阅读说明：本技术 一种胺基脂肪族硒氰酸酯类化合物的制备方法 (Preparation method of amino aliphatic selenocyanate compound ) 是由 周云兵 麻洋通 卢立国 刘妙昌 吴华悦 于 2020-11-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种胺基脂肪族硒氰酸酯类化合物的制备方法,在无金属、无添加剂的条件下,N-取代的氮丙啶衍生物与单质硒、TMSCN构建获得胺基脂肪族硒氰酸酯类化合物的反应。该新策略具有无金属参与、无需添加剂促进,广泛的底物范围和良好的官能团兼容性,以高度简洁的方式为多种胺基脂肪族硒氰酸酯的制备提供了一个高效和绿色的合成途径。(The invention discloses a preparation method of an amino aliphatic selenocyanate compound, which is characterized in that under the conditions of no metal and no additive, an N-substituted aziridine derivative, elemental selenium and TMSCN are constructed to obtain the amino aliphatic selenocyanate compound through reaction. The new strategy has the advantages of no metal participation, no additive promotion, wide substrate range and good functional group compatibility, and provides an efficient and green synthetic approach for the preparation of various amino aliphatic selenocyanates in a highly concise manner.)

一种胺基脂肪族硒氰酸酯类化合物的制备方法

技术领域

本申请属于有机硒化学技术领域，具体涉及一种胺基脂肪族硒氰酸酯类化合物的制备方法。

背景技术

胺基脂肪族硒氰酸酯类衍生物具有很大的应用价值(Eur.J.Org.Chem.2006,22,4979-4988；Synth Commun.2016,46,831-868；Synth Commun.2016,46,1397-1416)，这类化合物在合成中可以作为一类非常有用的药物活性中间体(Chem.Rev.2015,115,3564-3614)，在许多生物分子的合成，新材料的研究，药物分子等领域应用极其广泛。在过去的几十年中，基于C-杂原子键裂解的易于获得的饱和杂环的开环反应已经成为构建有价值的骨架的有效策略(Chem.Soc.Rev.2012,41,643-665)。在参照前人的工作和我们课题组类似对单质硒的高效插入工作的深入研究后(Adv.Synth.Catal.2018,360,4336-4340.)，发明人经过持续的深入研究，提出利用N-取代的氮丙啶衍生物与单质硒、TMSCN，通过在温和条件下开环得到良好的产率，并与宽范围的官能团相容，最终得到一个方便可行，易于操作，收率较高，绿色环保，一步构建此类胺基脂肪族硒氰酸酯分子的高效合成策略。

发明内容

本发明的目的在于提供一种胺基脂肪族硒氰酸酯类化合物的制备方法，在无金属、无添加剂的条件下，N-取代的氮丙啶衍生物与单质硒、TMSCN构建获得胺基脂肪族硒氰酸酯类化合物的反应。该新策略具有无金属参与、无需添加剂促进，广泛的底物范围和良好的官能团兼容性，以高度简洁的方式为多种胺基脂肪族硒氰酸酯的制备提供了一个高效和绿色的合成途径。

本发明提供的一种胺基脂肪族硒氰酸酯类化合物的制备方法，包括如下步骤：

向配备磁力搅拌子的反应器中依次加入式I所示的N-取代的氮丙啶类化合物，硒粉、TMSCN和有机溶剂，随后将反应器内气氛置换为惰性气氛，加热搅拌反应，反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤，滤液减压浓缩，然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到式II所示的胺基脂肪族硒氰酸酯类化合物；反应式如下：

上述反应式中，n＝0,1或2。

R选自C_1-20酰基、C_1-20烷氧基羰基、C_1-20烷基磺酰基、C_6-20芳基磺酰基、被C_1-20烷基取代的C_6-20芳基磺酰基。

R₁，R₂，R₃表示所连接环上的取代基，彼此独立地选自氢、C_1-20烷基、C_1-20卤代烷基、C_6-20芳基、C_3-20环烷基、C_6-20芳基-C_1-20烷基；或者相邻的两个(R₁/R₂，R₂/R₂，R₂/R₃，R₁/R₃)取代基彼此连接，并与连接这两个取代基的碳原子一起形成饱和或不饱和的五至七元碳环。

优选地，当n＝0时，R₁和R₃之一不为氢。

优选地，R选自C_1-6烷氧基羰基、被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰基。

在本文中，所述C_1-20烷基(包括上述各基团中涉及C_1-20烷基的结构部分)可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。所述C_6-20芳基(包括上述各基团中涉及C_6-20芳基的结构部分)可以选自苯基、萘基、蒽基、菲基。所述C_3-20环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。所述饱和或不饱和的五至七元碳环选自环戊烷环、环己烷环、苯环等。

最优选地，R为叔丁氧羰基(Boc)、对甲苯磺酰基(Ts)。

当n＝0时，R₁表示正己基或苯基，R₃表示氢；或者R₁和R₃彼此连接，并与连接这两个取代基的碳原子一起形成环戊烷、环己烷或苯环结构。

当n＝1或2时，R₁，R₂，R₃均选自氢。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、或异丙醇，最优选为异丙醇。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述的加热搅拌反应的反应温度为60-120℃，优选为90-100℃。所述加热搅拌反应的反应时间为4-48h，优选为12-24h。

根据本发明前述的制备方法，其中，式I所示N-取代的氮丙啶类化合物，硒粉、TMSCN的投料摩尔比为1：(2～5):(1～3)。优选地，式I所示N-取代的氮丙啶类化合物，硒粉、TMSCN的投料摩尔比为1：3:2。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述的惰性气氛为氮气气氛或氩气氛，优选为氮气气氛。

本发明的方法取得了如下的有益效果：

本发明首次报道了在无金属、无添加剂的条件下，N-取代的氮丙啶衍生物与单质硒、TMSCN构建获得胺基脂肪族硒氰酸酯类化合物的反应。该新策略具有无金属参与、无需添加剂促进，广泛的底物范围和良好的官能团兼容性，以高度简洁的方式为多种胺基脂肪族硒氰酸酯的制备提供了一个高效和绿色的合成途径。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。在正文中，如无特殊说明，所采用的方法均为本领域常规方法，所使用的试剂均可以通过常规商业途径购买获得和/或通过已知的有机合成方法制备获得。

实施例1-14反应条件优化实验

以式1a所示的N-Ts-取代的氮丙啶类化合物作为模板底物，筛选出最优反应条件(表1)。

表1

^[a]使用1a(0.5mmol)，硒粉(1.5mmol)，TMSCN(1.0mmol)在溶剂(2mL)中在T℃和N₂下进行反应24小时。^[b]柱色谱法分离的产物的产率。

以实施例13为例，典型反应操作如下：

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入式1a所示的N-Ts-取代的氮丙啶类化合物(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，提供纯净的目标产物。白色固体(147mg,产率82％),mp 166.7-166.9℃.EtOAc/PE＝1/5.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78(d,J＝6.4Hz,2H),7.34(d,J＝6.4Hz,2H),5.10(d,J＝7.2Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),3.25-3.19(m,1H),2.44(s,3H),1.90(d,J＝7.6Hz,1H),1.80-1.70(m,3H),1.63(s,1H),1.31-1.24(m,3H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ148.0,144.0,134.9,131.7,108.0,62.0,56.1,39.7,38.9,31.3,29.3,26.2。

实验结果表明，模板反应在各种溶剂中表现出不同的反应性，在极性质子溶剂中，模板反应的产率普遍较高，尤其是在异丙醇作为溶剂的情况下，无任何添加剂，以82％的收率得到目标产物。最后，考虑到经济和高效的因素，选择异丙醇作为反应溶剂，在氮气保护下，100℃反应24h，作为最优条件。

实施例15

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入式1b所示的N-Ts-取代的氮丙啶类化合物(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，提供纯净的目标产物。无色油状液体(141mg,产率82％),EtOAc/PE＝1/5.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),5.84(d,J＝7.2Hz,1H),3.61-3.50(m,2H),2.43(s,3H),2.35-2.26(m,1H),1.97-1.80(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.51-1.44(m,1H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ144.0,136.8,130.0,127.3,101.3,61.2,49.1,32.3,31.2,22.3,21.6。

实施例16

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入式1c所示的N-Ts-取代的氮丙啶类化合物(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，提供纯净的目标产物。黄色液体(173mg,产率89％),EtOAc/PE＝1/5.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.50(d,J＝7.2Hz,1H),3.48-3.42(m,1H),3.23(d,J＝5.6Hz,2H),2.44(s,3H),1.57-1.40(m,2H),1.29-1.02(m,8H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ143.9,136.9,129.8,127.1,102.0,53.5,35.5,33.9,31.4,28.5,25.2,22.3,21.5,13.9。

实施例17

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入式1d所示的N-Ts-取代的氮丙啶类化合物(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，提供纯净的目标产物。黄色液体(127mg,产率67％),EtOAc/PE＝1/5.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.36-7.32(m,5H),7.26(d,J＝3.2Hz,2H),4.96(s,1H),4.69(t,J＝7.2Hz,1H),3.78-3.65(m,2H),2.45(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ144.2,136.5,135.6,130.0,129.6,129.5,127.8,127.1,101.0,48.9,47.7,21.6。

实施例18

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入式1e所示的N-Ts-取代的氮杂环丁烷(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，提供纯净的目标产物。黄色液体(40mg,产率25％),EtOAc/PE＝1/5.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.76-7.71(m,2H),7.35-7.29(m,2H),5.41-5.39(m,1H),3.15-3.04(m,4H),2.45(s,3H),2.09-2.02(m,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ143.8,136.4,129.9,127.0,101.9,41.5,30.5,26.4,21.5。

实施例19

在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入式1f所示的N-Boc-取代的氮杂环丁烷(0.5mmol)，硒粉(3.0equiv)，TMSCN(2.0equiv)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，100℃下搅拌24小时。反应结束后，反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，提供纯净的目标产物。黄色液体(20mg,产率30％),EtOAc/PE＝1/10.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.78(s,1H),3.33-3.28(m,2H),3.13-3.07(m,2H),2.13-2.06(m,2H),1.44(s,9H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ156.0,102.2,79.7,39.2,31.5,28.4,27.1。

以上所述实施例仅为发明人的经过大量的试验筛选之后确定的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明合成路线的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。