受试者的脑中，所述电极引线包括用于施加所述一个或多个神经调制信号的多个电极。
9.根据条款8所述的方法，其中，所述轨迹使得所述电极引线和所述外侧缰核之间的间隔小于5mm，和/或所述电极引线和所述后连合之间的间隔小于5mm。
10.根据前述任一条款所述的方法，还包括：将神经调制信号施加至背前扣带皮层和/或胼胝体。
11.根据从属于条款8或9的条款10所述的方法，其中，所述轨迹还穿过邻近所述背前扣带皮层，并且所述电极引线包括被布置成将所述神经调制信号施加至所述背前扣带皮层的电极；和/或所述轨迹进一步穿过邻近胼胝体，并且所述电极引线包括被布置成将神经调制信号施加至所述胼胝体的电极。
12.根据从属于条款8或9的条款10所述的方法，还包括：将第二电极引线植入到受试者的脑中，所述第二电极引线包括被布置成将神经调制信号施加至所述背前扣带皮层和/或所述胼胝体的电极。
13.根据前述任一条款所述的方法，还包括：检测所述受试者的生理参数，并且基于所检测的生理参数来调节所述一个或多个神经调制信号中的至少一者。
14.根据前述任一条款所述的方法，还包括：基于所述受试者的昼夜节律来调整所述一个或多个神经调制信号中的至少一者。
15.根据前述任一条款所述的方法，还包括：将刺激信号施加至所述受试者的颈动脉体和/或颈动脉压力感受器。
16.根据前述任一条款所述的方法，其中，所述方法用于治疗高血压、创伤性脑损伤、脑血管痉挛、脑梗死、脑肿瘤、脑胶质瘤、帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、多系统萎缩、多发性硬化、成瘾、抑郁症、精神分裂症、肥胖、肾衰竭、癫痫、和注意力缺陷多动症中的一者或多者。
17.一种用于对受试者的脑执行治疗的装置，所述装置包括：电极引线，所述电极引线被布置成插入到所述受试者的脑中，所述电极引线的远端部分具有多个电极，所述多个电极被布置成将一个或多个神经调制信号施加至所述受试者的脑的外侧缰核和后连合；以及
控制器，其被配置成生成由所述多个电极所施加的所述一个或多个神经调制信号。
18.根据条款17所述的装置，其中，所述多个电极还被布置成将一个或多个神经调制信号施加至所述受试者的脑中的一个或多个另外的靶。
19.根据条款18所述的装置，其中，所述一个或多个另外的靶包括丘脑背内侧核。
20.根据条款18或19所述的装置，其中，所述一个或多个另外的靶包括VL-PAG。
21.根据条款17至20中任一条款所述的装置，其中，所述多个电极沿着所述电极引线的所述远端部分的长度在纵向方向上均匀地间隔开。
22.根据条款21所述的装置，其中，所述多个电极跨越20mm至25mm的长度。
23.根据条款17至22中任一条款所述的装置，还包括近端电极，所述近端电极被布置成将神经调制信号施加至背前扣带和/或所述胼胝体。
24.根据条款23所述的装置，其中，所述近端电极包括设置在所述电极引线上的近端电极。
25.根据条款24所述的装置，其中，设置在所述电极引线上的所述近端电极的长度大于所述多个电极中的每个电极的长度。
26.根据条款25所述的装置，其中，设置在所述电极引线上的所述近端电极的长度为10mm至30mm。
27.根据条款17至26中任一条款所述的装置，还包括用于插入到所述受试者的脑中的导管，所述导管包括限定纵向通道的中空管，所述电极引线可以容纳在所述纵向通道中。
28.根据从属于条款24至26中的任一条款的条款27所述的装置，其中，所述导管包括形成在所述中空管的侧壁中的窗口，所述窗口被布置成当所述电极引线被容纳在所述中空管的纵向通道中时，将设置在所述电极引线上的所述近端电极暴露到所述中空管的外部。
29.根据条款28所述的装置，其中，所述窗口的长度比设置在所述电极引线上的所述近端电极的长度短。
30.根据条款28或29所述的装置，其中，所述导管包括标记，该标记用于指示所述窗口所面向的方向。
31.根据条款28至30中任一条款所述的装置，其中，所述窗口包括位于所述中空管的侧壁中的两个或更多个孔。
32.根据从属于条款24至26中任一条款的条款27所述的装置，其中，近端电极包括位于中空管的外表面处的外部电极，并且该外部电极布置用于当电极引线被容纳在中空管的纵向通道中时与设置在电极引线上的近端电极电连接。
33.根据从属于条款23的条款27所述的装置，其中，所述近端电极包括位于所述中空管的外表面处的外部电极，所述外部电极经由延伸穿过中空管的连接导线与控制器电连接。
34.根据条款27至33中任一条款所述的装置，其中，所述导管还包括可以被固定至所述受试者的颅骨中的孔口的帽，所述帽包括通路，所述中空管经由所述通路是可插入的，以使所述中空管插入到所述受试者的脑中。
35.根据条款34所述的装置，还包括被固定至所述中空管的近端部分的第一限制器，所述第一限制器被布置成当所述中空管的预定长度插入穿过所述通道时抵靠所述帽。
36.根据条款27至35中任一条款所述的装置，还包括第二限制器，所述第二限制器被固定至所述电极引线的近端部分，并且被布置成当所述电极引线的预定长度从所述中空管的所述远端开口突出时抵靠所述导管的近端。
37.根据条款17至36中任一条款所述的装置，还包括传感器，所述传感器被设置为检测所述受试者的生理参数并且生成与检测到的生理参数相关的输出信号，其中，所述控制器被配置成基于来自所述传感器的所述输出信号来调整所述一个或多个神经调制信号中的至少一者。
38.根据条款17至37中任一条款所述的装置，还包括外部电源，其中，所述外部电源包括用于向所述控制器无线地传输电力的发射器。
39.根据条款38所述的装置，还包括可佩戴的盖，所述可佩戴的盖被配置成将所述发射器保持在所述控制器附近。
40.根据条款17至39中任一条款所述的装置，还包括一个或多个刺激电极，所述刺激电极用于将一个或多个刺激信号施加至所述受试者的颈动脉体和/或颈动脉压力感受器。
41.根据条款40所述的装置，其中，所述控制器被进一步经配置成生成所述刺激信号。
42.一种用于插入到受试者的脑中的导管，所述导管包括限定纵向通道的中空管，在所述纵向通道中能够容纳电极引线；
其中，所述导管包括窗口，所述窗口形成在所述中空管的侧壁中，并且所述窗口被布置成当所述电极引线被容纳在所述中空管的所述纵向通道中时，将所述电极引线上的近端电极暴露到所述中空管的外部。
43.根据条款42所述的导管，其中，所述导管包括标记，所述标记用于指示所述窗口所面向的方向。
44.根据条款42或43所述的导管，其中，所述窗口包括位于所述中空管的侧壁中的两个或更多个孔。
45.一种用于插入到受试者的脑中的导管，所述导管包括限定纵向通道的中空管，在所述纵向通道中能够容纳电极引线；
其中，所述导管包括位于所述中空管的外表面上的外部电极。
46.根据条款45所述的导管，还包括延伸穿过所述中空管的连接引线，用于将所述外部电极连接到控制器。
47.根据条款45所述的导管，其中，所述外部电极被配置用于当所述电极引线容纳在所述中空管的所述纵向通道中时与所述电极引线上的近端电极电连接。
48.根据条款42至47中任一条款所述的导管，还包括帽，所述帽能够被固定至所述受试者的颅骨中的孔口，并且所述帽包括通路，所述中空管经由所述通路是可插入的，以使所述中空管插入到所述受试者的脑中。
49.根据条款48所述的导管，还包括固定至所述中空管的近端部分的第一限制器，所述第一限制器被布置成当所述中空管的预定长度插入穿过所述通道时抵靠所述帽。
50.一种对受试者执行治疗的方法，所述方法包括：
将一个或多个神经调制信号施加至所述受试者的脑中的一个或多个靶；以及
将刺激信号施加至所述受试者中的颈动脉体和/或颈动脉压力感受器。
51.一种系统，包括：
用于将一个或多个神经调制信号施加至受试者的脑中的一个或多个靶的装置；以及
用于将刺激信号施加至所述受试者中的颈动脉体和/或颈动脉压力感受器的刺激电极。