阅读说明：本技术 一种高光学纯度烟碱的制备方法 (Preparation method of high-optical-purity nicotine ) 是由 李家全 魏庚辉 孟宪强 于 2020-11-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种高光学纯度烟碱的制备方法,采用一种具有改变手性功能的还原酶体系,创新性的使用了生物酶催化技术,实现了中间产物麦斯明的定向还原,可以将中间体麦司明还原加氢并转化成单一手性,然后经过甲基化反应得到高收率、高光学纯度的左旋烟碱。创新性的开发了人工合成手性烟碱天然产物的新技术,手性纯度达到99％,可直接用于下游产品的制备。所用酶催化技术中的酶,可以高效率的循环使用,大大降低成本。(The invention provides a preparation method of high-optical-purity nicotine, which adopts a reductase system with a function of changing chirality, innovatively uses a biological enzyme catalysis technology, realizes the directional reduction of an intermediate product, namely, mesmine, can reduce and hydrogenate the intermediate product, namely, mesmine, and convert the intermediate product into single chirality, and then obtains the high-yield high-optical-purity levo-nicotine through a methylation reaction. Creatively develops a new technology for artificially synthesizing a chiral nicotine natural product, has the chiral purity of 99 percent, and can be directly used for preparing downstream products. The enzyme in the enzyme catalysis technology can be recycled with high efficiency, and the cost is greatly reduced.)

一种高光学纯度烟碱的制备方法

技术领域

本发明涉及烟碱制备工艺技术领域，特别是涉及一种高光学纯度烟碱的制备方法。

背景技术

烟碱又称为尼古丁，是一种天然生成的液态生物碱，具有强烈的生理活性。烟碱通常主要存在于天然烟草中，在农业，医药中间体领域等有着重要的用途。在农业上，烟碱用作杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂的复配成分，扩大了原有农药的使用范围，是一种高效、低毒、广谱的“绿色”农药，符合绿色食品生产的要求。另外，烟碱与肥料的复合可增加肥效，降低铵氮的流失。在动物的防病治病方面，烟雾剂形式的烟碱可用于禽舍的消毒。

在医药工业上，以烟碱为原料，经多步反应可以制备烟酸、烟酰胺、可拉明和异烟肼等药物。少量烟碱能刺激人体中枢神经系统，有使人精神安定和抗忧郁作用，对人的紧张隋绪具有缓解作用。烟碱合成的烟酸，能有效治疗阿尔茨海默氏病、帕金森综合症、抗氧化作用、坏疽性脓皮病、溃疡型结肠炎、抗癫痫、注意力不集中、精神分裂症、记忆及学习障碍、疼痛等，对焦虑和抑郁也有效。高纯度的烟碱还可用作保健香烟、戒烟膏、治疗关节疼痛和肌肉痉挛外用药的原料，也做为研制心血管、毒蛇及虫咬伤等疾患的特种原料。烟碱还用于高级食用或饲用烟草蛋白质、医药保健功能蛋白和烟酸肌醇脂等传统的医药原料生产。利用烟碱合成的烟酸也可用于生产烟酰胺，同时也是生产烟酸肌醇脂等传统的医药原料，烟碱也是日用化工生产化妆和护肤品的好原料。

烟碱还是重要的化工原料。经氧化醇化等工艺，可制备烟酸及其系列衍生物——烟酰胺、烟肌酸、烟酸己可碱、烟酸生育酚等。

另外，烟碱在戒烟方面的作用越来越受到重视。上世纪80年代初，美国强生公司率先发明了一种“尼古丁替代疗法”，随后相继开发了一系列香烟的替代产品，比如尼古丁口香糖，尼古丁贴膜剂，尼古丁气雾吸入剂，尼古丁含片和尼古丁鼻喷雾剂等。

目前市场上所用的左旋烟碱主要来源于植物提取，因此受到了原材料、气候，以及周期等多方面因素的影响，而消旋烟碱只能通过合成得到。

文献Jounal of Organic Chemistry,1990,55(6),1736-1744；报道了从吡咯烷出发，经四步反应合成消旋烟碱，如下所示：

该文献中涉及到的叔丁基锂和反应中的-120℃低温，增加了工业化生产的难度，并且该方法的收率较低。

文献Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions I，2002(2)，143-154；报道了从烟酸出发，四步制备消旋烟碱的方法，如下述所示：

该文献中所用到的格氏试剂同样限制了其在工业化上的应用。

文献Synlett,2009(15),2497-2499；报道了以3-吡啶甲醛为起始原料制备消旋烟碱,如下述所示：

该方法仍不能从根本上克服消旋烟碱难于工业化生产的问题。

文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258；报道的制备消旋烟碱的方法，如下述所示：

该路线使用丁基锂在低温下对3-溴吡啶进行金属交换，同样存在不能规模化生产的缺点。

文献CN 102617547A报道的制备消旋烟碱的方法，如下述所示：

该路线较上述工艺有很大的改进，但合成的仍是消旋烟碱，和天然提取的烟碱相差较大。

专利CN 110357853B声明了一种(R,S)尼古丁的合成方法，以3-溴吡啶和镁屑为原料制备3-溴吡啶的格氏试剂；在体系中加入N-甲基吡咯烷酮，进行缩合、水解反应，调节pH为碱性，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体；然后在Pd/C，Pt/C，雷尼镍等金属还原催化剂存在的条件下，进行还原反应，得到消旋产物R,S-尼古丁。

专利CN111511726A中报道了一种制备外消旋烟碱的方法，具体为：利用烟酸乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮在醇化物碱存在下得到3-烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮，于酸作用下得到麦斯明；利用还原剂将麦斯明还原成降烟碱，再利用甲基化反应得到外消旋的烟碱。另外，该专利还报道了利用二苯甲酰基酒石酸，对所得外消旋烟碱进行拆分得到光学纯度高于99％的左旋烟碱。

以上路线所用试剂价格昂贵，步骤繁琐，周期长；往往采用低温反应，每一步的分离纯化复杂，处理难度大；同时，生产成本较高，难以实现工业化生产。此外，以上路线制备出的烟碱均为消旋烟碱，左旋烟碱的生产技术目前鲜有报道。

现有技术采用制备方法主要有以下三个缺点：

缺点一、制备采用纯化学合成方法，需要大量有机溶剂参与反应，产生的三废量大、溶剂回收处理费用高，本发明采用生物技术生物酶进行催化反应，采用水为反应溶剂，三废少，后处理费用低廉，催化循环优秀，且酶可重复利用。

缺点二、现有技术制备的烟碱为消旋物，现有技术制备的烟碱为消旋物，要得到光学纯度高的单一手性烟碱，需要采用化学拆分法分离提纯，工艺过于繁琐。本发明采用生物酶催化，可直接生成左旋烟碱，无需进行拆分。

缺点三、现有技术制备路线长，总收率低；本发明制备路线短，总收率高。

发明内容

本发明提供一种具有改变手性功能的还原酶体系，创新性的使用了生物酶催化技术，实现了中间产物麦斯明的定向还原，可以将中间体麦司明还原加氢并转化成单一手性，经过甲基化反应最终得到高收率、高手性纯度的左旋烟碱，该工艺如下：

一种高光学纯度烟碱的制备方法，包括以下步骤，其特征在于：

(a)在强碱性物质的条件下，烟酸酯和乙烯基吡咯烷酮进行缩合得到3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾；

(b)3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾在稀浓度的酸性化合物中回流搅拌，一锅反应得到麦斯明；

(c)麦斯明在生物酶体系下催化还原得到具有高光学纯度的中间体-降烟碱；

(d)降烟碱的吡咯环上发生氨甲基化反应得到终产品-左旋烟碱。

如以上化学反应式，烟酸酯(1)和乙烯基吡咯烷酮进行缩合得到3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾(2)；3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾在稀浓度的盐酸中回流搅拌，一锅反应得到麦斯明(3)；麦斯明(3)在生物酶体系下催化还原得到具有高光学纯度的中间体-降烟碱(4)，并且不经处理，直接在降烟碱(4)的吡咯环上发生氨甲基化反应得到终产品-左旋烟碱(5)。

进一步地，所述一锅反应包括开环、脱羧、环化反应。

进一步地，所述的烟酸酯优选烟酸甲酯、烟酸乙酯或烟酸叔丁酯。

进一步地，所述强碱性质为氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。优选地，将烟酸甲酯、乙烯基吡咯烷酮和叔丁醇钾加入到干燥正己烷中，回流搅拌2～5小时。

进一步地，所述酸性化合物为高氯酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、三氟甲磺酸、氯磺酸、氨基磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、苦味酸中的一种或两种以上的混合物。其中，所述盐酸的浓度在3M～6M。

进一步地，所述回流搅拌生成麦斯明经冷却后，加碱调pH至9～14后经萃取、浓缩得到麦斯明。

进一步地，所述生物酶催化体系为生物酶循环催化。

进一步地，所述的生物酶循环催化制备的产物为单一手性产物-左旋烟碱。

进一步地，所述制备的左旋烟碱光学纯度达99％以上。与天然提取产物的光学纯度基本一致，并且所述的制备左旋烟碱工艺路线的总收率可达80％及以上。

进一步地，所述生物酶体系包括葡萄糖脱氢酶和亚胺还原酶。

进一步地，所述生物酶催化体系反应温度为22～37℃。

进一步地，所述生物酶催化体系反应时间为为8～16小时。

进一步地，所述降烟碱吡咯环上发生氨甲基化反应后，先调pH值9～14，并且通过萃取、浓缩、蒸馏得到最终产品-左旋烟碱。

进一步地，所述萃取用到萃取溶剂为正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、醋酸丁酯中的一种或两种以上混合物。

本发明有益效果：

1.创新性的开发了人工合成手性烟碱天然产物的新技术，手性纯度达到99％，可直接用于下游产品的制备。

2.采用不分离一锅法多步整合制备左旋烟碱。步骤较其他合成路线短，产品纯度高达99.7％，远高于目前市场同类产品。

3.传统工艺中，使用了极度易燃的丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等碱性金属有机化合物，具有危险性高、反应条件苛刻、毒性大等缺点。我公司改进后，主要反应溶剂是水，且可以循环套用，废液少，环保压力低。采用该体系合成中间体--麦斯明的收率可达85％，高于文献报道(最高是77％)，且生产成本较低，生产安全可控。

4.相比传统的催化加氢技术，生物酶催化技术发酵成本低廉，反应条件温和，大大降低了安全隐患；反应体系采用水作为溶剂，安全、绿色环保。

5.所用酶催化技术中的酶，可以高效率的循环使用，大大降低成本。

附图说明

图1本发明左旋烟碱化学结构图；

图2本发明左旋烟碱合成路线图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。

在强碱性物质的条件下，烟酸酯(1)和乙烯基吡咯烷酮进行缩合得到3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾(2)；3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾(2)在稀浓度的盐酸中回流搅拌，一锅反应经开环、脱羧、环化得到麦斯明(3)，然后在生物酶体系下催化还原得到具有高光学纯度的中间体-降烟碱(4)，不经后处理，直接在降烟碱的吡咯环上发生氨甲基化反应，经调pH、萃取、浓缩、蒸馏得到终产品-左旋烟碱(5)。

其中，一锅反应包括开环、脱羧、环化反应，具体化学反应式如下：

实施例1

将烟酸甲酯300g、乙烯基吡咯烷酮300g和叔丁醇钾340g加入到干燥正己烷中，回流搅拌3小时。冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌9小时。冷却后，加碱调pH至10后用乙酸乙酯萃取。浓缩后通过酶体系催化反应14小时，然后甲基化反应后调pH至10用乙酸乙酯萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱283.8g，总收率80.6％，GC纯度99.69％，光学纯度99％e.e.。

实施例2

将烟酸乙酯150g、乙烯基吡咯烷酮132.4g和氢化钠35.8g加入到干燥正己烷中，回流搅拌5小时，冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌16小时。冷却后，加碱调pH至14后正己烷萃取。浓缩后通过酶体系催化反应8小时，然后甲基化反应后调pH至14用正己烷萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱136.7g，总收率85％，GC纯度99.7％，光学纯度99％e.e.。

实施例3

将烟酸乙酯300g、乙烯基吡咯烷酮280g和叔丁醇钾300g加入到干燥正己烷中，回流搅拌3小时，冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌21小时。冷却后，加碱调pH至12后二氯甲烷萃取。浓缩后通过酶体系催化反应12小时，然后甲基化反应后调pH至12用二氯甲烷萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱261g，总收率81.1％，GC纯度99.7％，光学纯度99％e.e.。

实施例4

将烟酸叔丁酯200g、乙烯基吡咯烷酮175g和叔丁醇钠160.9g加入到干燥正己烷中，回流搅拌2小时，冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌30小时。冷却后，加碱调pH至9后氯仿萃取。浓缩后通过酶体系催化反应16小时，然后甲基化反应后调pH至9用氯仿萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱143g，收率79.1％，GC纯度99.62％，光学纯度99％e.e.。

实施例5

将烟酸甲酯200g、乙烯基吡咯烷酮190.7g和叔丁醇锂120g加入到干燥正己烷中，回流搅拌5小时，冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌30小时。冷却后，加碱调pH至11后正己烷萃取。浓缩后通过酶体系催化反应8小时，然后甲基化反应后调pH至11用正己烷萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱190g，收率80％，GC纯度99.69％，光学纯度99％e.e.。

实施例6

将烟酸叔丁酯300g、乙烯基吡咯烷酮242g和叔丁醇钾288g加入到干燥甲苯中，回流搅拌5小时，冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌30小时。冷却后，加碱调pH至9后二氯甲烷萃取。浓缩后通过酶体系催化反应16小时，然后甲基化反应后调pH至9用二氯甲烷萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱g，收率79.1％，GC纯度99.62％，光学纯度99％e.e.。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。