具有神经保护作用的辣椒碱类化合物cp-x-y及其应用

文档序号：871081 发布日期：2021-03-19 浏览：13次 >En<

阅读说明：本技术 具有神经保护作用的辣椒碱类化合物cp-x-y及其应用 (Capsaicin compound CP-X-Y with neuroprotective effect and application thereof ) 是由张文曦王辉郭文博王鹏龙徐冰于 2019-09-17 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一类具有结构通式1的化合物及其在制备神经保护药物中的应用。本发明大部分衍生物对H-2O-2损伤的HBMEC-2(人脑微血管内皮细胞)、SH-SY5Y(神经母瘤细胞)表现出较好的保护作用,其中化合物CP-14-1及CP-22-2对两种细胞均表现出较好的促增殖作用(CP-14-1：EC-(50)(HBMEC-2,SH-SY5Y)＝3.16μM,2.45μM；CP-22-3：EC-(50)(HBMEC-2,SH-SY5Y)＝4.15μM,2.56μM)。结合流式细胞术研究结果表明化合物CP-14-1可减少细胞的早期凋亡。通过鹌鹑胚的整体实验表明CP-14-1对血管有明显的促生成作用。综上所述,CP-14-1作为辣椒碱系列衍生物之一,具有较好的神经保护活性以及促血管生长作用,具有进一步研究及开发意义。(The invention provides a compound with a structural general formula 1 and application thereof in preparing neuroprotective drugs. Most of the derivatives of the present invention are p-H 2 O 2 The damaged HBMEC-2 (human brain microvascular endothelial cells) and SH-SY5Y (neuroblastoma cells) show better protection effects, wherein the compounds CP-14-1 and CP-22-2 show better proliferation promoting effects on the two cells (CP-14-1: EC) 50 (HBMEC‑2,SH‑SY5Y)＝3.16μM,2.45μM；CP‑22‑3：EC 50 (HBMEC-2, SH-SY5Y) ═ 4.15 μ M,2.56 μ M). The results of the combined flow cytometry study showed that compound CP-14-1 reduced early apoptosis in cells. The integral experiment of quail embryo shows that CP-14-1 has obvious effect of promoting the growth of blood vessel. In conclusion, CP-14-1 as one of capsaicin derivatives has good neuroprotective activity and angiogenesis promoting effect, and has further research and development significance.)

具有神经保护作用的辣椒碱类化合物CP-X-Y及其应用

技术领域

本发明涉及一种化合物及应用，具体一种具有神经保护作用的化合物及其应用，属于药物化学领域。

背景技术

缺血性中风是指脑血管狭窄或闭塞，导致脑血流阻断而使脑组织发生缺血缺氧、软化甚至坏死，致使脑血管功能障碍。其作为引起人类死亡的三大疾病之一，存在发病率高、易致残、死亡率高、易复发、预后差等特征。目前，对于该病症的治疗主要有防治脑水肿、抗血小板凝聚治疗、抗凝治疗、溶栓治疗及外科治疗等，但效果均不十分理想并伴有一定的毒副作用，以及复发率高。中医药治疗缺血性中风能减少患者致残率、提高生存质量，并且有毒副反应小，所需费用低等优点。缺血性脑部疾病是中医药防治的优势病种。

辣椒碱及其类似物是一类典型的TRPV1受体激动剂，具有镇痛、增强神经可塑性、神经递质调节、心脏保护及血管保护等生物活性，在多种疾病尤其是神经系统类疾病中具有极大的研究价值。课题组前期借鉴中药配伍原则和药物化学拼合原理，在中药中的神经保护成分中引入中药活性成分酚酸、川芎嗪，通过初步药效学评价发现所合成的部分化合物的神经保护作用及得到明显增强，在治疗缺血性中风上有一定的疗效。因此，本发明以中药活性成分为原料进行结构拼合，以期获得高效低毒、作用机制明确的治疗缺血性中风的先导化合物具有重要现实意义。

本发明运用药物拼合原理，选取辣椒碱香草酰胺结构为基本母核，以酰胺键引入酚酸类化合物，再以醚键引入川芎嗪，共设计合成62个辣椒碱-酚酸-川芎嗪衍生物。然后，以过氧化氢(H₂O₂)为损伤剂，人脑微血管内皮细胞(HBMEC-2)、人神经母瘤细胞(SH-SY5Y)为细胞系建立神经损伤损伤模型，并对衍生物的神经保护活性进行评价。通过鹌鹑胚的整体实验评价衍生物的促血管生成作用。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物及其制备方法。本发明的目的之二是提供一种具有神经保护作用的化合物。本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

具有通式1结构的化合物或其药学上可接受的盐，

进一步，本发明化合物编号及结构式如下:

本发明反应路线：

路线1氯代川芎嗪的合成路线

反应条件和试剂:(a)NCS,BPO,CCl₄,强光照射,85℃,3h

路线2 CP-X-1衍生物的合成路线

反应条件和试剂:(a)EDCI,DIEPA,HOBT,DMF,4h

路线3 CP-X-2衍生物(X＝1，7-17)的合成路线

反应条件和试剂:(a)K₂CO₃,DMF,80℃,4h

路线4 CP-X-2衍生物(X＝2-6,18-22)的合成路线

反应条件和试剂:(a)MeOH,SoCl₂,1h；(b)K₂CO₃,DMF,80℃,3h；(c)NaOH,CHCl₂,2h；(d)EDCI,DIEPA, HOBT,DMF,4h

路线5 CP-X-3衍生物的合成路线

反应条件和试剂:(a)Boc₂O,Et₃N,MeOH,室温,4h；(b)TMP,K₂CO₃,DMF,80℃,2h；(c)TFA(20％),CH₂Cl₂室温,1h；(d)EDCI,DIEPA,Hobt,DMF,室温,4h

路线6 CP-X-4衍生物的合成路线

反应条件和试剂:(a)EDCI,DIEPA,Hobt,DMF，4h；(b)TMP,K₂CO₃,DMF,80℃,4h

本发明大多数辣椒碱-酚酸-川芎嗪衍生物对H₂O₂损伤的HBMEC-2、SH-SY5Y表现出较好的保护作用，其中化合物CP-14-1及CP-22-2对两个细胞均表现出较好的促增殖作用(CP-14-1：EC₅₀＝3.16μM,2.45μM；CP-22-2：EC₅₀＝4.15μM,2.56μM)。

实验例1 MTT法观察本发明化合物CP-X-X对HBMEC-2、SH-SY5Y细胞的保护作用

1.仪器与材料

CO2培养箱(美国Thermo 3111)；生物安全柜(上海力康HF safe 1500)；酶标仪(Multiskan GO)；台式低速离心机(京立牌LD5-2B型)；倒置荧光显微镜(OlympusIX71)；全波长酶扫描仪(芬兰热电Multiskan GO)；高压蒸汽灭菌锅(上海博迅医疗生物仪器股份有限公司)；数显恒温水浴锅(金坛市晶波实验仪器厂)；细胞计数器(上海市求精生化仪器厂)；Eppendorf 移液枪(美国Thermo赛默飞世尔科技公司)；Dragon Lab移液枪(大龙兴创实验仪器有限公司)；0.20μm微孔滤膜(德国Membrana公司)；25cm²细胞培养瓶(Corning)；96孔板(Corning)；离心管(1.5mL、15mL、50mL，Axygen)；移液枪枪头(1000μL、200μL、 10μL，Axygen)。

DMEM培养基；胎牛血清(FBS，Gibco)；含0.25％EDTA胰蛋白酶溶液(Gibco)；过氧化氢(H2O2北京化工厂)；青链霉素混合液(100×，Corning)；磷酸盐缓冲液液(PBS，Corning)；二甲基亚砜(DMSO，Amresco)；噻唑蓝(MTT，Amresco)；完全培养基：89％DMEM培养基 +10％FBS+1％青链霉素混合液(100×)。

细胞株：人脑微血管内皮细胞(HBMEC-2，购于北京协和细胞资源中心)；

细胞株：人神经母瘤细胞(SH-SY5Y，购于北京协和细胞资源中心)；

2.方法

2.1不同细胞株的培养

HBMEC-2、SH-SY5Y细胞培养在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，放置于37℃、 5％的CO₂培养箱中温育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。

2.2初筛细胞抑制率

待细胞状态正常后，当细胞密度达到70％～80％将细胞均匀种至96孔板，每孔100μL 其细胞浓度为3.5×10⁴个·mL^-1，将96孔板放至在37℃，5％CO2继续孵育。24h后，每孔补加100μL新鲜细胞培养液，继续培养24h。将称取一定量的待测样品，溶于DMSO，配制成浓度为10⁴μM的储备液以备用，取DMEM细胞培养液将待测样品储备液稀释至所需浓度0.78μM、1.56μM、3.13μM、6.25μM、12.5μM，将96孔板分为正常组、模型组以及给药组，给药组每孔加入100μL的不同浓度的待测样品溶液，正常组和损伤组加入100μL新鲜培养液，继续培养24h。将H₂O₂溶解于DMEM培养液，将稀释成所需浓度4.8mM，取出96孔板，在损伤组、给药组每孔加入40μL上述浓度的H₂O₂溶液，H₂O₂溶液终浓度为 0.6mM，正常对照组每孔加入40μL新鲜培养液，培养4h，观察细胞形态。取出96孔板，弃去上清，每孔加入100μL PBS清洗两次，再每孔加入200μL DMEM培养基和加入20μL MTT(5mg·mL^-1)，继续培养4h后，弃去MTT溶液，每孔加入150μL DMSO，充分振摇，待蓝色结晶溶解均匀后，测定550nm下吸光度值，并计算不同浓度下细胞存活率(％)；细胞存活率(％)＝损伤组OD/正常组OD×100％。

3.结果

通过MTT法比较辣椒碱系列衍生物对0.6mM H₂O₂损伤HBMEC-2、SH-SY5Y细胞的保护作用，结果发现，大部分化合物对H₂O₂损伤HBMEC-2细胞均表现出一定的保护作用。大部分化合物在浓度为6.25μM时细胞的增殖率高于其他浓度，说明辣椒碱衍生物可能存在低浓度、促进高浓度抑制的作用。其中，化合物CP-14-1及CP-22-2对两个细胞均表现出较其他化合物更优的促增殖作用(CP-14-1：EC₅₀＝3.16μM,2.45μM；CP-22-2：EC₅₀＝4.15μM, 2.56μM)。

表1辣椒碱衍生物CP-X-X对HBMEC-2、SH-SY5Y细细胞的EC₅₀值

4.结论

通过对本发明衍生物的生物活性测定，发现大部分衍生物对H₂O₂损伤的HBMEC-2和SH-SY5Y细胞均具有一定的保护作用，其中，化合物CP-14-1、CP-22-2的保护活性优于其他衍生物，(CP-14-1：EC₅₀＝3.16μM,2.45μM；CP-22-2：EC₅₀＝4.15μM,2.56μM)。表明该类化合物可用于神经保护药物的研究。

实验例2Annexin V-FITC/PI双染法观察本发明化合物CP-14-1对神经细胞凋亡影响

1.仪器与材料

Thermo 3111型CO₂培养箱；HFsafe生物安全柜；Fresco低温冷冻离心机(Thermo)；Olympus IX71倒置荧光显微镜；流式细胞仪；改良型RPMI-1640、DMEM培养基、胎牛血清、不含EDTA的胰蛋白酶溶液(Gibco)、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；Annexin V-FITC/PI试剂盒(索莱宝生物技术有限公司)。

人脑微血管内皮细胞(HBMEC-2，购于北京协和细胞资源中心)；

人神经母瘤细胞(SH-SY5Y，购于北京协和细胞资源中心)；

实验药物：本发明化合物CP-14-1。

2.方法

2.1不同细胞株的培养

2.2Annexin V-FITC/PI双染法检测化合物CP-14-1对HBMEC-2/SH-SY5Y凋亡影响

待细胞状态良好后，当细胞密度达到70％～80％将细胞均匀种至24孔板，细胞密度为3.5×10⁴个·mL^-1，将96孔板放至在37℃，5％CO₂继续孵育。每孔分别加入400μL浓度不同的CP-14药液，使最终浓度分别为1.56μM、3.13μM、6.25μM。再将板放回5％CO₂， 37℃培养箱中继续培养24h。将H₂O₂溶解于DMEM培养液，将24孔板分为正常组、损伤组以及给药组，损伤组每孔加入160μL的H₂O₂溶液，H₂O₂溶液的终浓度为0.6mM。正常组每孔加160μL新鲜培养液；加入损伤剂后，将板放入5％，37℃培养箱中继续培养。使用不含EDTA的胰蛋白酶溶液消化并收集细胞，2400r·min^-1离心10min，弃去上清，并加入预冷PBS再次离心。再次弃去上清后用500μL Buffer稀释液重悬细胞，2400r·min^-1离心10 min后，弃全部上清，加入200μLBuffer稀释液重悬细胞。在避光条件下，每组样品加入5μL AnnexinV-FITC，混匀，避光孵10min，最后加入5μL PI，避光孵育10min。在1h内进行流式细胞仪检测。

3.结果

化合物CP-14-1对H₂O₂损伤的HBMEC-2细胞有抑制凋亡的作用，由表2可知其凋亡率由模型组的37.5％降低到了28.4％、19.4％、18.5％，其中，CP-14-1主要抑制率细胞的晚期凋亡，对细胞的早期凋亡影响较小。由表3可知该化合物对SH-SY5Y细胞的抗凋亡作用与HBMEC-2细胞相近，均主要影响细胞的晚期凋亡，晚期凋亡率由模型组的 26.5％降到了23.9％、21％、14％，但在浓度为6.25μM时，其早期凋亡率也下降明显。综上，化合物CP-14-1可通过抑制早期凋亡和晚期凋亡达到神经保护的作用。

表2：Annexin V-FITC/PI双染法检测CP-14-1对HBMEC-2细胞的抗凋亡作用

表3：Annexin V-FITC/PI双染法检测CP-14-1对SH-SY5Y细胞的抗凋亡作用

注明：Q1区代表机械损伤；Q2区代表晚期凋亡；Q3区代表正常；Q4区代表早期凋亡。

4.结论

本发明化合物CP-14-1可通过抑制早期凋亡和晚期凋亡达到神经保护的作用。，表明该化合物可用于神经保护药物的研究。

实验例3本发明化合物CP-14-1对鹌鹑胚胎尿囊膜血管生成的影响

1.仪器与材料

8204型BSS300 MP GTFS孵化器(德国Grumbach公司)，BJ-3CD升级型垂直净化工作台(上海博讯医疗生物仪器股份有限公司)，320040型解剖显微镜(日本奥林巴斯株式会社)，ME55十万分之一电子分析天平(瑞士Mettler-Toledo集团)，日本黄羽鹌鹑胚蛋(山东日照一养殖场提供)。一次性1mL注射器，锤子，3mm直径打孔器，眼科剪，医用镊子，明胶海绵(南京金陵制药厂)，载玻片，培养皿等，塑料滴管(2mL)，医用胶带，生理盐水(石家庄四药有限公司)，甲醇、乙醇(北京化工厂)，去离子水。

实验药物：本发明化合物CP-14-1。

2.方法

2.1鹌鹑胚胎蛋的孵育

将鹌鹑胚胎蛋置于孵化器中，孵化器的温度设置为37℃，湿度设置为60％。放置时胚胎蛋的气室向上，胚胎蛋之间保持一定的距离。孵化器中需间断性加水以保证孵化器的湿度。

2.2给药载体的制备

在开窗实验前，用锤子将明胶海绵尽量均匀的砸平，用3mm直径的打孔器将明胶海绵打孔。称取适量待测样品CP-14-1并使用二氯亚砜配置成4mg·mL^-1的储备液，并逐级稀释至样品浓度为2mg·mL^-1、1mg·mL^-1、0.5mg·mL^-1，备用。用移液枪将CP-14药液加到明胶海绵上，每个浓度加4μL。不同组鹌鹑蛋的载药量分别为8μg、4μg、2μg。置空白组(生理盐水组)，加入4μL生理盐水。将载药后的明胶海绵置于紫外灯下，进行消毒30分钟。

2.3开窗实验

先将超净台用紫外线照射30分钟，再用酒精擦拭消毒。当鹌鹑胚胎蛋孵育7天后，从孵育箱中取出，放置超净台，并在超净台中进行后续操作。用70％的酒精对胚胎蛋气室一端进行擦拭消毒，轻轻在气室一端开一个小孔，降低气室的压力，用消毒的医用镊子轻轻去除蛋壳与上壳膜，勿触及或戳破下壳膜以及尿囊膜。开口面积在30mm²左右即可。弃去未受精的卵子以及弱受精的胚蛋。用洗耳球轻轻吹去掉在气室内的碎蛋壳。用1mL注射器在下壳膜上滴加一滴无菌生理盐水，这样就能看清楚尿囊膜上的血管分布情况。再用注射器在没有血管的地方挑开一个小口，让生理盐水浸润进去。再用镊子小心揭开一个小口，能让明胶海绵和尿囊膜直接接触的大小即可。以上步骤均需小心操作，勿伤及到胚胎尿囊膜上的血管，若在操作过程中伤及血管导致出血，则该枚鹌鹑蛋则不能进行后续实验。完成以上操作后用医用胶带封口，并把已经给过药的胚胎蛋放在塑料托盘上固定住，放入孵化器中继续孵育。

2.4取膜与观察

在给药孵育2天后，将胚胎蛋取出，揭去封口膜，固定好后用眼科剪将膜与蛋壳分离，放在盛有生理盐水的培养皿中，把载玻片置于其下，将膜完全展开，待其不再晃动后迅速将载玻片提起，擦拭去载玻片上多余的水。最后用解剖显微镜观察并拍照。

3.结果

如图1所示，生理盐水组鹌鹑胚尿囊膜的血管较细，且密度较低。在给药之后，鹌鹑胚尿囊膜的血管密度增加明显，部分尿囊膜上的血管粗壮明显，说明化合物CP-14-1具有促进血管生成的作用。不同载药量下，鹌鹑胚尿囊膜上的血管密度增长情况存在一定差异。其中，当载药量为4μg时，膜上的血管密度明显大于其他载药量下的血管密度，说明化合物CP-14-1 在所选载药量下均具有促血管生成的作用，其中载药量为4μg时，其促血管生成活性最优。

3.结论

化合物CP-14-1有很好的促进血管生成的作用，尤其是其载药量为2μg、4μg时，尿囊膜上的血管数显著增加。表明该化合物可用于促血管生成药物的研究。

附图说明

图1为本发明实施例14制备所得化合物CP-14-1对鹌鹑胚胎尿囊膜新生血管的作用。其中(A)为空白组；(B)为2μg量组；(C)为4μg量组；(D)为8μg量组。

具体实施方式

实施例1化合物CP-1-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入296.3mg(2.00mmol)肉桂酸、379.5mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐、286.9mg(1.50mmol)EDCI、161.4mg(1.19mmol)HOBT、191.2mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：140.7-142.3℃,收率：92.20％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.84(s,1H,-OH),8.47(t,J＝5.7Hz,1H,-NH),7.56 (d,J＝7.3Hz,2H),7.46(d,J＝15.8Hz,1H),7.39(dq,J＝15.8,7.3Hz,3H),6.88(s,1H), 6.75-6.66(m,3H),4.29(d,J＝5.7Hz,2H,-CH₂),3.75(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.72,147.45,145.54,138.74,134.93,130.02,129.41,128.92,127.49, 122.23,120.02,115.25,112.00,55.59,42.26.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd forC₁₇H₁₇NO₃: 284.1242,found:284.1281.

实施例2化合物CP-2-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入328.4mg(2.00mmol)邻羟基肉桂酸、378.5mg(2.00mmol) 香兰素胺盐酸盐、287.2mg(1.50mmol)EDCI、161.2mg(1.19mmol)HOBT、190.8mg(1.48 mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：199.8-202.0℃,收率：73.24％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(s,1H,-OH),8.83(s,1H,-OH),8.43(t,J＝ 5.7Hz,1H,-NH),7.67(d,J＝15.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),6.89 (d,J＝8.3Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(t,J＝7.5Hz,1H),6.70(dd,J＝10.6,5.3Hz,3H),4.27(d,J ＝5.7Hz,2H,-CH₂),3.75(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.37, 156.23,147.42,145.46,134.62,130.41,130.25,128.11,121.69,121.62,119.96,119.32,116.06, 115.22,111.95,55.58,42.20.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd forC₁₇H₁₇NO₄:300.1191,found: 300.1227.

实施例3化合物CP-3-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入328.3mg(2.00mmol)间羟基肉桂酸、378.6mg(2.00mmol) 香兰素胺盐酸盐、286.6mg(1.50mmol)EDCI、161.2mg(1.19mmol)HOBT、191.7mg(1.48 mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：150.2-151.8℃，收率：81.14％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.57(s,1H,-OH),8.86(s,1H,-OH),8.47(t,J＝5.7 Hz,1H,-NH),7.36(d,J＝15.7Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(s, 1H),6.87(s,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),6.60 (d,J＝15.7Hz,1H),4.28(d,J＝5.6Hz,2H,-CH₂),3.78(s,3H,-OCH₃)；¹³CNMR(100MHz, DMSO-d6)δ(ppm):164.75,157.68,147.45,145.53,138.94,136.19,130.03,129.91,121.96, 120.02,118.71,116.65,115.25,113.64,111.99,55.58,42.24.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₁₇H₁₇NO₄:300.1191,found:300.1243.

实施例4化合物CP-4-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入329.0mg(2.00mmol)对羟基肉桂酸、377.9mg(1.99mmol) 香兰素胺盐酸盐、286.9mg(1.50mmol)EDCI、162.3mg(1.20mmol)HOBT、192.0mg(1.49 mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：195.3-197.0℃，收率：84.56％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.81(s,1H,-OH),8.82(s,1H,-OH),8.33(t,J＝5.7 Hz,1H,-NH),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(s,1H),6.86(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d, J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝15.7Hz,1H),4.27(d,J＝5.7Hz,2H,-CH₂), 3.74(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.41,159.02,147.64,145.69, 139.06,130.44,129.40,126.13,120.16,118.86,115.94,115.44,112.16,55.79,42.38.HR-MS(ESI) m/z:[M+H]⁺calcd for C₁₇H₁₇NO₄:300.1191,found:300.1228.

实施例5化合物CP-5-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入398.2mg(2.00mmol)4-羟基-3-甲氧基肉桂酸、379.5mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.1mg(1.50mmol)EDCI、161.3mg(1.19mmol)HOBT、190.9 mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：180.2-182.4℃,收率：78.98％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.41(s,1H,-OH),8.83(s,1H,-OH),8.31(t,J＝5.7 Hz,1H,-NH),7.35(d,J＝15.7Hz,1H),7.12(s,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.79(d, J＝8.2,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(d,J＝15.7Hz,1H),4.27(d,J＝ 5.7Hz,2H,-CH₂),3.80(s,3H,-OCH₃),3.74(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ (ppm):165.21,148.26,147.81,147.45,145.48,139.14,130.25,126.43,121.49,119.96,118.97, 115.67,115.24,111.95,110.81,55.59,55.51,42.21.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₁₈H₁₉NO₅:330.1297,found:330.1337.

实施例6化合物CP-6-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入388.3mg(2.00mmol)3-羟基-4-甲氧基肉桂酸、379.0mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.1mg(1.50mmol)EDCI、161.8mg(1.20mmol)HOBT、191.1 mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：154.7-156.5℃，收率：89.12％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.18(s,1H,-OH),8.84(s,1H,-OH),8.38(t,J＝5.7 Hz,1H,-NH),7.31(d,J＝15.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.94(d,J＝6.3Hz,2H),6.86(s,1H),6.70(q, J＝7.9Hz,2H),6.45(d,J＝15.6Hz,1H),4.27(d,J＝4.9Hz,2H,-CH₂),3.79(s,3H,-OCH₃), 3.74(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.05,149.16,147.44,146.68, 145.50,138.90,130.18,127.80,120.25,119.98,119.51,115.24,113.31,112.09,111.98,55.58, 42.19.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₁₈H₁₉NO₅:330.1297,found:330.1345.

实施例7化合物CP-7-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入356.3mg(2.00mmol)邻甲氧基肉桂酸、377.9mg(1.99mmol)香兰素胺盐酸盐、286.6mg(1.49mmol)EDCI、161.8mg(1.20mmol)HOBT、192.2mg(1.49mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷): V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：150.9-151.3℃，收率：82.14％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.84(s,1H,-OH),8.44(t,J＝5.7Hz,1H,-NH),7.69 (d,J＝15.9Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H), 6.98(t,J＝7.5Hz,1H),6.77–6.65(m,3H),4.28(d,J＝5.7Hz,2H,-CH₂),3.85(s,3H,-OCH₃), 3.75(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.11,157.51,147.44,145.51, 133.78,130.77,130.12,127.78,123.31,122.58,120.67,120.02,115.24,112.00,111.67,55.58, 55.52,42.24.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd forC₁₈H₁₉NO₄:314.1348,found:314.1393.

实施例8化合物CP-8-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入355.9mg(2.00mmol)间甲氧基肉桂酸、377.8mg(1.99mmol)香兰素胺盐酸盐、287.3mg(1.50mmol)EDCI、160.9mg(1.19mmol)HOBT、191.7mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷): V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：141.5-143.5℃，收率：86.24％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.85(s,1H,-OH),8.45(t,J＝5.7Hz,1H,-NH),7.43 (d,J＝15.7Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),6.94(dd,J＝ 8.1Hz,1.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.74-6.66(m,3H),4.29(d,J＝5.6Hz,2H,-CH₂),3.78(s,3H, -OCH₃),3.75(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.70,159.58,147.46, 145.55,138.66,136.38,130.01,129.96,122.58,120.02,119.84,115.26,115.22,112.61,112.01, 55.59,55.09,42.28.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd forC₁₈H₁₉NO₄:314.1348,found:314.1389.

实施例9化合物CP-9-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入355.2mg(1.99mmol)对甲氧基肉桂酸、378.4mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐、286.2mg(1.49mmol)EDCI、161.8mg(1.20mmol)HOBT、193.3mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷): V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：172.1-173.2℃，收率：83.57％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.84(s,1H,-OH),8.37(t,J＝5.7Hz,1H,-NH),7.50 (d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝15.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(s,1H),6.72(d,J＝5.4 Hz,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),6.54(d,J＝15.7Hz,1H),4.28(d,J＝5.6Hz,2H,-CH₂),3.78(s, 3H,-OCH₃),3.75(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.05,160.29, 147.45,145.51,138.45,130.17,129.06,127.50,119.99,119.74,115.24,114.38,111.97,55.58, 55.24,42.21.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd forC₁₈H₁₉NO₄:314.1348,found:314.1392.

实施例10化合物CP-10-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入415.5mg(2.00mmol)2,3-二羟基肉桂酸，379.2mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.0mg(1.50mmol)EDCI、161.3mg(1.19mmol)HOBT、191.5mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷): V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：193.9-197.6℃,收率：90.7％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.85(s,1H,-OH),8.50(t,J＝5.7Hz,1H,-NH),7.66 (d,J＝15.8Hz,1H),7.16-7.04(m,3H),6.87(s,1H),6.71(dd,J＝13.5Hz,8.9,3H),4.28(d,J＝5.7Hz,2H,-CH₂),3.82(s,3H,-OCH₃),3.75(s,3H,-OCH₃),3.74(s,3H,-OCH₃)；¹³CNMR(100 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.85,152.85,147.45,147.37,145.54,133.17,130.02,128.52,124.36, 123.42,120.05,118.49,115.26,113.75,112.03,60.63,55.75,55.58,42.28.HR-MS(ESI)m/z: [M+H]⁺calcd for C₁₉H₂₁NO₅:344.1453,found:344.1493.

实施例11化合物CP-11-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入416.3mg(2.00mmol)3,4-二甲氧基肉桂酸、377.9mg(1.99 mmol)香兰素胺盐酸盐、287.5mg(1.50mmol)EDCI、160.9mg(1.19mmol)HOBT、191.7mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷): V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：120.5-122.4℃，收率：82.98％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.84(s,1H,-OH),8.35(t,J＝5.7Hz,1H,-NH),7.38 (t,J＝15.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H), 6.70(q,J＝8.4Hz,2H),6.57(d,J＝15.8Hz,1H),4.28(d,J＝5.7Hz,2H,-CH₂),3.79(s,3H, -OCH₃),3.78(s,3H,-OCH₃),3.75(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 165.05,150.07,148.88,147.45,145.50,138.79,130.18,127.73,121.29,119.97,115.24,111.97, 111.75,110.02,55.59,55.54,55.40,42.23.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₁₉H₂₁NO₅: 344.1453,found:344.1491.

实施例12化合物CP-12-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入417.1mg(2.01mmol)3,5-二羟基肉桂酸、379.0mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.1mg(1.50mmol)EDCI、161.8mg(1.20mmol)HOBT、191.4mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷): V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：153.1-154.9℃，收率：86.19％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.85(s,1H,-OH),8.43(t,J＝5.6Hz,1H,-NH),7.38 (d,J＝15.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.73(d,J＝1.8Hz,2H),6.71(d,J＝5.2Hz,2H),6.67(d,J＝6.9 Hz,1H),6.51(s,1H),4.28(d,J＝5.7Hz,2H,-CH₂),3.76(s,6H,2*-OCH₃),3.75(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.66,160.70,147.46,145.55,138.71,136.94,129.99, 122.84,120.02,115.26,112.01,105.40,101.47,55.59,55.25,42.29.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺ calcd for C₁₉H₂₁NO₅:344.1453,found:344.1496.

实施例13化合物CP-13-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入416.3mg(2.00mmol)2,5-二羟基肉桂酸、379.5mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐、286.8mg(1.50mmol)EDCI、161.1mg(1.19mmol)HOBT、191.9mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷): V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：138.5-141.1℃,收率：81.25％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.85(s,1H,-OH),8.43(t,J＝5.7Hz,1H,-NH),7.66 (d,J＝15.9Hz,1H),7.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),6.94(dd,J＝9.0,2.7Hz, 1H),6.87(s,1H),6.71(dd,J＝15.9,7.9Hz,3H),4.27(d,J＝5.6Hz,2H,-CH₂),3.80(s,3H, -OCH₃),3.75(s,3H,-OCH₃),3.73(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.05,153.12,151.89,147.45,145.53,133.57,130.10,123.97,122.97,120.04,116.08,115.25, 112.94,112.41,112.03,56.00,55.59,55.41,42.28.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₁₉H₂₁NO₅:344.1453,found:344.1493.

实施例14化合物CP-14-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入477.8mg(2.01mmol)2,4,5–三羟基肉桂酸、379.2mg(2.00 mmol)香兰素胺盐酸盐、287.2mg(1.50mmol)EDCI、161.6mg(1.20mmol)HOBT、191.1mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷): V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：204.7-206.8℃,收率：85.38％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.83(s,1H,-OH),8.30(s,1H,-NH),7.64(d,J＝15.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.86(s,1H),6.71(s,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝15.9Hz, 1H),4.26(d,J＝5.2Hz,2H,-CH₂),3.84(s,3H,-OCH₃),3.83(s,3H,-OCH₃),3.75(s,3H,-OCH₃), 3.73(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.47,152.84,151.21,147.42, 145.47,142.83,133.44,130.28,119.97,119.84,115.22,114.58,111.99,110.80,97.95,56.28,56.02, 55.77,55.59,42.22.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcdfor C₂₀H₂₃NO₆:344.1559,found:374.1615.

实施例15化合物CP-15-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入476.9mg(2.00mmol)3,4,5–三甲氧基基肉桂酸、378.9mg (2.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.7mg(1.50mmol)EDCI、161.8mg(1.20mmol)HOBT、190.9 mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：178.0-180.7℃,收率：81.58％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.85(s,1H,-OH),8.40(s,1H,-NH),7.41(d,J＝15.7Hz,1H),6.90(s,2H),6.88(s,1H),6.70(q,J＝8.5Hz,2H),6.64(q,J＝15.7Hz,1H),4.29(d, J＝4.5Hz,2H,-CH₂),3.82(s,6H,2*-OCH₃),3.76(s,3H,-OCH₃),3.69(s,3H,-OCH₃)；.¹³C NMR (100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.80,153.06,147.44,145.51,138.84,138.62,130.57,130.07, 121.62,119.98,115.23,111.99,104.91,60.08,55.85,55.59,42.27.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺ calcd for C₂₀H₂₃NO₆:344.1559,found:374.1591.

实施例16化合物CP-16-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入477.2mg(2.00mmol)2,3,4–三甲氧基肉桂酸、378.9mg(2.00 mmol)香兰素胺盐酸盐、287.3mg(1.50mmol)EDCI、161.4mg(1.19mmol)HOBT、190.9mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷): V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：175.8-176.4℃,收率：90.17％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.84(s,1H,-OH),8.41(s,1H,-NH),7.53(t,J＝15.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(s,2H),6.71(s,2H),6.62(d,J＝15.9Hz,1H),4.27(d, J＝4.2Hz,2H,-CH₂),3.82(s,3H,-OCH₃),3.80(s,3H,-OCH₃),3.75(s,6H,2*-OCH₃)；¹³C NMR (100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.17,154.50,152.20,147.44,145.51,141.91,133.44,130.16, 122.42,121.34,121.14,120.03,115.25,112.01,108.47,61.17,60.42,55.93,55.58,42.24.HR-MS (ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₀H₂₃NO₆:344.1559,found:374.1599.

实施例17化合物CP-17-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入277.0mg(2.01mmol)间羟基苯甲酸、378.3mg(2.00mmol) 香兰素胺盐酸盐、286.3mg(1.49mmol)EDCI、161.5mg(1.20mmol)HOBT、190.9mg(1.48 mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：141.7-144.2℃,收率：81.25％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.91(s,1H,-NH),8.82(s,1H,-OH),7.88(d,J＝7.3 Hz,2H),7.49(dt,J＝15.0,7.3Hz,3H),6.91(s,1H),6.72(s,2H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H,-CH₂), 3.74(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.04,147.40,145.41,134.51, 131.12,130.46,128.27,127.23,119.77,115.20,111.84,55.56,42.45.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺ calcd for C₁₅H₁₅NO₃:258.1085,found:258.1123.

实施例18化合物CP-18-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入276.2mg(2.01mmol)邻羟基苯甲酸、378.7mg(2.00mmol) 香兰素胺盐酸盐、286.9mg(1.50mmol)EDCI、161.2mg(1.20mmol)HOBT、190.9mg(1.48 mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：165.4-167.3℃,收率：78.92％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.57(s,1H,-OH),9.22(t,J＝5.7Hz,1H,-NH),8.87(s,1H,-OH),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),6.98–6.85(m,3H),6.73(s, 2H),4.40(d,J＝4.7Hz,2H,-CH₂),3.75(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 168.75,160.07,147.47,145.62,133.71,129.67,127.76,119.93,118.61,117.39,115.29,111.95, 55.59,42.23.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₁₅H₁₅NO₄:274.1035,found:274.1071.

实施例19化合物CP-19-1的合成

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.61(s,1H,-OH),8.79(d,J＝9.2Hz,2H,-NH, -OH),7.34-7.20(m,3H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),6.70(s,2H),4.33(d,J＝5.9Hz,2H,-CH₂),3.74(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.10,157.30,147.38,145.37,136.06,130.55,129.27,119.73,118.00,117.67,115.18,114.29,111.80,55.55,42.40.HR-MS(ESI) m/z:[M+H]⁺calcd for C₁₅H₁₅NO₄:274.1035,found:274.1074.

实施例20化合物CP-20-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入276.5mg(2.00mmol)对羟基苯甲酸、379.2mg(2.00mmol) 香兰素胺盐酸盐、287.0mg(1.50mmol)EDCI、161.4mg(1.20mmol)HOBT、190.6mg(1.48 mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：186.2-187.3℃,收率：78.36％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.94(s,1H,-OH),8.79(s,1H,-OH),8.64(t,J＝5.7 Hz,1H,-NH),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,2H),6.70(s,2H),4.33(d, J＝5.7Hz,2H,-CH₂),3.73(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.75, 160.06,147.37,145.34,130.81,129.15,125.22,119.74,115.17,114.76,111.83,55.56,42.33. HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₁₅H₁₅NO₄:274.1035,found:274.1068.

实施例21化合物CP-21-1的合成

在100mL圆底瓶中依次加入336.4mg(2.00mmol)4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、378.9mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.2mg(1.50mmol)EDCI、161.5mg(1.20mmol)HOBT、191.3 mg(1.48mmol)DIEPA；再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：155.3-156.6℃,收率：78.36％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52(s,1H,-OH),8.80(s,1H,-OH),8.67(t,J＝5.7 Hz,1H,-NH),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(s, 2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H,-CH₂),3.80(s,3H,-OCH₃),3.73(s,3H,-OCH₃)；¹³C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ(ppm):165.71,149.42,147.38,147.10,145.37,130.79,125.50,120.78,119.80, 115.20,114.79,111.87,111.29,55.64,55.58,42.40.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₁₆H₁₇NO₅:304.1140,found:304.1179.

实施例22化合物CP-1-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入333.8mg(1.00mmol)CP-1、277.9mg(2.01mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：119.3-122.2℃,收率：65.54％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.54(s,1H,-NH),7.57(d,J＝6.8Hz,2H),7.48(d,J ＝15.8Hz,1H),7.44–7.33(m,3H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H), 6.70(d,J＝15.8Hz,1H),5.10(s,2H,-CH₂),4.34(s,2H,-CH₂),3.74(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H, -CH₃),2.45(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.02,151.11,149.76, 149.42,148.35,146.94,145.77,139.06,135.11,132.82,129.64,129.13,127.72,122.33,119.75, 114.26,112.09,70.59,55.75,42.38,21.44,21.14,20.33.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₅H₂₇N₃O₃:418.2086,found:418.2116.

实施例23化合物CP-2-2的合成

称取278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，溶于适量MeOH，加入0.2mlEt₃N, 随后加入436mg(2.00mmol)Boc₂O,60℃搅拌1h。TCL监测反应完全，旋干溶剂，加二氯甲烷溶解，加入盐酸调节pH至7。反应液用水萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将所得产物置于反应瓶中，加入200.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.5mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得产物溶于20ml二氯甲烷，缓慢加入3ml三氟乙酸，冰浴条件下反应1h。待反应完全旋干反应液，依次加入328.9mg(2.00mmol)邻羟基肉桂酸、286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20 mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量DMF，常温搅拌反应4h。TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用15mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离，得黄色固体。熔点：166.5-169.7℃,收率：51.70％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.07(s,1H,-OH),8.53(s,1H),7.74(d,J＝16.0 Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H), 6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝8.1Hz,2H),6.77(d,J＝16.0Hz,1H),5.15(s,2H,-CH₂),4.38 (d,J＝4.8Hz,2H,-CH₂),3.74(s,3H,-OCH₃),2.55(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H,2*-CH₃).¹³C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.47,156.23,150.85,149.52,149.21,148.11,146.68,145.56, 134.74,132.86,130.39,128.13,121.67,121.53,119.49,119.30,116.06,114.12,111.89,70.40, 55.58,42.10,21.22,20.92,20.07.HR-MS(ESI)m/z:434.2074[M+H]+,calcd for C₂₅H₂₇N₃O₄: 433.2002.

实施例24化合物CP-3-2的合成

称取278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，溶于适量MeOH，加入0.2mlEt₃N,随后加入436mg(2.00mmol)Boc₂O,60℃搅拌1h。TCL监测反应完全，旋干溶剂，加二氯甲烷溶解，加入盐酸调节pH至7。反应液用水萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将所得产物置于反应瓶中，加入200.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.5mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得产物溶于20ml二氯甲烷，缓慢加入3ml三氟乙酸，冰浴条件下反应1h。待反应完全旋干反应液，依次加入328.9mg(2.00mmol)间羟基肉桂酸、286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9 mg(1.20mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量DMF，常温搅拌反应4h。 TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用15mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离，得淡黄色固体，熔点：189.3-194.6℃, 收率：64.8％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.63(s,1H,-OH),8.57(s,1H,-NH),7.42(d,J＝15.7Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.89-6.81 (m,2H),6.65(d,J＝15.7Hz,1H),5.15(s,2H,-CH₂),4.38(d,J＝5.0Hz,2H,-CH₂),3.79(s,3H, -OCH₃),2.55(s,3H,-CH₃),2.50(s,6H,2*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.84,157.69,150.92,149.56,149.21,148.16,146.73,145.57,139.06,136.16,132.62,129.93, 121.86,119.55,118.73,116.68,114.07,113.68,111.89,70.38,55.56,42.16,21.24,20.95,20.12. HR-MS(ESI)m/z:434.2066[M+H]+,calcd for C₂₅H₂₇N₃O₄:433.2002.

实施例25化合物CP-4-2的合成

称取278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，溶于适量MeOH，加入0.2mlEt₃N, 随后加入436mg(2.00mmol)Boc₂O,60℃搅拌1h。TCL监测反应完全，旋干溶剂，加二氯甲烷溶解，加入盐酸调节pH至7。反应液用水萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将所得产物置于反应瓶中，加入200.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.5mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得产物溶于20ml二氯甲烷，缓慢加入3ml三氟乙酸，冰浴条件下反应1h。待反应完全旋干反应液，依次加入328.9mg(2.00mmol)对羟基肉桂酸、286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20 mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量DMF，常温搅拌反应4h。TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用15mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：135.7-140.8℃,收率：67.25％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.88(s,1H,-OH),8.45(s,1H,-NH),7.43(t,J＝10.9Hz,3H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,3H),6.52(d,J＝15.7Hz, 1H),5.14(s,2H,-CH₂),4.37(d,J＝5.0Hz,2H,-CH₂),3.78(s,3H,-OCH₃),2.54(s,3H,-CH₃), 2.50(s,6H,2*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.27,158.83,150.89,149.54, 149.19,148.13,146.67,145.56,138.94,132.83,129.20,125.88,119.47,118.53,115.72,114.06, 111.84,70.38,55.54,42.08,21.22,20.93,20.11.HR-MS(ESI)m/z:434.2060[M+H]⁺,calcd for C₂₅H₂₇N₃O₄:433.2002.

实施例26化合物CP-5-2的合成

称取278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，溶于适量MeOH，加入0.2mlEt₃N, 随后加入436mg(2.00mmol)Boc₂O,60℃搅拌1h。TCL监测反应完全，旋干溶剂，加二氯甲烷溶解，加入盐酸调节pH至7。反应液用水萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将所得产物置于反应瓶中，加入200.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.5mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得产物溶于20ml二氯甲烷，缓慢加入3ml三氟乙酸，冰浴条件下反应1h。待反应完全旋干反应液，依次加入388.7mg(2.00mmol)3-甲氧基-4-羟基肉桂酸、286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9 mg(1.20mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量DMF，常温搅拌反应4h。 TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用15mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离，得淡黄色固体，熔点：95.6-99.4℃, 收率：65.30％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.43(s,1H,-OH),8.38(s,1H,-NH),7.38(d,J＝15.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.03(dd,J＝16.7,8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,2H), 6.52(d,J＝15.7Hz,1H),5.10(s,2H,-CH₂),4.33(d,J＝4.3Hz,2H,-CH₂),3.81(s,3H,-OCH₃), 3.74(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H,2*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ (ppm):165.28,150.89,149.54,149.21,148.28,148.13,147.80,146.68,145.56,139.23,132.84, 126.39,121.50,119.47,118.85,115.65,114.07,111.86,110.82,70.39,55.57,55.53,42.11,21.24, 20.94,20.12.HR-MS(ESI)m/z:464.2190[M+H]+,calcd forC₂₆H₂₉N₃O₅:463.2107.

实施例27化合物CP-6-2的合成

称取278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，溶于适量MeOH，加入0.2mlEt₃N, 随后加入436mg(2.00mmol)Boc₂O,60℃搅拌1h。TCL监测反应完全，旋干溶剂，加二氯甲烷溶解，加入盐酸调节pH至7。反应液用水萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将所得产物置于反应瓶中，加入200.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.5mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得产物溶于20ml二氯甲烷，缓慢加入3ml三氟乙酸，冰浴条件下反应1h。待反应完全旋干反应液，依次加入388.0mg(2.00mmol)3-羟基-4-甲氧基肉桂酸、286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9 mg(1.20mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量DMF，常温搅拌反应4h。 TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用15mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：155.2-160.1℃, 收率：62.91％；

实施例28化合物CP-7-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入314.7mg(1.00mmol)CP-7、204.3mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、279.6mg(2.02mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。 TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：145.5-149.8℃,收率：70.32％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,1H,-NH),7.70(d,J＝15.9Hz,1H),7.52(d, J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝9.2Hz,2H),6.99(t,J＝9.2Hz,1H),6.95(s, 1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝15.9Hz,1H),5.10(s,2H,-CH₂),4.33(d,J＝5.0Hz,2H, -CH₂),3.86(s,3H,-OCH₃),3.74(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.18,157.51,150.89,149.54,149.19,148.13,146.69, 145.56,133.88,132.71,130.80,127.80,123.27,122.48,120.67,119.53,114.06,111.90,111.67, 70.37,55.53,42.14,21.22,20.93,20.11.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₆H₂₉N₃O₄: 448.2192,found:448.2225.

实施例29化合物CP-8-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入315.0mg(1.00mmol)CP-8、205.9mg(1.21mmol)氯代川芎嗪、276.8mg(2.00mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。 TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：161.9-162.4℃,收率：69.94％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.52(s,1H,-NH),7.44(d,J＝15.8Hz,1H),7.33(d, J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(s,2H),6.82 (d,J＝8.1,1H),6.70(d,J＝15.8Hz,1H),5.10(s,2H,-CH₂),4.34(d,J＝5.2Hz,2H,-CH₂),3.79 (s,3H,-OCH₃),3.74(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H,2*-CH3)；¹³C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.25,160.06,151.38,150.03,149.69,148.62,147.21,146.04,139.23, 136.83,133.08,130.44,122.96,120.34,120.02,115.72,114.55,113.10,112.38,70.86,56.04,55.58, 42.65,21.71,21.42,20.60.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₆H₂₉N₃O₄:448.2192,found: 448.2233.

实施例30化合物CP-9-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入314.8mg(1.00mmol)CP-9、204.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、276.3mg(2.00mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。 TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点： 136.6-137.2℃,收率：73.13％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(s,1H,-NH),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J ＝15.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),6.95(s,1H),6.91(d,J＝7.7,1H), 6.55(d,J＝15.8Hz,1H),5.10(s,2H,-CH₂),4.33(d,J＝4.6Hz,2H,-CH₂),3.79(s,3H,-OCH₃), 3.74(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ (ppm):165.11,160.29,150.88,149.54,149.20,148.13,146.69,145.55,138.53,132.76,129.06, 127.45,119.62,119.49,114.36,114.06,111.86,70.38,55.54,55.23,42.11,21.22,20.92,20.10. HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₆H₂₉N₃O₄:448.2192,found:448.2225.

实施例31化合物CP-10-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入343.2mg(1.00mmol)CP-10、204.2mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、279.3mg(2.02mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。 TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点： 144.9-147.6℃,收率：68.49％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56(s,1H,-NH),7.67(d,J＝15.9Hz,1H),7.13(t, J＝9.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝15.9Hz, 1H),5.10(s,2H,-CH₂),4.34(d,J＝4.4Hz,2H,-CH₂),3.83(s,3H,-OCH₃),3.75(s,6H,2* -OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 164.94,152.85,150.91,149.56,149.20,148.15,147.38,146.73,145.56,133.28,132.62,128.49, 124.36,123.32,119.58,118.51,114.06,113.78,111.92,70.37,60.63,55.76,55.55,42.19,21.24, 20.94,20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₇H₃₁N₃O₅:478.2297,found:478.2325.

实施例32化合物CP-11-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入344.1mg(1.00mmol)CP-11、205.1mg(1.21mmol)氯代川芎嗪、277.6mg(2.00mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。TLC [V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：137.2-137.9℃, 收率：65.36％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(s,1H,-NH),7.45(d,J＝15.8Hz,1H),7.42(d, J＝15.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz, 1H),6.99(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(s,2H,-CH₂),4.37(d,J＝4.8Hz,2H,-CH₂),3.83 (s,6H,2*-OCH₃),3.78(s,3H,-OCH₃),2.54(s,3H,-CH₃),2.49(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):171.55,165.13,150.91,150.09,149.55,149.20,148.88,148.15,146.69, 145.57,138.89,132.77,127.69,121.33,119.85,119.48,114.04,111.85,111.73,110.01,70.38, 55.55,55.39,42.14,21.23,20.94,20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₇H₃₁N₃O₅: 478.2297,found:478.2332.

实施例33化合物CP-12-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入343.9mg(1.00mmol)CP-12、204.9mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、280.3mg(2.03mmol)K₂CO₃、再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。 TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点： 134.6-136.9℃,收率：61.47％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s,1H,-NH),7.71(d,J＝15.9Hz,1H),7.14– 7.08(m,2H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(s,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝15.9Hz, 1H),5.14(s,2H,-CH₂),4.37(d,J＝4.9Hz,2H,-CH₂),3.85(s,3H,-OCH₃),3.78(s,6H,2* -OCH₃),2.54(s,3H,-CH₃),2.49(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 165.12,153.11,151.89,150.91,149.55,149.19,148.15,146.71,145.56,133.67,132.68,123.92, 122.86,119.55,116.11,114.05,112.94,112.42,111.91,70.37,56.01,55.55,55.41,42.18,21.23, 20.94,20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₇H₃₁N₃O₅:478.2297,found:478.2333.

实施例34化合物CP-13-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入343.4mg(1.00mmol)CP-13、204.2mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、275.8mg(2.00mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。 TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点： 150.5-152.7℃,收率：66.82％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(t,J＝5.3Hz,1H,-NH),7.71(d,J＝15.9Hz, 1H),7.10(dd,J＝9.0,8.1Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(s,2H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H), 6.76(d,J＝15.9Hz,1H),5.14(s,2H,-CH₂),4.37(d,J＝5.5Hz,2H,-CH₂),3.85(s,3H,-OCH₃), 3.78(s,6H,2*-OCH₃),2.54(s,3H,-CH₃),2.49(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6) δ(ppm):165.12,153.11,151.89,150.90,149.55,149.19,148.14,146.71,145.56,133.66,132.68, 123.92,122.86,119.55,116.10,114.04,112.93,112.41,111.91,70.37,56.00,55.55,55.41,42.18, 21.23,20.93,20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₇H₃₁N₃O₅:478.2297,found:478.2331.

实施例35化合物CP-14-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入374.2mg(1.00mmol)CP-14、204.6mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、277.4mg(2.02mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。 TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点： 154.1-157.3℃,收率：70.01％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.37(d,J＝5.4Hz,1H,-NH),7.65(d,J＝15.9Hz, 1H),7.08(s,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.59 (d,J＝15.9Hz,1H),5.10(s,2H,-CH₂),4.32(d,J＝5.4Hz,2H,-CH₂),3.86(s,3H,-OCH₃),3.84 (s,3H,-OCH₃),3.74(s,6H,2*-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.56,152.87,151.24,150.91,149.55,149.19,148.15,146.66,145.57, 142.83,133.56,132.88,119.71,119.49,114.53,114.04,111.87,110.80,97.93,70.38,56.29,56.02, 55.77,55.55,42.13,21.23,20.94,20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₈H₃₃N₃O₆: 508.2403,found:508.2429.

实施例36化合物CP-15-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入375.0mg(1.00mmol)CP-15、204.2mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、274.9mg(1.99mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。 TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点： 180.1-181.9℃,收率：72.84％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(s,1H,-NH),7.41(d,J＝15.9Hz,1H),7.03(d, J＝8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.91(s,2H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝15.9Hz,1H),5.10 (s,2H,-CH₂),4.33(d,J＝5.4Hz,2H,-CH₂),3.82(s,6H,2*-OCH₃),3.74(s,3H,-OCH₃),3.69(s, 3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 164.68,152.86,150.71,149.35,148.99,147.95,146.49,145.36,138.75,138.43,132.46,130.33, 121.30,119.29,113.83,111.66,104.72,70.16,59.88,55.65,55.35,41.96,21.03,20.73,19.91. HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd.for C₂₈H₃₃N₃O₆：508.2434,found:508.2449..

实施例37化合物CP-16-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入374.2mg(1.00mmol)CP-16、203.6mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、279.6mg(2.02mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。 TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点： 174.2-175.3℃,收率：71.24％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(t,J＝5.7Hz,1H,-NH),7.57(d,J＝15.9Hz, 1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz, 1H),6.81(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.67-6.60(m,1H),5.10(s,2H,-CH₂),4.33(d,J＝5.8Hz,2H, -CH₂),3.83(s,3H,-OCH₃),3.81(s,3H,-OCH₃),3.77(s,3H,-OCH₃),3.74(s,3H,-OCH₃),2.50(s, 3H,-CH₃),2.45(d,J＝3.3Hz,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.26, 154.52,152.21,150.91,149.55,149.19,148.15,146.70,145.56,141.91,133.55,132.75,122.45, 121.31,121.02,119.55,114.05,111.89,108.45,70.38,61.16,60.42,55.93,55.54,42.15,21.23, 20.94,20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₈H₃₃N₃O₆:508.2403,found:508.2449.

实施例38化合物CP-17-2的合成

在100mL圆底瓶中依次加入358.1mg(1.00mmol)CP-17、204.1mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、275.8mg(2.00mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。 TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点： 125.7-127.4℃,收率：64.82％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.97(s,1H,-NH),7.89(d,J＝7.1Hz,2H),7.53(d,J ＝7.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.84(d,J＝8.1Hz, 1H),5.09(s,2H,-CH₂),4.42(d,J＝5.4Hz,2H,-CH₂),3.73(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃), 2.45(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.12,150.90,149.55,149.16, 148.14,146.63,145.57,134.44,133.01,131.17,128.29,127.22,119.31,114.02,111.73,70.37, 55.52,42.40,21.23,20.93,20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₃H₂₅N₃O₅:392.1929, found:392.1973.

实施例39化合物CP-18-2的合成

称取278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，溶于适量MeOH，加入0.2mlEt₃N, 随后加入436mg(2.00mmol)Boc₂O,60℃搅拌1h。TCL监测反应完全，旋干溶剂，加二氯甲烷溶解，加入盐酸调节pH至7。反应液用水萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将所得产物置于反应瓶中，加入200.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得产物溶于20ml二氯甲烷，缓慢加入3ml三氟乙酸，冰浴条件下反应1h。待反应完全旋干反应液，依次加入276.5mg(2.00mmol)邻羟基苯甲酸、286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg (1.20mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量DMF，常温搅拌反应4h。 TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用15mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：166.6-170.1℃, 收率：66.25％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.53(s,1H,-OH),9.26(s,1H,-NH),7.90(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.95-6.81(m,3H),5.10 (s,2H,-CH₂),4.46(d,J＝4.8Hz,2H,-CH₂),3.74(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H, 2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.80,160.00,150.89,149.53,149.20, 148.13,146.79,145.52,133.70,132.22,127.77,119.45,118.61,117.36,115.27,114.05,111.84, 70.36,55.57,42.15,21.19,20.93,20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₃H₂₇N₃O₄: 408.1898,found:407.1845.

实施例40化合物CP-19-2的合成

称取278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，溶于适量MeOH，加入0.2mlEt₃N, 随后加入436mg(2.00mmol)Boc₂O,60℃搅拌1h。TCL监测反应完全，旋干溶剂，加二氯甲烷溶解，加入盐酸调节pH至7。反应液用水萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将所得产物置于反应瓶中，加入200.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.5mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得产物溶于20ml二氯甲烷，缓慢加入3ml三氟乙酸，冰浴条件下反应1h。待反应完全旋干反应液，依次加入276.5mg(2.00mmol)间羟基苯甲酸、286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20 mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量DMF，常温搅拌反应4h。TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用15mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：179.2-184.3℃,收率：58.73％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.64(s,1H,-OH),8.86(s,1H,-NH),7.40-7.21(m, 3H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.09 (s,2H,-CH₂),4.39(d,J＝4.8Hz,2H,-CH₂),3.73(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H, 2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.18,157.31,150.91,149.55,149.14, 148.15,146.60,145.58,135.97,133.10,129.28,119.28,118.05,117.68,114.28,114.01,111.71, 70.38,55.51,42.35,21.24,20.94,20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₃H₂₇N₃O₄: 408.1922,found:407.1845.

实施例41化合物CP-20-2的合成

称取278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，溶于适量MeOH，加入0.2mlEt₃N, 随后加入436mg(2.00mmol)Boc₂O,60℃搅拌1h。TCL监测反应完全，旋干溶剂，加二氯甲烷溶解，加入盐酸调节pH至7。反应液用水萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将所得产物置于反应瓶中，加入200.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.5mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得产物溶于20ml二氯甲烷，缓慢加入3ml三氟乙酸，冰浴条件下反应1h。待反应完全旋干反应液，依次加入276.5mg(2.00mmol)对羟基苯甲酸、286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20 mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量DMF，常温搅拌反应4h。TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用15mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：225.1-227.8℃,收率：71.91％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.97(s,1H,-OH),8.70(s,1H,-NH),7.76(d,J＝7.6 Hz,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(s,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,3H),5.09(s,2H,-CH₂),4.38(d, J＝4.7Hz,2H,-CH₂),3.73(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR (100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.81,160.09,150.90,149.55,149.13,148.14,146.55,145.59, 133.37,129.15,125.13,119.28,114.77,114.02,111.73,70.38,55.52,42.27,21.24,20.94,20.12. HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₃H₂₇N₃O₄:408.1922,found:407.1845.

实施例42化合物CP-21-2的合成

称取278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，溶于适量MeOH，加入0.2mlEt₃N, 随后加入436mg(2.00mmol)Boc₂O,60℃搅拌1h。TCL监测反应完全，旋干溶剂，加二氯甲烷溶解，加入盐酸调节pH至7。反应液用水萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将所得产物置于反应瓶中，加入200.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.5mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得产物溶于20ml二氯甲烷，缓慢加入3ml三氟乙酸，冰浴条件下反应1h。待反应完全旋干反应液，依次加入336.2mg(2.00mmol)3-甲氧基-4-羟基苯甲酸、286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9 mg(1.20mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量DMF，常温搅拌反应4h。 TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用15mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：162.2-166.5℃, 收率：57.23％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(s,1H,-OH),8.72(s,1H,-NH),7.46(s,1H), 7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,2H),5.08(s,2H, -CH₂),4.38(d,J＝4.5Hz,2H,-CH₂),3.81(s,3H,-OCH₃),3.72(s,3H,-OCH₃),2.62-2.38(m,12H, 4*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.77,150.89,149.54,149.45,149.14, 148.13,147.11,146.58,145.58,133.34,125.40,120.76,119.32,114.79,114.05,111.77,111.29, 70.39,55.63,55.53,42.34,21.22,20.93,20.11.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₃H₂₇N₃O₄: 438.2028,found:437.1951.

实施例43化合物CP-22-2的合成

称取278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，溶于适量MeOH，加入0.2mlEt₃N, 随后加入436mg(2.00mmol)Boc₂O,60℃搅拌1h。TCL监测反应完全，旋干溶剂，加二氯甲烷溶解，加入盐酸调节pH至7。反应液用水萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将所得产物置于反应瓶中，加入200.4mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得产物溶于20ml二氯甲烷，缓慢加入3ml三氟乙酸，冰浴条件下反应1h。待反应完全旋干反应液，依次加入308.3mg(2.00mmol)3,4-二羟基苯甲酸、286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9 mg(1.20mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA；再加入适量DMF，常温搅拌反应4h。 TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用15mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：94.2-98.1℃, 收率：68.98％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.45(s,1H,-OH),9.11(s,1H,-OH),8.62(s,1H,-NH),7.33(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.79(dd,J＝ 15.5,8.0Hz,2H),5.09(s,2H,-CH₂),4.37(s,2H,-CH₂),3.73(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃), 2.45(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.02,150.89,149.54,149.14, 148.33,148.14,146.55,145.59,144.82,133.47,125.73,119.26,118.96,115.14,114.83,114.04, 111.74,70.41,55.50,42.27,21.24,20.91,20.13.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₃H₂₇N₃O₄: 424.1846,found:423.1794.

实施例44化合物CP-2-3的合成

在100mL圆底瓶中依次加入598.2mg(2.00mmol)邻羟基肉桂酸、239.2mg(2.00mmol) 二氯亚砜，再加入适量甲醇，常温反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，残渣硅胶柱分离得白色固体；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，加入204.1(1.2mmol)氯代川芎嗪、279.6mg(2.02mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺， 80℃搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；再将所得产物用四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1共10mL溶解，再加入987.3mg(10％)氢氧化钠，60℃反应2h， TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，加入盐酸调pH至7，乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；将所得产物置于 100mL圆底烧瓶，189.1mg(1.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.2mg(1.50mmol)EDCI、161.5 mg(1.20mmol)HOBT、191.3mg(1.48mmol)DIEPA，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：178.8-180.3℃,收率：43.15％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.85(s,1H,-OH),8.44(s,1H,-NH),7.70(d,J＝15.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(t,J＝ 7.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.68(dt,J＝23.8,11.9Hz,3H),5.25(s,2H,-CH₂),4.26(d,J＝4.9Hz, 2H,-CH₂),3.75(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.47(s,6H,2*-CH₃)；¹³CNMR(100MHz, DMSO-d6)δ(ppm):165.38,156.82,151.65,149.84,148.85,147.91,145.98,145.65,133.62, 131.27,130.53,127.53,124.19,122.86,121.67,120.45,115.71,113.64,112.41,70.32,56.04,42.68, 21.75,21.48,20.64.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcdfor C₂₅H₂₇N₃O₄:434.2035,found:434.2055.

实施例45化合物CP-3-3的合成

在100mL圆底瓶中依次加入598.4mg(2.00mmol)间羟基肉桂酸、238.9mg(2.00mmol) 二氯亚砜，再加入适量甲醇，常温反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，残渣硅胶柱分离得白色固体；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，加入 204.0mg(1.2mmol)氯代川芎嗪、278.2mg(2.01mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；再将所得产物用四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1共10mL溶解，再加入993.5mg(10％)氢氧化钠，60℃反应 2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，加入盐酸调pH至7，乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，189.6mg(1.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.4mg(1.50mmol)EDCI、 161.3mg(1.20mmol)HOBT、192.1mg(1.49mmol)DIEPA，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：82.5-83.3℃,收率：48.36％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.85(s,1H,-OH),8.46(s,1H,-NH),7.43(d,J＝15.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz, 1H),6.88(s,1H),6.77–6.64(m,3H),5.19(s,2H,-CH₂),4.29(d,J＝5.0Hz,2H,-CH₂),3.75(s, 3H,-OCH₃),2.50(s,3H,-CH₃),2.45(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 165.15,159.18,151.50,149.83,148.76,147.94,146.02,145.74,139.03,136.92,130.49,123.19, 120.72,120.48,116.39,115.73,114.16,112.47,69.84,56.07,42.74,21.73,21.44,20.64.HR-MS (ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₅H₂₇N₃O₄:434.2035,found:434.2056.

实施例46化合物CP-4-3的合成

在100mL圆底瓶中依次加入597.4mg(1.99mmol)对羟基肉桂酸、239.4mg(2.00mmol) 二氯亚砜，再加入适量甲醇，常温反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，残渣硅胶柱分离得白色固体；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，加入 203.9mg(1.2mmol)氯代川芎嗪、278.3mg(2.01mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；再将所得产物用四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1共10mL溶解，再加入997.1mg(10％)氢氧化钠，60℃反应 2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，加入盐酸调pH至7，乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，189.1mg(1.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.4mg(1.50mmol)EDCI、 161.8mg(1.20mmol)HOBT、193.7mg(1.50mmol)DIEPA，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：90.4-93.7℃,收率：46.37％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.86(s,1H,-OH),8.40(s,1H,-NH),7.52(d,J＝7.9 Hz,2H),7.43(d,J＝15.7Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),6.88(s,1H),6.72(q,J＝7.9Hz,2H), 6.56(d,J＝15.7Hz,1H),5.20(s,2H,-CH₂),4.30(d,J＝4.5Hz,2H,-CH₂),3.76(s,3H,-OCH₃), 2.50(s,3H,-CH₃),2.46(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.02,159.37, 151.06,149.33,148.32,147.45,145.51,145.17,138.36,130.15,129.06,127.93,119.99,115.25, 115.17,111.98,69.39,55.58,42.23,21.26,20.97,20.16.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₅H₂₇N₃O₄:434.2035,found:434.2063.

实施例47化合物CP-5-3的合成

在100mL圆底瓶中依次加入658.2mg(2.00mmol)4-羟基-3-甲氧基肉桂酸、238.9mg(2.00mmol)二氯亚砜，再加入适量甲醇，常温反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，残渣硅胶柱分离得白色固体；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，加入204.2mg(1.2mmol)氯代川芎嗪、279.2mg(2.02mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N- 二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；再将所得产物用四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1共10mL溶解，再加入987.3mg(10％)氢氧化钠， 60℃反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，加入盐酸调pH至7，乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，189.6mg(1.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.3mg(1.50mmol) EDCI、161.9mg(1.20mmol)HOBT、191.6mg(1.48mmo)DIEPA，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：111.0-112.8℃,收率：48.10％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.89(s,1H,-OH),8.41(s,1H,-NH),7.44(d,J＝15.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(q,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.75(q,J＝8.4Hz,2H),6.63(d, J＝15.8Hz,1H),5.20(s,2H,-CH₂),4.32(d,J＝5.0Hz,2H,-CH₂),3.82(s,3H,-OCH₃),3.80(s, 3H,-OCH₃),2.54(s,3H,-CH₃),2.50(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 164.98,151.05,149.53,149.28,148.97,148.25,147.43,145.49,145.24,138.64,130.14,128.42, 121.09,120.29,119.96,115.23,113.70,111.97,110.38,70.09,55.58,55.48,42.22,21.24,20.94, 20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₆H₂₉N₃O₅:464.2141,found:464.2165.

实施例48化合物CP-6-3的合成

在100mL圆底瓶中依次加入658.7mg(2.00mmol)3-羟基-4-羟基肉桂酸，239.2mg(2.00 mmol)二氯亚砜，再加入适量甲醇，常温反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，残渣硅胶柱分离得白色固体；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，加入204.5mg(1.2mmol)氯代川芎嗪、278.1mg(2.00mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；再将所得产物用四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1共10mL溶解，再加入993.3mg(10％)氢氧化钠，60℃反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，加入盐酸调pH 至7，乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，189.3mg(1.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.3mg(1.50mmol) EDCI、161.9mg(1.20mmol)HOBT、192.0mg(1.49mmol)DIEPA，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：121.4-125.2℃,收率：48.35％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.85(s,1H,-OH),8.39(s,1H,-NH),7.39(d,J＝15.7Hz,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(t,J＝8.3Hz,1H),6.88(s,1H),6.72(q,J＝8.3Hz, 2H),6.58(t,J＝15.7Hz,1H),5.17(s,2H,-CH₂),4.29(d,J＝4.9Hz,2H,-CH₂),3.78(s,3H, -OCH₃),3.76(s,3H,-OCH₃),2.51(s,3H,-CH₃),2.46(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ(ppm):165.03,151.07,150.50,149.60,148.24,147.79,147.44,145.49,145.29, 138.66,130.19,127.70,121.90,120.10,119.94,115.23,112.51,112.15,111.95,70.15,55.63,55.58, 21.25,20.93,20.13.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcdfor C₂₆H₂₉N₃O₅:464.2141,found:464.2188.

实施例49化合物CP-18-3的合成

在100mL圆底瓶中依次加入546.2mg(2.00mmol)邻羟基苯甲酸、239.8mg(2.00mmol) 二氯亚砜，再加入适量甲醇，常温反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，残渣硅胶柱分离得白色固体；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，加入 203.9mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、277.9mg(2.00mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；再将所得产物用四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1共10mL溶解，再加入993.1mg(10％)氢氧化钠，60℃反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，加入盐酸调pH 至7，乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，189.1mg(1.00mmol)香兰素胺盐酸盐、286.9mg(1.50mmol) EDCI、161.5mg(1.20mmol)HOBT、191.9mg(1.49mmol)DIEPA，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：190.3-192.9℃,收率：39.95％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.92(s,1H,-NH),8.79(s,1H,-OH),7.85(d,J＝7.5 Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(s,1H), 6.57(s,2H),5.34(s,2H,-CH₂),4.40(d,J＝5.2Hz,2H,-CH₂),3.63(s,3H,-OCH₃),2.42(s,3H, -CH₃),2.33(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.57,156.04,150.69, 148.24,148.19,147.32,145.31,144.70,132.34,130.75,129.78,122.92,121.11,119.26,115.10, 113.43,111.30,68.62,55.33,42.54,21.19,20.90,19.91.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₃H₂₅N₃O₄:408.1879,found:408.1904.

实施例50化合物CP-19-3的合成

在100mL圆底瓶中依次加入547.2mg(2.01mmol)间羟基苯甲酸、239.2mg(2.00mmol) 二氯亚砜，再加入适量甲醇，常温反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，残渣硅胶柱分离得白色固体；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，加入 204.3mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，279.6mg(2.02mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；再将所得产物用四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1共10mL溶解，再加入997.5mg(10％)氢氧化钠，60℃反应 2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，加入盐酸调pH至7，乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，189.5mg(1.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.2mg(1.50mmol)EDCI、 161.9mg(1.20mmol)HOBT、191.2mg(1.48mmol)DIEPA，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：184.7-185.2℃,收率：47.18％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.94(s,1H,-NH),8.87(s,1H,-OH),7.60(s,1H), 7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.76(s,2H), 5.25(s,2H,-CH₂),4.41(d,J＝5.2Hz,2H,-CH₂),3.79(s,3H,-OCH₃),2.55(s,H,-CH₃),2.49(s, 6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.69,158.27,151.03,149.33,148.31, 147.40,145.44,145.23,136.01,130.38,129.48,119.94,119.81,117.62,115.21,113.42,111.87, 69.45,55.56,42.50,21.25,20.95,20.18.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₃H₂₅N₃O₄: 408.1879,found:408.1903.

实施例51化合物CP-20-3的合成

在100mL圆底瓶中依次加入546.7mg(2.00mmol)对羟基苯甲酸、239.2mg(2.00mmol) 二氯亚砜，再加入适量甲醇，常温反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，残渣硅胶柱分离得白色固体；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，加入204.1 mg(1.20mmol)氯代川芎嗪、279.6mg(2.02mmol)K₂CO₃，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺， 80℃搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；再将所得产物用四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1共10mL溶解，再加入992.5mg(10％)氢氧化钠，60℃反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，加入盐酸调pH至7，乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，189.8mg(1.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.6mg(1.50mmol)EDCI、161.5 mg(1.20mmol)HOBT、191.9mg(1.49mmol)DIEPA，再加入适量N,N-二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：194.5-199.7℃,收率：48.36％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.86(s,1H,-OH),8.82(s,1H,-NH),7.91(d,J＝8.0 Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.75(s,2H),5.27(s,2H,-CH₂),4.40(d,J＝5.3Hz, 2H,-CH₂),3.79(s,3H,-OCH₃),2.54(s,3H,2*-CH3),2.50(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.45,160.56,151.07,149.31,148.31,147.37,145.37,145.09,130.62, 129.03,127.14,119.74,115.17,114.26,111.81,69.38,55.55,42.38,21.24,20.95,20.14.HR-MS (ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₃H₂₅N₃O₄:408.1879,found:408.1902.

实施例52化合物CP-21-3的合成

在100mL圆底瓶中依次加入605.9mg(2.00mmol)4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，239.1mg(2.00mmol)二氯亚砜，再加入适量甲醇，常温反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，残渣硅胶柱分离得白色固体；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，加入204.1mg(1.20mmol)氯代川芎嗪，279.6mg(2.02mmol)K₂CO₃、再加入适量N,N- 二甲基亚酰胺，80℃搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；再将所得产物用四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1共10mL溶解，再加入996.3mg(10％)氢氧化钠， 60℃反应2h，TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，旋干溶剂，加入盐酸调pH至7，乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干；将所得产物置于100mL圆底烧瓶，189.1mg(1.00mmol)香兰素胺盐酸盐、287.1mg(1.50 mmol)EDCI、161.5mg(1.20mmol)HOBT、191.4mg(1.48mmol)DIEPA，再加入适量N,N- 二甲基亚酰胺，常温搅拌反应4h。TLC[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝25:1]检测反应基本完全，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残渣硅胶柱分离得白色固体，熔点：165.2-169.4℃,收率：78.36％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.82(s,1H,-OH),8.80(s,1H,-NH),7.50(s,2H), 7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.72(s,2H),5.19(s,2H,-CH₂),4.37(d,J＝5.0Hz,2H, -CH₂),3.79(s,3H,-OCH₃),3.75(s,3H,-OCH₃),2.50(s,3H,2*-CH₃),2.46(s,6H,2*-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.47,151.11,150.10,149.54,148.60,148.28,147.38, 145.40,145.18,130.61,127.40,120.29,119.79,115.20,112.73,111.84,110.97,70.03,55.61,55.57, 42.45,21.26,20.95,20.12.HR-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd for C₂₃H₂₅N₃O₄:438.1984,found: 438.2013.

实施例53化合物CP-2-4的合成

称取328.9mg(2.00mmol)邻羟基肉桂酸、278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，随后加入286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20mmol) Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA，常温搅拌4h，TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离。所得产物加入400.8mg(2.40mmol)氯代川芎嗪， 345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：177.2-182.3℃,收率：58.66％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,1H,-NH),7.80–7.65(m,1H),7.55(d,J＝6.3Hz,1H),7.44–7.29(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝7.1Hz,2H),6.93(s,1H), 6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.73–6.62(m,1H),5.43–5.23(m,2H,-CH₂),5.22–5.06(m,2H,-CH₂), 4.31(s,2H,-CH₂),3.73(s,3H,-OCH₃),2.76–2.26(m,18H,6*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz, DMSO-d6)δ(ppm):165.02,156.35,151.13,150.86,149.52,149.33,149.19,148.34,148.12, 146.68,145.55,145.15,133.25,132.66,130.78,127.07,123.69,122.29,121.17,119.49,114.06, 113.15,111.84,70.37,69.83,55.53,42.11,20.93,20.49,20.11.HR-MS(ESI)m/z:568.2912 [M+H]+,calcd for C₃₃H₃₇N₅O₄:567.2846.

实施例54化合物CP-3-4的合成

称取328.9mg(2.00mmol)间羟基肉桂酸、278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，随后加入286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20mmol) Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA，常温搅拌4h，TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离。所得产物加入400.8mg(2.40mmol)氯代川芎嗪， 345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：163.6-168.4℃,收率：45.72％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s,1H,-NH),7.44(d,J＝15.7Hz,1H),7.34(t, J＝7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(s,1H),6.82 (d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝15.7Hz,1H),5.19(s,2H,-CH₂),5.10(s,2H,-CH₂),4.34(d,J＝ 3.8Hz,2H,-CH₂),3.74(s,3H,-OCH₃),2.50(s,6H,2*-CH₃),2.46(s,12H,4*-CH₃).¹³C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.24,159.17,151.51,151.39,150.03,149.83,149.68,148.76, 148.62,147.20,146.04,145.74,139.14,136.89,133.08,130.50,123.07,120.74,119.99,116.42, 114.53,114.16,112.35,70.85,69.83,56.03,42.65,21.73,21.44,21.42,20.65,20.60.HR-MS(ESI) m/z:568.2925[M+H]+,calcd forC₃₃H₃₇N₅O₄:567.2846.

实施例55化合物CP-4-4的合成

称取328.9mg(2.00mmol)对羟基肉桂酸、278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，随后加入286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20mmol) Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA，常温搅拌4h，TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离。所得产物加入400.8mg(2.40mmol)氯代川芎嗪， 345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将产物于硅胶柱上分离，得淡黄色固体，熔点：153.6-159.8℃,收率：54.90％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(s,1H,-NH),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d, J＝15.7Hz,1H),7.19–7.01(m,3H),6.95(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝15.7Hz, 1H),5.20(s,2H,-CH₂),5.10(s,2H,-CH₂),4.34(d,J＝4.5Hz,2H,-CH₂),3.74(s,3H,-OCH₃), 2.50(s,6H,2*-CH₃),2.46(s,12H,4*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.10, 159.39,151.06,150.90,149.55,149.32,149.21,148.31,148.15,146.70,145.57,145.16,138.46, 132.75,129.08,127.90,119.87,119.51,115.17,114.07,111.87,70.38,69.39,55.55,42.13,21.25, 20.96,20.93,20.15,20.12.HR-MS(ESI)m/z:568.2907[M+H]+,calcd for C₃₃H₃₇N₅O₄:567.2846.

实施例56化合物CP-5-4的合成

称取388.7mg(2.00mmol)3-甲氧基-4-羟基肉桂酸、278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，随后加入286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA，常温搅拌4h，TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离。所得产物加入400.8mg(2.40mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将产物于硅胶柱上分离，得淡黄色固体，熔点：149.4-153.7℃,收率：57.31％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.41(s,1H,-NH),7.40(d,J＝15.7Hz,1H),7.18(s, 1H),7.16–7.09(m,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(d,J ＝15.7Hz,1H),5.16(s,2H,-CH₂),5.10(s,2H,-CH₂),4.33(d,J＝4.5Hz,2H,-CH₂),3.78(s,3H, -OCH₃),3.74(s,3H,-OCH₃),2.50(s,6H,2*-CH₃),2.45(s,12H,4*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz, DMSO-d6)δ(ppm):165.05,151.00,150.84,149.48,149.29,149.21,148.98,148.22,148.11, 146.68,145.56,145.24,138.72,132.75,128.40,121.10,120.20,119.48,114.11,113.74,111.89, 110.43,70.39,70.09,55.58,55.52,55.46,42.11,21.17,20.87,20.10.HR-MS(ESI)m/z:598.3033 [M+H]+,calcd for C₃₄H₃₉N₅O₅:597.2951.

实施例57化合物CP-6-4的合成

称取388.7mg(2.00mmol)3-羟基-4-甲氧基肉桂酸、278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，随后加入286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA，常温搅拌4h，TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离。所得产物加入400.8mg(2.40mmol)氯代川芎嗪，345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：161.3-166.7℃,收率：52.65％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.43(s,1H,-NH),7.38(d,J＝16.9Hz,1H),7.14(d, J＝8.2Hz,1H),7.02(dd,J＝15.5,8.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.57(d,J＝ 15.5Hz,1H),5.16(s,2H,-CH₂),5.09(s,2H,-CH₂),4.32(s,2H,-CH₂),3.76(s,3H,-OCH₃),3.73 (s,3H,-OCH₃),2.50(s,6H,2*-CH₃),2.44(s,12H,4*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ (ppm):165.61,151.54,151.37,151.02,150.09,150.03,149.70,148.71,148.62,148.29,147.18, 146.05,145.78,139.25,133.29,128.17,122.43,120.49,119.96,114.57,113.02,112.64,112.36, 70.89,70.65,56.15,56.07,42.62,21.74,21.43,21.39,20.62.HR-MS(ESI)m/z:598.3031[M+H]+, calcd for C₃₄H₃₉N₅O₅:597.2951.

实施例58化合物CP-18-4的合成

称取276.5mg(2.00mmol)邻羟基苯甲酸、278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，随后加入286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20mmol) Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA，常温搅拌4h，TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离。所得产物加入400.8mg(2.40mmol)氯代川芎嗪， 345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：107.6-112.9℃,收率：46.14％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.03(s,1H,-NH),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t, J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s, 1H),6.71(t,J＝7.6Hz,1H),5.36(s,2H,-CH₂),5.07(s,2H,-CH₂),4.47(d,J＝4.7Hz,2H,-CH₂), 3.62(s,3H,-OCH₃),2.79-2.33(m,18H,6*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 164.74,155.99,150.88,150.56,149.51,149.11,148.23,148.12,146.53,145.53,144.80,132.53, 132.28,130.66,123.05,121.09,118.82,113.93,113.44,111.23,70.37,68.58,55.31,55.28,42.37, 21.18,21.14,20.90,20.13,19.92,19.88.HR-MS(ESI)m/z:542.2761[M+H]+,calcd for C₃₄H₃₉N₅O₅:541.2689.

实施例59化合物CP-19-4的合成

称取276.5mg(2.00mmol)间羟基苯甲酸、278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，随后加入286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20mmol) Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA，常温搅拌4h，TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离。所得产物加入400.8mg(2.40mmol)氯代川芎嗪， 345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：169.2-173.6℃,收率：54.97％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.93(s,1H,-NH),7.55(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz, 1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.83(d, J＝7.7Hz,1H),5.20(s,2H,-CH₂),5.09(s,2H,-CH₂),4.41(d,J＝4.8Hz,2H,-CH₂),3.73(s,3H, -OCH₃),2.50(s,6H,2*-CH₃),2.44(s,12H,4*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 165.78,158.27,151.01,150.88,149.53,149.31,149.16,148.29,148.13,146.65,145.56,145.21, 135.93,132.94,129.49,119.93,119.36,117.66,114.05,113.44,111.79,70.38,69.45,55.55,42.44, 21.23,20.94,20.13.HR-MS(ESI)m/z:542.2761[M+H]+,calcd for C₃₄H₃₉N₅O₅:541.2689.

实施例60化合物CP-20-4的合成

称取276.5mg(2.00mmol)对羟基苯甲酸、278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，随后加入286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20mmol) Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA，常温搅拌4h，TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离。所得产物加入400.8mg(2.40mmol)氯代川芎嗪， 345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：121.5-126.4℃,收率：50.83％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.82(s,1H,-NH),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J ＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),5.23(s,2H,-CH₂), 5.09(s,2H,-CH₂),4.40(d,J＝4.7Hz,2H,-CH₂),3.73(s,3H,-OCH₃),2.50(s,6H,2*-CH₃),2.46 (s,12H,4*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.52,160.59,151.06,150.87, 149.53,149.29,149.15,148.29,148.12,146.59,145.56,145.08,133.19,129.03,127.06,119.28, 114.27,114.04,111.73,70.38,69.38,55.49,42.32,21.23,20.93,20.11.HR-MS(ESI)m/z: 542.2735[M+H]+,calcd for C₃₄H₃₉N₅O₅:541.2689.

实施例61化合物CP-21-4的合成

称取336.2mg(2.00mmol)3-甲氧基-4-羟基苯甲酸、278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，随后加入286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA，常温搅拌4h，TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离。所得产物加入400.8mg(2.40mmol) 氯代川芎嗪，345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：99.8-104.1℃,收率：42.35％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.83(s,1H,-NH),7.51(s,2H),7.19(d,J＝7.5Hz, 1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),5.19(s,2H,-CH₂),5.09(s,2H, -CH₂),4.42(s,2H,-CH₂),3.79(s,3H,-OCH₃),3.73(s,3H,-OCH₃),2.50(s,6H,2*-CH₃),2.45(s, 12H,4*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.53,151.07,150.87,150.13,149.52, 149.15,148.61,148.25,148.11,146.61,145.56,145.16,133.17,127.32,120.29,119.32,114.05, 112.75,111.77,110.99,70.39,70.03,55.63,55.58,42.39,21.22,20.93,20.08.HR-MS(ESI)m/z: 572.2879[M+H]+,calcd forC₃₄H₃₉N₅O₅:571.2795.

实施例62化合物CP-22-4的合成

称取308.3mg(2.00mmol)3,4-二羟基苯甲酸、278mg(2.00mmol)香兰素胺盐酸盐置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，随后加入286.5mg(1.50mmol)EDCI、162.9mg(1.20mmol)Hobt、193.5mg(1.50mmol)DIEPA，常温搅拌4h，TLC监测反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离。所得产物加入400.8mg(2.40mmol)氯代川芎嗪， 345.1mg(2.50mmol)K₂CO₃，溶于适量DMF，80℃搅拌4h。TCL监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，适量饱和食盐水、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将产物于硅胶柱上分离，得白色固体，熔点：152.8-157.9℃,收率：38.27％；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.83(s,1H,-NH),7.70(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz, 1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(s,1H),6.84(d,J＝8.1Hz,1H),5.20(s, 2H,-CH₂),5.17(s,2H,-CH₂),5.10(s,2H,-CH₂),4.42(d,J＝4.2Hz,2H,-CH₂),3.74(s,3H, -OCH₃),2.50(s,6H,2*-CH₃),2.45(s,21H,7*-CH₃).¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 165.45,151.01,150.97,150.87,150.62,149.53,149.48,149.45,149.16,148.18,148.12,147.53, 146.62,145.57,145.24,145.11,133.13,127.38,121.14,119.34,114.05,113.40,113.23,111.78, 70.39,70.10,55.55,55.51,42.40,21.23,21.19,20.88,20.05,20.01.HR-MS(ESI)m/z:692.3560 [M+H]+,calcd forC₃₄H₃₉N₅O₅:691.3482.

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具有神经保护作用的辣椒碱类化合物cp-x-y及其应用

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