阅读说明：本技术 用基于卡尔曼的校准的传感器信号处理 (Sensor signal processing with Kalman-based calibration ) 是由 阿比诺伊·库马尔·辛格 米哈伊洛·V·雷贝克 艾哈迈德·海德尔 于 2020-06-04 设计创作，主要内容包括：公开了用于在对象的血液中估计分析物的量的方法、系统和计算机可读介质。在一个实例中,方法包括：通过对从在对象的组织中放置于间质的分析物传感器接收的电流进行噪声滤波来获得经噪声滤波的电流；基于所述经噪声滤波的电流来对一个或更多个血液分析物校准参数进行估计；至少部分地基于所述一个或更多个血液分析物校准参数来获得一个或更多个间质分析物校准参数的第二集合；以及基于所述经噪声滤波的电流和一个或更多个间质分析物校准参数估计在对象的血液中分析物的量。以这种方式,可容易地对放置于间质的分析物传感器进行校准,以报告准确的血液分析物值。(Methods, systems, and computer readable media for estimating an amount of an analyte in blood of a subject are disclosed. In one example, a method comprises: obtaining a noise-filtered current by noise filtering a current received from an analyte sensor interstitially positioned in tissue of a subject; estimating one or more blood analyte calibration parameters based on the noise-filtered current; obtaining a second set of one or more interstitial analyte calibration parameters based at least in part on the one or more blood analyte calibration parameters; and estimating an amount of analyte in the subject's blood based on the noise filtered current and one or more interstitial analyte calibration parameters. In this manner, interstitial-placed analyte sensors can be easily calibrated to report accurate blood analyte values.)

具体实施方式

在以下详细描述中，对形成其一部分的附图进行参照，并且在所述附图中通过举例说明示出了可以实践的一些实施方案。应当理解，可以利用另一些实施方案，并且可以在不脱离范围的情况下进行结构或逻辑改变。因此，以下详细描述不应被理解为限制性意义的，并且范围由所附权利要求及其等同方案限定。

可以以可阐明本公开内容的方式将多种操作依次描述为多个分立操作；然而，描述的顺序不应被解释为暗示这些操作是顺序依赖性的。

描述可以使用基于视角的描述例如上/下、后/前和顶/底。这样的描述仅用于帮助讨论，而不是旨在限制本公开内容的范围。

可以使用术语“耦接(couple)”和“连接”以及它们的派生词。这些术语并非旨在为彼此的同义词。更确切地说，在各方面中，“连接”可以用于指示两个或更多个元件彼此直接物理接触或电接触。“耦接”可以意指两个或更多个元件直接物理接触或电接触。然而，“耦接”还可意指两个或更多个元件彼此不直接接触，但是仍然彼此协作或相互作用。

为了描述的目的，形式为“A/B”或形式为“A和/或B”的短语意指(A)、(B)或(A和B)。为了描述的目的，形式为“A、B和C中的至少一个”的短语意指(A)、(B)、(C)、(A和B)、(A和C)、(B和C)或(A、B和C)。为了描述的目的，形式为“(A)B”的短语意指(B)或(AB)，即A是任选要素。

描述可以使用术语一个或多个“实施方案”，其各自可指代相同或不同实施方案中的一个或更多个。此外，关于一些实施方案所使用的术语“包含(comprising)”、“包括(including)”，“具有”等是同义词，并且一般意为“开放”术语(例如，术语“包括”应被解释为“包括但不限于”，术语“具有”应被解释为“至少具有”，术语“包括”应被解释为“包括但不限于”等)。

关于本文中任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以视上下文和/或应用的情况将复数转变为单数和/或将单数转变为复数。为了清楚起见，在本文中可以明确地阐述多种单数/复数置换。

连续葡萄糖监测技术用于糖尿病的管理已有一段时间。作为一个实例，葡萄糖监测装置可以利用酶方法来测量葡萄糖浓度并提供样本信息。在一些应用中，连续葡萄糖传感器可以包含闭环胰岛素递送系统的组件，并因此对于连续的患者使用应当是选择性的、迅速的、可预测的和可接受的。

已经报道了许多校准方法，但是每种方法都有多种缺点，并且因此有进一步开发的空间。例如，一些分析物传感器校准方法假定校准时间之间的恒定的电流-分析物关系，而事实并非如此。与另一些校准方法相关的另一些缺点包括但不限于装置特定的功能的使用以及基于离线历史群体水平数据而非患者特定的先前数据的先验的使用。

在本文中本发明人已认识到上述问题，并且已开发了至少部分地解决它们的方法。在一个实例中，在对象的血液中估计分析物的量的方法包括：从放置在对象的间质液(interstitial fluid)中的分析物传感器接收反映分析物的间质水平的电流。该方法还包括对电流进行噪声滤波以提供经噪声滤波的电流。至少部分地基于经噪声滤波的电流来对一个或更多个血液分析物校准参数的第一集合进行估计。至少部分地基于所述一个或更多个血液分析物校准参数的第一集合来获得一个或更多个间质分析物校准参数的第二集合。基于所述一个或更多个间质分析物校准参数的第二集合和经噪声滤波的电流在对象的血液中估计分析物的量。

在一个实例中，对电流值进行噪声滤波还包括滤除低频高幅噪声分量和高频低幅分量二者。对低频高幅噪声分量进行启发式滤波，并且经由卡尔曼滤波来对高频低幅分量进行滤波。

在该方法的另一个实例中，对一个或更多个血液分析物校准参数的第一集合进行估计还包括：假定分析物传感器插入血液而不是间质液中，经由序贯卡尔曼滤波对经噪声滤波的电流进行去卷积以获得假设分析物传感器电流。使用卡尔曼滤波基于假设分析物传感器电流来对一个或更多个血糖校准参数的第一集合进行估计，该卡尔曼滤波使用假设分析物传感器电流作为测量变量。该方法还包括获得毛细血管血液分析物测量值，其中对一个或更多个血液分析物校准参数的第一集合进行估计是基于毛细血管血糖测量值的。

在该方法的另一个实例中，该方法还包括确定初始血液分析物校准参数状态估计值和血液分析物校准参数协方差，以用于序贯卡尔曼滤波的初始化。初始血液分析物校准参数状态估计值和血液分析物校准参数协方差可以使用非线性卡尔曼滤波来确定。作为一个实例，非线性卡尔曼滤波是容积卡尔曼滤波。对于这样的方法，可以基于一个或更多个训练数据集来确定初始血液分析物校准参数状态估计值和血液分析物校准参数协方差。在另一个补充或替代实例中，该方法可以包括任意地确定初始血液分析物校准参数状态估计值和血液分析物校准参数协方差。在另一个补充或替代实例中，可以基于一个或更多个先前分析物传感器校准事件来确定初始血液分析物校准参数状态估计值和血液分析物校准参数协方差。

在该方法的一个代表性实例中，分析物传感器是葡萄糖传感器，并且分析物是葡萄糖。在这样的一个实例中，一个实施方案包括向胰岛素递送系统发送一个或更多个指令以用于控制胰岛素泵的操作，所述胰岛素泵进而向对象递送适当量的胰岛素，其中所述一个或更多个指令基于对象的血液中分析物的估计量。作为补充或替代，该方法还可以包括在与葡萄糖传感器相关联的显示屏上显示对象的血液中葡萄糖的估计量，以供对象查看。

在另一方面中，用于在对象中估计分析物的量的系统包含分析物传感器和移动计算装置。该移动计算装置包含将指令存储在非暂态存储器中的处理器，所述指令在被执行时使所述处理器进行以下：从分析物传感器接收反映对象中分析物的间质水平的电流，对电流进行噪声滤波以获得经噪声滤波的电流，以及基于经噪声滤波的电流对一个或更多个血液分析物校准参数进行估计。基于所述一个或更多个血液分析物校准参数，所述指令还使处理器获得一个或更多个间质分析物校准参数，并且基于所述一个或更多个间质分析物校准参数和经噪声滤波的电流估计对象的血液中分析物的量。

在系统的一个实例中，处理器将另一些指令存储在非暂态存储器中，所述另一些指令在被执行时使处理器通过启发式地滤除电流的低频高幅噪声分量并且通过对电流的高频低幅噪声分量进行基于卡尔曼的滤波来获得经噪声滤波的电流。

在系统的另一个实例中，处理器将另一些指令存储在非暂态存储器中，所述另一些指令在被执行时使处理器经由序贯卡尔曼滤波对经噪声滤波的电流去卷积以获得预测的血液分析物传感器电流。所述指令在被执行时还使处理器经由卡尔曼滤波基于所述预测的血液分析物传感器电流来对一个或更多个血糖校准参数进行估计，该卡尔曼滤波使用预测的分析物传感器电流作为测量变量。在一些实例中，处理器存储另一些指令，所述另一些指令在被执行时使处理器基于毛细血管血糖测量值来对一个或更多个血糖校准参数进行估计。

在系统的一些实例中，处理器存储另一些指令，所述另一些指令在被执行时使处理器确定初始血液分析物校准参数状态估计值和初始血液分析物校准参数协方差，并且基于初始血液分析物校准参数状态估计值和初始血液分析物校准参数协方差来初始化序贯卡尔曼滤波。在一个实施方案中，经由非线性卡尔曼滤波来确定初始血液分析物校准参数状态估计值和初始血液分析物校准参数协方差。在一些实例中，非线性滤波器可以是容积卡尔曼滤波。在一个实例中，任意地分配初始血液分析物校准参数状态估计值和初始血液分析物校准参数协方差。在另一个补充或替代实例中，基于一个或更多个先前分析物传感器校准事件来确定初始血液分析物校准参数状态估计值和初始血液分析物校准参数协方差。在另一个补充或替代实例中，基于一个或更多个训练数据集来确定初始血液分析物校准参数状态估计值和初始血液分析物校准参数协方差。

在系统的另一个实例中，分析物传感器是葡萄糖传感器，并且分析物是葡萄糖。在这样的一个实例中，系统还可以包含胰岛素递送单元，其包含至少胰岛素泵和输注装置(infusion set)。在这样的一个实例中，处理器可以存储另一些指令，所述另一些指令在被执行时使处理器基于对象的血液中分析物的估计量来确定用于对象的胰岛素注射量，并且向胰岛素递送单元发送一个或更多个指令以控制胰岛素泵经由输注装置向对象递送所述胰岛素注射量。在另一个补充或替代实例中，移动计算装置还可以包含显示器。在这样的一个实例中，处理器可以存储另一些指令，所述另一些指令在被执行时使处理器在显示器上以可查看形式提供对象的血液中分析物的量，以供对象查看。

在又一方面中，公开了非暂态计算机可读存储介质，其上存储有用于校准插入到对象的组织中的分析物传感器的可执行程序。该程序指示微处理器执行以下步骤：从分析物传感器接收反映对象中分析物的间质量的电流；对从分析物传感器接收的电流进行噪声滤波以提供经噪声滤波的电流；基于经噪声滤波的电流对一个或更多个血液分析物校准参数的第一集合进行估计；基于所述一个或更多个血液分析物校准参数的第一集合获得一个或更多个间质分析物校准参数的第二集合；以及基于所述一个或更多个间质分析物校准参数的第二集合和经噪声滤波的电流估计对象的血液中分析物的量。

在计算机可读存储介质的一个实例中，程序还指示微处理器启发式地滤除低频高幅噪声并且经由卡尔曼滤波滤除高频低幅噪声。

在计算机可读存储介质的另一个实例中，程序还指示微处理器通过经由序贯卡尔曼滤波对经噪声滤波的电流进行去卷积来对一个或更多个血液分析物校准参数的第一集合进行估计，以获得考虑间质到血液分析物扩散动力学的预测的血液分析物传感器电流。程序还指示微处理器经由卡尔曼滤波基于预测的血液分析物传感器电流来对一个或更多个血液分析物校准参数的第一集合进行估计，该卡尔曼滤波使用假设分析物传感器电流作为测量变量。在一个实施方案中，程序还指示微处理器至少部分地基于一个或更多个毛细血管血液分析物测量值来对一个或更多个血液分析物校准参数的第一集合进行估计。

在计算机可读存储介质的一个实例中，程序还指示微处理器确定初始血液分析物校准参数状态估计值和初始血液分析物校准参数协方差，以用于序贯卡尔曼滤波的初始化。在一个实例中，经由非线性卡尔曼滤波来确定初始血液分析物校准参数状态估计值和初始血液分析物校准参数协方差。在一个实例中，非线性卡尔曼滤波可以包括容积卡尔曼滤波。

在非暂态计算机可读存储介质的一个实例中，程序还指示微处理器基于一个或更多个训练数据集来确定初始血液分析物校准参数状态估计值和血液分析物参数协方差。在另一个补充或替代实例中，程序指示微处理器任意地确定初始血液分析物校准参数状态估计值和血液分析物参数协方差。在另一个补充或替代实例中，程序还指示微处理器基于一个或更多个先前分析物传感器校准事件确定初始血液分析物校准参数状态估计值和血液分析物参数协方差。

在非暂态计算机可读存储介质的一个代表性实例中，分析物传感器是葡萄糖传感器，并且分析物是葡萄糖。在这样的一个实例中，程序还可以指示微处理器基于对象的血液中分析物的估计量来确定用于对象的胰岛素注射量，并且基于所述胰岛素注射量提供与控制胰岛素泵有关的一个或更多个指令，所述指令用于经由胰岛素泵使用。在另一个补充或替代实例中，程序还可以指示微处理器提供用于在对象可查看的显示器上显示对象的血液中分析物的估计量的一个或更多个指令。

因此，作为一个代表性实例，本文中公开了使用卡尔曼滤波来估计分析物传感器模型的参数的葡萄糖估计方法。该模型使用仿射函数来描述时变灵敏度。考虑到间质到血液动力学，使用序贯卡尔曼滤波对来自分析物传感器的经噪声滤波的电流信号去卷积，并且然后使用经去卷积的信号来获得血液分析物校准参数，并且继而获得间质分析物校准参数。然后，将间质分析物校准参数与经噪声滤波的电流信号结合使用以估计血糖水平，例如血糖浓度。在校准时间，最近的校准参数可以用作先验，其隐含地包括来自所有先前数天的信息和先前的毛细血管葡萄糖测量值。对于第1天(分析物传感器插入到对象的组织中的当天)，可以使用应用于历史数据集的计算上高效的非线性容积卡尔曼滤波来获得校准参数。如本文中公开的，通过在7天时间内对在真实患者中收集的二十个传感器数据集进行测试来应用该方法的性能。

转到图1，本文中公开了根据本文中一些实施方案的示例性联网连续分析物监测(CAM)系统100。在其中使用CAM系统100在对象中监测随时间的葡萄糖水平的一些实例中，CAM系统可以被称为连续葡萄糖监测(CGM)系统100。

联网CAM系统100包含分析物传感器计算装置105，其经由网络115与一个或更多个分析物感测装置107进行有线或无线通信。如在本文中讨论的，所述一个或更多个分析物感测装置107也可以称为分析物传感器，或简称为传感器。在其中分析物传感器包括葡萄糖传感器的一些实例中，分析物传感器可以称为CGM传感器、葡萄糖传感器或简称为传感器。联网CAM系统100还可以包括其他联网装置110(例如，膝上计算机、台式计算机、平板电脑(tablet)、智能电话、服务器、大容量存储装置等)，其可以经由网络115与分析物传感器计算装置105和/或一个或更多个分析物传感器107进行有线或无线通信。在一些实施方案中，分析物传感器计算装置105包括具有可执行指令的应用软件，所述可执行指令配置成发送和接收来自网络115的信息。该信息可以通过网络115被发送至另一装置(例如，一个或更多个联网装置110)并且/或者从该装置接收。在某些实例中，分析物传感器计算装置105还能够将关于从对象的一个或更多个分析物传感器107中获取的分析物测量值的信息发送至医生、其他医疗从业者和胰岛素递送系统170中的一个或更多个。

如图1所描绘的，CAM系统100通过一个或更多个网络115向一个或更多个联网装置(例如，分析物传感器计算装置105、联网装置110)分发信息并从其接收信息。根据多个实施方案，网络115可以是允许计算机交换数据以例如用于基于云存储生成的数据(历史和当前)和/或实现本文中公开的方法中的一些方法、无一方法或甚至全部方法的任何网络。图1描绘的是数据库180，其在一些实例中可以包含基于云的数据存储。在一些实施方案中，网络115包含能够物理地或逻辑地连接计算机的一个或更多个网络元件(未示出)。网络115可以包括任何适当的网络，包括内联网、因特网、蜂窝网络、局域网(LAN)、广域网(WAN)、个人网络或任何其他这样的网络或其组合。用于这样的系统的组件可以至少部分地取决于所选择的网络类型和/或环境。用于经由这样的网络进行通信的协议和组件是公知的，并且在本文中将不进行详细讨论。在一些实施方案中，通过网络115进行的通信通过有线或无线连接及其组合来实现。网络115包括有线或无线电信装置，通过该有线或无线电信装置网络系统可以进行通信和交换数据。例如，网络115被实现为下述网络或者可以是下述网络的一部分：存储区域网(SAN)、个人区域网(PAN)、城域网(MAN)、局域网(LAN)、广域网(WAN)、无线局域网(WLAN)、虚拟专用网(VPN)、内联网、因特网、移动电话网(例如，全球移动通信系统(GSM)、通用分组无线服务(GPRS)、CDMAOne、CDMA2000、演进数据优化(EV-DO)、GSM演进的增强数据速率(EDGE)、通用移动电信系统(UMTS)、数字增强无绳电信(DECT)、数字AMPS(IS-136/TDMA)以及集成数字增强网络(iDEN)、长期演进(LTE)、第3代移动网络(3G)、第4代移动网络(4G)和/或第5代移动网络(5G)网络)、卡网、蓝牙、近场通信网络(NFC)、任何形式的标准化射频、或其任意组合，或者有助于信号、数据和/或消息(通常称为数据)进行通信的任何其他适当的架构或系统。在本说明书通篇，应当理解，术语“数据”和“信息”在本文中可互换使用以指代可以存在于基于计算机的环境中的文本、图像、音频、视频或任何其他形式的信息。

在一个示例性实施方案中，分析物传感器计算装置105和联网装置110中的每一个可以包含具有能够通过网络115发送和/或接收数据的通信组件的装置。例如，每个联网装置110可以包含服务器、个人计算机、移动装置(例如，笔记本计算机、平板计算机、上网本计算机、个人数字助理(PDA)、视频游戏装置、GPS定位器装置、蜂窝电话、智能电话或其他移动装置)、其中嵌有和/或耦接有一个或更多个处理器的电视、或者包括或耦接至网络浏览器或用于经由网络115进行通信的其他应用的其他适当技术。

分析物传感器计算装置105可以是根据本文中一些实施方案的用于交叉校准插入到对象组织中的传感器(例如，图1的分析物传感器107)的任何计算装置，例如智能电话、平板电脑、台式计算机、膝上计算机、或甚至是被包括作为分析物传感器107的一部分的独立芯片等。在一些实施方案中，分析物传感器计算装置105包含数个组件，例如一个或更多个处理器140以及例如能够与传感器(例如，图1的分析物传感器107)通信的至少一个传感器通信模块142。在多个实施方案中，所述一个或更多个处理器140各自包含一个或更多个处理器核。在多个实施方案中，所述至少一个传感器通信模块142物理地和电地耦接至所述一个或更多个处理器140。在多个实施方案中，所述至少一个传感器通信模块142物理地和/或电地耦接至一个或更多个传感器，例如分析物传感器107。在一些实例中，可以理解的是，在不脱离本公开内容的范围的情况下，分析物传感器计算装置105和分析物传感器107可以包含单装置。

在另一些实施中，传感器通信模块142是一个或更多个处理器140的一部分。在多个实施方案中，分析物传感器计算装置105包括印刷电路板(PCB)155。对于这些实施方案，一个或更多个处理器140和传感器通信模块142设置在印刷电路板155上。分析物传感器计算装置105根据其应用包括可以或者可以不物理地且电地耦接至PCB的其他组件。这些其他组件包括但不限于存储控制器(未示出)、易失性存储器(例如，动态随机存取存储器(DRAM)(未示出))、非易失性存储器(未示出，例如只读存储器(ROM)、闪存(未示出))、I/O端口(未示出)、(未示出)、数字信号处理器(未示出)、加密处理器(未示出)、图形处理器(未示出)、一个或更多个天线(未示出)、触摸屏显示器110、触摸屏显示控制器(未示出)、电池(未示出)、音频编解码器(未示出)、视频编解码器(未示出)、全球定位系统(GPS)装置(未示出)、指南针(未示出)、加速计(未示出)、温度监测器、陀螺仪(未示出)(未示出)、扬声器(未示出)、摄像机(未示出)、以及大容量存储装置(例如硬盘驱动器、固态驱动器、光盘(CD)(未示出)、数字多功能磁盘(DVD)(未示出))、麦克风(未示出)等。

在一些实施方案中，一个或更多个处理器140通过一个或更多个链路(例如，互连线、总线等)有效耦接至系统存储器。在一些实施方案中，系统存储器能够存储一个或更多个处理器140用来操作和执行程序和操作系统的信息，包括用于本文中公开的方法的计算机可读指令。在不同的实施方案中，系统存储器是任何可用类型的可读和可写存储器，例如动态随机存取存储器(DRAM)的形式。在一些实施方案中，分析物传感器计算装置105包括多种输入和输出/反馈装置或以其他方式与其相关联以使得用户能够通过一个或更多个用户接口或外围组件接口与分析物传感器计算装置105和/或与分析物传感器计算装置105相关联的外围组件或装置进行交互。在一些实施方案中，用户接口包括但不限于物理键盘或小键盘、触摸板、显示装置(触摸屏或非触摸屏)、扬声器、麦克风、传感器(例如葡萄糖传感器)、触觉反馈装置和/或一个或更多个致动器等。

在一些实施方案中，分析物传感器计算装置105可以包含存储器元件(未示出)，其可以存在于可移动智能芯片或安全数字(“SD”)卡内，或者其可以被嵌入固定芯片内。在某些示例性实施方案中，可以使用订户身份组件(“SIM”)卡。在多个实施方案中，存储器元件可以允许软件应用驻留在该装置上。

在一些实施方案中，通过协议特定的连接器端口将外围装置连接至分析物传感器计算装置105的I/O链路是协议特定的，所述协议特定的连接器端口允许兼容的外围装置利用协议特定的线缆附接至协议特定的连接器端口(即，USB键盘装置将被插入到USB端口中，路由器装置将被插入到LAN/以太网端口中等)。任何单个连接器端口将限于具有兼容插头和兼容协议的外围装置。一旦兼容的外围装置插入到连接器端口中，就将在外围装置与协议特定的控制器之间建立通信链路。

在一些实施方案中，非协议特定的连接器端口配置成将I/O互连与分析物传感器计算装置105的连接器端口耦接，从而允许多个装置类型通过单个物理连接器端口附接至分析物传感器计算装置105。此外，分析物传感器计算装置105与I/O复合体之间的I/O链路配置成同时承载多个I/O协议(例如，PCIUSB、DisplayPort、HDMI等)。在多个实施方案中，连接器端口能够在两个方向上提供链路的全带宽，而不在端口之间或者在上行与下行方向之间共享带宽。在多个实施方案中，I/O互连与分析物传感器计算装置105之间的连接支持电连接、光学连接或两者。

在一些实施方案中，一个或更多个处理器140、闪存和/或存储装置包括存储编程指令的相关固件，该相关固件配置成根据本公开内容的一些实施方案响应于一个或更多个处理器140执行编程指令而启用分析物传感器计算装置105，以使用计算装置实践校准插入到对象组织中的传感器(例如，图1的分析物传感器107)的方法的所有方面或选定方面。

在一些实施方案中，传感器通信模块可以启用有线通信和/或无线通信以向和从分析物传感器计算装置105传输数据，例如向和/或从一个或更多个传感器(例如图1的分析物传感器107)传输数据。作为一个实例，传感器通信模块142可以包含发送器和/或发送器/接收器。在一些实例中，发送器和/或发送器/接收器可以例如物理地和/或电地耦接至一个或更多个传感器(例如，图1的分析物传感器107)。

在多个实施方案中，分析物传感器计算装置105还包括网络接口，其配置成经由发送器和接收器(或任选地，收发器)以无线方式、和/或经由使用通信端口的有线连接将分析物传感器计算装置105连接至一个或更多个联网计算装置。在一些实施方案中，网络接口和发送器/接收器和/或通信端口被统称为“通信模块”。在一些实施方案中，无线发送器/接收器和/或收发器可以配置成根据一个或更多个无线通信标准进行操作。术语“无线”及其派生词可用于描述可通过使用通过非固态介质的调制电磁辐射来传送数据的电路、装置、系统、方法、技术、通信信道等。该术语并不暗示相关装置不包含任何导线，尽管在某些实施方案中其可能不包含导线。在一些实施方案中，分析物传感器计算装置105包括无线通信模块以用于发送数据和接收数据，例如用于从网络(例如电信网络)发送数据和接收数据。在一些实例中，通信模块通过例如以下蜂窝网络或移动网络发送数据(包括视频数据)：全球移动通信系统(GSM)、通用分组无线服务(GPRS)、cdmaOne、CDMA2000、演进数据优化(EV-DO)、GSM演进的增强数据速率(EDGE)、通用移动电信系统(UMTS)、数字增强无绳电信(DECT)、数字AMPS(IS-136/TDMA)以及集成数字增强网络(iDEN)、长期演进(LTE)、第3代移动网络(3G)、第4代移动网络(4G)和/或第5代移动网络(5G)网络。在一些实施方案中，计算装置100通过使用例如蓝牙和/或BLE协议、WiFi协议、红外数据协会(IrDA)协议、ANT和/或ANT+协议、LTE ProSe标准等经由直接无线连接与一个或更多个装置直接连接。在一些实施方案中，通信端口配置成根据以下进行操作：一个或更多个已知的有线通信协议例如串行通信协议(例如，通用串行总线(USB)、火线、串行数字接口(SDI)和/或其他类似串行通信协议)、并行通信协议(例如IEEE 1284、计算机自动测量和控制(CAMAC)和/或其他类似的并行通信协议)和/或网络通信协议(例如，以太网、令牌环、光纤分布式数据接口(FDDI)和/或其他类似的网络通信协议)。

在一些实施方案中，分析物传感器计算装置105配置成运行、执行或以其他方式操作一个或更多个应用。在一些实施方案中，应用包括本机应用、网络应用和混合应用。例如，本机应用用于操作分析物传感器计算装置105、耦接至分析物传感器计算装置105的传感器(例如，图1的传感器107)以及分析物传感器计算装置105的其他类似功能。在一些实施方案中，本机应用是平台或操作系统(OS)特定的或非特定的。在一些实施方案中，本机应用是使用平台特定的开发工具、编程语言等针对特定平台开发的。这样的平台特定的开发工具和/或编程语言由平台供应商提供。在一些实施方案中，本机应用在制造期间被预先安装在分析物传感器计算装置105上，或者由应用服务器经由网络(例如，图1的网络115)提供给分析物传感器计算装置105。网络应用是响应于从服务提供商请求网络应用而加载到分析物传感器计算装置105的网络浏览器中的应用。在一些实施方案中，网络应用是通过考虑多种计算装置参数(例如资源可用性、显示尺寸、触摸屏输入等)而设计或定制的用以在计算装置上运行的网站。以这种方式，网络应用可以在网络浏览器内提供类似于本机应用的体验。网络应用可以是使用任何服务器端开发工具和/或编程语言(例如PHP、Node.js、ASP.NET和/或呈现HTML的任何其他类似技术)开发的任何服务器端应用。混合应用可以是本机应用与网络应用之间的混合。混合应用可以是独立的、框架的、或可以加载应用容器内的网站的其他类似应用容器。混合应用可以使用网站开发工具和/或编程语言(例如HTML5、CSS、JavaScript等)编写。在一些实施方案中，混合应用使用分析物传感器计算装置105的浏览器引擎而不是使用分析物传感器计算装置105的网络浏览器来在本地呈现网站的服务。在一些实施方案中，混合应用还访问在网络应用中不可访问的计算装置功能，例如加速度计、摄像机、本地存储装置等。

一个或更多个计算机可用或计算机可读介质的任意组合可以与本文中公开的一些实施方案一起使用。计算机可用或计算机可读介质可以是(例如但不限于)电子、磁、光、电磁、红外或半导体系统、设备、装置或传播介质。计算机可读介质的更具体实例(非详尽列表)将包括以下：具有一个或更多个导线的电连接、便携式计算机软盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦可编程只读存储器(EPROM或闪存)、光纤、便携式光盘只读存储器(CD-ROM)、光学存储装置、传输介质例如支持因特网或内联网的那些、或磁存储装置。注意，计算机可用或计算机可读介质甚至可以是在其上打印有程序的纸或另外合适的介质，因为可以经由例如对这样的纸或其他介质的光学扫描来电子地捕获程序，然后以合适的方式进行编译、解释或以其他方式处理(如果有必要的话)，并且然后存储在计算机存储器中。在本文件的上下文中，计算机可用或计算机可读介质可以是可包含、存储、传送、传播或传输程序以供指令执行系统、设备或装置使用或与之连接的任何介质。计算机可用介质可以包括在基带中或者作为载波一部分的传播的数据信号，其中包含有计算机可用程序代码。计算机可用程序代码可以使用任何合适的介质，包括但不限于无线、有线、光纤线缆、RF等来传输。

用于执行本公开内容的操作的计算机程序代码可以以一种或更多种编程语言的任意组合来编写，所述编程语言包括面向对象的编程语言例如Java、Smalltalk、C++等以及常规的过程式编程语言，例如“C”编程语言或类似的编程语言。程序代码可以作为独立的软件包完全在用户的计算装置上、部分地在用户的计算装置上执行，部分地在用户的计算装置上并且部分地在远程计算装置上、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在后一种情况下，远程计算机可以通过任何类型的网络(包括局域网(LAN)或广域网(WAN))连接至用户的计算装置，或者可以与外部计算装置(例如，通过使用因特网服务提供商的因特网)或如上所述的无线网络进行连接。

此外，一些示例性实施方案可以通过硬件、软件、固件、中间件、微代码、硬件描述语言或其任意组合来实现。当以软件、固件、中间件或微代码实现时，用于执行必要任务的程序代码或代码段可以存储在机器或计算机可读介质中。代码段可以表示过程、功能、子程序、程序、例程、子例程、模块、程序代码、软件包、类，或者指令、数据结构、程序语句等的任意组合。

在多个实施方案中，可以采用制品来实现本文中公开的一种或更多种方法。制品可以包括计算机可读非暂态存储介质和存储介质。存储介质可以包括编程指令，其配置成使设备根据本公开内容的一些实施方案使用计算装置实践校准分析物传感器的方法的一些方面或所有方面。

存储介质可以表示本领域中已知的广泛范围的持久性存储介质，包括但不限于闪存、光盘或磁盘。特别地，编程指令可以响应于设备对其的执行而使得该设备能够执行本文中所述的多种操作。例如，存储介质可以包括编程指令，其配置为使设备根据本公开内容的一些实施方案使用计算装置(例如，图1的分析物传感器计算装置105)实践进行分析物传感器(例如，图1的传感器107)的校准的方法的一些方面或全部方面。

分析物感测装置107可以包含分析物感测元件114。在一些实例中，分析物感测元件114可以包含用于将分析物(例如，葡萄糖)浓度转换成代表性电信号的一个或更多个导线或电极。分析物感测装置107还可以包含通信模块108(例如，发送器、接收器或收发器)，以用于通过网络115(有线或无线地)传送数据和其他信息。在一些实例中，分析物感测装置107还可以包含微处理器112和印刷电路板113，类似于以上针对分析物传感器计算装置所讨论的。未示出的分析物感测装置107的其他组件可以包括存储控制器、易失性存储器(例如，DRAM)、非易失性存储器(例如，ROM)、闪存等中的一个或更多个。

在其中将CAM系统100配置为CGM系统的一些实施方案中，在一些实例中该系统可以包含胰岛素递送单元170。胰岛素递送单元170可以由至少三个部分，包括但不限于胰岛素泵171、管路172和输注装置173构成。在一个实施方案中，胰岛素泵171可以是电池供电的，并且可以包含(或流体地耦接至)胰岛素储存器(例如，容器)、泵送机构(例如，由小马达驱动的泵)以及一个或更多个按钮和/或触摸屏(未示出)以对胰岛素递送进行编程。在一些实例中，胰岛素泵171可以通过网络115从分析物传感器计算装置105或分析物感测装置107之一接收用于胰岛素递送的指令。所述指令可以基于经由分析物感测装置107获得的葡萄糖浓度。在这样的一个实例中，可以理解的是，胰岛素递送单元170可以与CGM系统100的另一些组件(例如，分析物传感器计算装置105和分析物感测装置107)以闭环方式操作以模仿胰腺工作的方式。可以理解的是，胰岛素泵171、管路172和输注装置173中的每一个可以彼此耦接，以使胰岛素泵171能够通过管路172和输注装置173将胰岛素递送至对象。尽管胰岛素泵171可以由电池供电，但是可以理解的是，在一些补充或替代实例中，胰岛素泵171可以通过将胰岛素泵171电耦接至外部电源来供电。

在一些实例中，胰岛素泵171可以包括用于编程胰岛素递送参数的按钮和/或触摸屏(未示出)。在另一个补充或替代实例中，如上所述，胰岛素泵171可以通过网络115接收用于胰岛素递送的指令。因此，在一些实例中，胰岛素泵171可以包含能够通过网络115(有线或无线地)接收和/或发送信息的通信模块176(例如，接收器或收发器)、印刷电路板174和微处理器175。未示出的胰岛素泵171的其他组件可以包括存储控制器、易失性存储器(例如DRAM)、非易失性存储器(例如ROM)、闪存等中的一个或更多个。

在一些实例中，管路172可以包含流体耦接至胰岛素储存器和输注装置173中的每一个的细管(thin tube)。管路172可以是塑料、Teflon^TM等。输注装置173可以包含由Teflon^TM和/或钢制成的元件部分，并且可以通过黏合贴剂附着于对象的皮肤。输注装置173可以包括短细管(例如，插管)，其经由容纳在插管内的针插入皮肤。插入后，可以移除针，而细插管可以保持在皮肤下。可以理解的是，以上描述涉及示例性输注装置，但是在不脱离本公开内容的范围的情况下，可以互换地使用其他类似的输注装置。

现在转向图2，示出了示例性方法200，其用于校准分析物传感器(例如，图1的分析物传感器107)并且基于该校准确定分析物值(例如，量、水平、浓度等)。方法200可以包含存储在非暂态计算机可读介质上的软件指令，所述软件指令在由处理器执行时使处理器执行所述指令以校准分析物传感器。作为一个代表性实例，分析物是葡萄糖并且分析物传感器是葡萄糖传感器，更具体地，是CGM传感器。可以理解的是，方法200至少部分地基于在图3详细示出的模型而得出，并且包括计算特定值/参数(其一些变量在图2的对应框或步骤附近示出)的步骤，在对图2的方法进行总体描述之后将对该步骤进行更详细地讨论。由于以下将在对图2的方法进行高水平描述之后更详细地讨论这样的值/参数和相应变量，因此没有特别提及作为高水平描述的一部分的在图2示出的变量。然而，变量用于引导读者了解与图2的方法相关联并在本文中讨论的多种概念。

方法200开始于205处，并且包括指示条件是否满足用于进行在图2示出的方法。在一些实例中，在205处满足的条件可以包括自从之前在对同一分析物传感器执行方法200以来已经过去的确定的时间量。在另一个补充或替代实例中，在205处满足的条件可以包括以下指示：分析物传感器是最近插入的传感器，并且要求对新插入的传感器进行图2的方法。在另一个补充或替代实例中，在205处满足的条件可以包括以下指示：最近已获得(例如在小于预定时间框架以前(例如，小于1小时以前、小于45分钟以前、小于30分钟以前、小于15分钟以前、小于10分钟以前、小于5分钟以前、小于2分钟以前、小于1分钟以前等)获得)一个或更多个毛细血管分析物值(例如，毛细血管葡萄糖值)。在另一个补充或替代实例中，在205处满足的条件可以包括以下指示：分析物传感器未提供精确到实际血液分析物值(例如，经由测试仪测量的毛细血管血液分析物值)的期望阈值内的分析物浓度值。这样的指示可以例如通过将经由分析物传感器测定的分析物值与例如经由血液分析物仪测定的其他分析物值进行比较来做出。

在205处，如果未指示满足进行图2的方法的条件，则方法200可结束。或者，响应于在205处条件得到满足，方法200进行至210。在210处，方法200包括在预定的持续时间内从分析物传感器获取电流值。这些电流测量值例如在预定的持续时间内可以是连续的或者在离散的点处。可以理解的是，在210处获得的电流可能是有噪声的，例如包含高频低幅噪声分量和低频较高幅噪声分量二者。暂时转向图4，图400描绘了可以在210处获得的示例性噪声电流。图400绘制了传感器电流相对于时间的图，并且包括插图以举例说明与高频较低幅噪声410相比的低频较高幅噪声分量405。

返回至图2，响应于从分析物传感器获取的电流，方法200进行至215。在215处，该方法确定血液分析物值例如毛细血管葡萄糖值是否可用于校准接收到的电流值。在一些实例中，血液分析物值可以是在传感器插入之后获得的第一血液分析物值。然而，在另一些实例中，血液分析物值可以不是第一血液分析物值，而是可以包括在传感器插入之后已经获得的第一血液分析物值之后获得的值。可以理解的是，每次获得新的血液分析物值时都可以执行图2的校准方法。

在框215处，如果确定没有血液分析物值(例如，没有新的血液分析物值)可用于校准接收到的电流值，则方法进行至220，在此方法200暂停直到血液分析物值可用于校准接收到的电流值。例如，如果在查询的预定持续时间内未接收到血液分析物值，则血液分析物值可能不可用。

返回至步骤215，响应于存在可用于校准接收到的电流值的血糖值(例如，第一毛细血管葡萄糖值或新获得的毛细血管葡萄糖值)的指示，然后将该血糖值用于方法200的后续步骤。简而言之，如下所述，血液分析物值可用于在框240中的校准步骤的框245中的去卷积以及框250中的参数估计。一旦血液分析物值可用，该方法进行至框230中的噪声滤波。

在框230中，对分析物传感器电流值进行噪声滤波。来自给定传感器的电流值中的噪声可以分解成可分开进行滤波的两个分量。这两个分量是归因于传感器上的物理干扰(例如，传感器上的物理压力、可归因于锻炼的传感器移动，或传感器移位)的低频噪声以及归因于传感器测量噪声的高频低幅噪声。在一些实施方案中，例如使用启发式规则来滤除由于传感器上的物理干扰引起的噪声，以对归因于传感器上的物理干扰的具有高幅的低频噪声进行检测和滤波。简而言之，在一些实例中，可以滤除期望或阈值范围之外(例如，大于60nAmp或小于0.5nAmp)的传感器测量值。对于启发式滤波，作为一个实例，传感器电流可以取预定时间段(例如3小时、2小时、1小时等)内先前测量值的均值。作为补充或替代，响应于测量值大于紧临的前一个10分钟测量周期的均值的两倍，可以认为传感器测量值超出了期望的范围，或者换句话说，是错误的或指示传感器性能下降或灵敏度总体下降。在这样的一个实例中，修改的或经滤波的传感器电流可以取紧临的前一个10分钟测量周期的均值。

在一些实施方案中，通过应用卡尔曼滤波来滤除高频低幅传感器测量噪声。作为一个实例，以顺序的方式首先对低频较高幅噪声进行滤波，然后对高频较低幅噪声进行滤波。作为另一个实例，首先对高频较低幅噪声进行滤波，然后对低频较高幅噪声进行滤波。对高频低幅噪声和低频高幅噪声二者的同时滤波也在本公开内容的范围内。

在框230处对获取的传感器电流进行噪声滤波之后，方法200进行至235。在框235处，该方法查询随后的(即，第二、第三、第四等)毛细血管葡萄糖值是否可用。如果没有随后的(即，第二、第三、第四等)毛细血管葡萄糖值可用于校准，则在框265中，经噪声滤波的电流可以用于估计葡萄糖浓度。然后，方法200可以进行至270，其中估计的葡萄糖浓度可以被传递到例如显示装置(例如，与图1的分析物传感器计算装置105相关联的触摸屏110)、胰岛素递送系统(例如，图1的胰岛素递送系统170)或待使用的其他联网装置上。简言而之，可以理解的是，可以在一定间隔内获得毛细血管分析物值。该间隔可以为约12小时，然而在不脱离本公开内容的范围的情况下，该间隔可以大于或小于12小时(例如，24小时)。因此，可以理解的是，电流到葡萄糖转换模型经由图2的方法例如每12至24小时更新，并且该更新的建模被假定为有效，直到获得后续毛细血管分析物值。然而，电流每分钟都可用，并因此使用最后更新的建模将其连续且有规律地转换成葡萄糖水平。因此，可以理解的是，利用(例如，约每分钟的)每个电流读数，方法200确定新的毛细血管分析物值是否可用。如果不可用，则将最后更新的模型用于将电流转换成葡萄糖水平。然而，如果可用，则按照下面进一步详述的图2的方法，使用新的毛细血管分析物值来更新电流到葡萄糖转换模型。如果由于某种原因不能使用特定的毛细血管分析物值，则可以理解的是，可以要求用户在设定的时间框架内(例如，10分钟内)获取另外的毛细血管分析物值读数。

如果在235处适当的毛细血管分析物值是可用的，则该方法进行至240。具体地，框240包括：通过框245中的去卷积和框250中的参数估计的过程，使用随后的(即，第二、第三、第四等)毛细血管葡萄糖值来执行经噪声滤波的电流信号的校准。

在框245中，使用基于卡尔曼的去卷积将经噪声滤波的电流值去卷积为血糖电流值。在一些实施方案中，基于卡尔曼的去卷积使用序贯卡尔曼滤波(参考图5的示例性序贯卡尔曼滤波)。在一些实施方案中，例如，使用在约30分钟至120分钟的时间窗(例如，在校准时间之前的60分钟时间窗)中收集的经噪声滤波的传感器电流值，在足以收敛的校准时间之前的时间段内实施序贯卡尔曼滤波。在一些实施方案中，在该时间窗内，可以使用约1分钟至约15分钟的采样间隔，例如5分钟。在一些实施方案中，序贯卡尔曼滤波包括约5至约20次滤波器实现方式的递归，例如13次滤波器实现方式的递归。预期该方法可以包括收敛所需的尽可能多的滤波器实现方式的递归。

在框250中，使用卡尔曼滤波估计血液校准参数。在其中分析物传感器应当在第一校准之后即刻估计分析物水平并且针对卡尔曼滤波没有足够的收敛时间(即，校准参数状态仅被更新一次)的一些实施方案中，可以使用训练数据集(例如，通过利用容积卡尔曼滤波，如将在下面更详细地讨论的)离线计算初始估计值和协方差。

在框255中，存储更新的血液校准参数。

在框260中，基于血液校准参数更新间质参数，如将在下面更详细地描述的。

响应于在260处更新间质参数，方法200进行至265。在框265处，基于间质参数(步骤260)和经噪声滤波的电流(步骤230)估计血液分析物水平。血液分析物值可以被传递到例如显示装置(例如，与图1的分析物传感器计算装置105相关联的触摸屏110)、胰岛素递送系统(例如，图1的胰岛素递送系统170)(在适用的情况下)或待使用的其他联网装置上。例如，在其中分析物传感器是葡萄糖传感器并且其中分析物是葡萄糖的情况下，方法200可以包括基于所确定的血液分析物值来计算待提供给对象的胰岛素的量。在一个实例中，计算出的胰岛素量可以与一个或更多个指令一起被发送至胰岛素递送系统，使得可以控制胰岛素泵以递送期望量的胰岛素。在另一个相关实例中，计算出的胰岛素量可以显示在与例如计算装置(例如，图1的分析物传感器计算装置105)相关联的屏幕上，该计算装置与分析物传感器相关联。

虽然具体参考葡萄糖作为模型分析物，但是本文中公开的方法、设备、有形介质和系统均适用于已插入到对象的组织中的任何分析物传感器。可以与所述方法、设备、有形介质和系统一起使用的其他传感器不限于是用于检测以下的传感器：白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳(CO₂)、氯化物、肌酐、葡萄糖、γ-谷氨酰转肽酶、血细胞比容、乳酸、乳酸脱氢酶、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸、代谢标志物和药物。也可以考虑其他分析物，包括但不限于：对乙酰氨基酚、多巴胺、麻黄碱、特布他林、抗坏血酸盐、尿酸、氧、d-氨基酸氧化酶、血浆胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶、醇氧化酶、醇脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、二醇、ROS(活性氧物类)、一氧化氮(NO)、胆固醇、甘油三酯、龙胆酸、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲、羧基凝血酶原(acarboxyprothrombin)、酰基肉碱、腺嘌呤磷酸核糖转移酶、腺苷脱氨酶、白蛋白、甲胎蛋白、氨基酸谱(精氨酸(克雷布斯循环(Krebs cycle))、组氨酸/尿刊酸、高半胱氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸)；雄烯二酮(andrenostenedione)、安替比林、阿拉伯糖醇对映体、精氨酸酶、苯甲酰爱康宁(可卡因)、生物素酶、生物蝶呤、c反应蛋白、肉碱、肌肽酶、分化簇4(CD4)、铜蓝蛋白、鹅去氧胆酸、氯喹、胆碱酯酶，共轭1-β羟基胆酸、皮质醇、肌酸激酶、肌酸激酶MM同工酶、环孢素A、d-青霉胺、脱乙基氯喹、硫酸脱氢表雄酮、DNA(脱氧核糖核酸)；醇脱氢酶、α1-抗胰蛋白酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、血红蛋白A、血红蛋白S、血红蛋白C、血红蛋白D、血红蛋白E、血红蛋白F、D-Punjab、β-地中海贫血、乙型肝炎病毒、人巨细胞病毒(HCMV)、人类免疫缺陷-1(HIV-1)、人T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)、莱伯遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathV)、RNA(核糖核酸)、苯丙氨酸、间日疟原虫、21-脱氧皮质醇、desbutylhalofantrine、二氢蝶啶还原酶、白喉/破伤风抗毒素、红细胞精氨酸酶、红细胞原卟啉、酯酶D、脂肪酸/酰基甘氨酸、游离β-人绒毛膜促性腺激素、游离红细胞卟啉、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、延胡索酰乙酰乙酸酶(fumarylacetoacetase)、半乳糖/gal-1-磷酸、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶、庆大霉素、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、甘氨胆酸、糖化血红蛋白、卤泛群、血红蛋白变体、己糖胺酶A、人红细胞碳酸酐酶I、17-α-羟孕酮、次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶、免疫反应性胰蛋白酶、乳酸、铅、脂蛋白((a)、B/A-1、β)、溶菌酶、甲氟喹、奈替米星、苯巴比妥、苯妥英(phenyloin)、植烷酸/降植烷酸、孕酮、催乳素、氨酰基脯氨酸二肽酶、嘌呤核苷磷酸化酶、奎宁、反向三碘甲状腺原氨酸(rT3)、硒、血清胰脂肪酶、西索米星(sissomicin)、生长调节素C、特异性抗体(腺病毒、抗核抗体、抗Zeta抗体、虫媒病毒、奥耶斯基病病毒(AujeszkV′s disease virus)、登革病毒、麦地那龙线虫(Dracunculus medinensis)、细粒棘球绦虫、痢疾变形虫(Entamoeba histolytica)、肠病毒、十二指肠贾第鞭毛虫(Giardiaduodenalisa)、幽门螺杆菌、乙型肝炎病毒、疱疹病毒、HIV-1、IgE(特应性疾病)、流感病毒、中东呼吸综合征(middle Eastern respiratory syndrome，MERS)、严重急性呼吸综合征(SARS)-冠状病毒(CoV)、SARS-CoV-2、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、钩端螺旋体、麻疹/腮腺炎/风疹、麻风分枝杆菌、支原体肺炎、肌红蛋白、盘尾丝虫、副流感病毒、恶性疟原虫、脊髓灰质炎病毒、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、呼吸道合胞病毒、立克次氏体(恙虫病)、曼氏血吸虫、弓形虫、梅毒螺旋体(Trepenoma pallidium)、克氏/让氏锥虫(Trypanosoma cruzi/rangeli)、水疱性口炎病毒(vesicular stomatis virus)、班氏丝虫(Wuchereria bancrofti)、黄热病毒)、特异性抗原(乙型肝炎病毒、HIV-1)、琥珀酰丙酮、磺胺多辛、茶碱、促甲状腺素(TSH)、甲状腺素(T4)、甲状腺素结合球蛋白、痕量元素、转铁蛋白、UDP-半乳糖-4-差向异构酶、尿素、尿卟啉原I合酶、维生素A、白细胞和锌原卟啉。在某些实施方案中，血液或间质液中天然存在的盐、糖、蛋白质、脂肪、维生素和激素也可以构成分析物。分析物可以天然存在于生物流体中，例如，代谢产物、激素、抗原、抗体等。或者，可以将分析物引入体内，例如用于成像的造影剂、放射性同位素、化学试剂、基于碳氟化合物的合成血液、或者药物或药物组合物，包括但不限于胰岛素、乙醇、大麻属(大麻、四氢大麻酚、大麻制剂(hashish))、吸入剂(一氧化二氮、亚硝酸戊酯、亚硝酸丁酯、氯代烃、碳氢化合物)、可卡因(快克可卡因(crack cocaine))、兴奋剂(苯丙胺(amphetamine)、甲基苯丙胺、利他林、塞洛德(Cylert)、苯甲吗啉(Preludin)、盐酸苄甲苯丙胺(Didrex)、PreState、盐酸邻氯苯丁胺(Voranil)、Sandrex、苯双甲吗啉(Plegine))、抑制剂(巴比妥类(barbituates)、甲喹酮、镇定剂(例如安定(Valium)、利眠宁、眠尔通、舒宁、甲丁双脲、赛诺菲(Tranxene)))、致幻剂(苯环己哌啶、麦角酸、墨斯卡灵、仙人球膏(peyote)、裸盖菇素)、麻醉剂(海洛因、可待因、吗啡、鸦片、哌替啶、扑热息痛、羟可酮、氢可酮镇咳药(Tussionex)、芬太尼、达而丰、镇痛新、止泻宁)、策划药(designer drug)(芬太尼、哌替啶、苯丙胺、甲基苯丙胺和苯环己哌啶的类似物，例如，摇头丸(Ecstasy))、合成代谢类固醇和尼古丁。药物和药物组合物的代谢产物也是预期的分析物。也可以分析体内产生的分析物，例如神经化学物质和其他化学物质，例如抗坏血酸、尿酸、多巴胺、去甲肾上腺素、3-甲氧酪胺(3MT)、3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、5-羟色胺(5HT)、组胺、晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation End Product，AGE)和5-羟基吲哚乙酸(FHIAA)。

问题公式化

如上所述，图2的方法是从图3所描绘的模型中得出的。就本讨论而言，为了清楚起见，参考葡萄糖传感器，其中分析物是葡萄糖。关于下面的方程(1)，设y_I(t)是传感器产生的无噪声电流，并且u_I(t)是间质葡萄糖水平。目的是使用图3的模型根据y_I(t)确定u_I(t)：

其中{和}是间质校准参数(参考方法200的步骤260)并且Δt是自传感器插入以来的时间。因此，该问题是估计间质校准参数{和}。估计校准参数面临两个挑战：(i)y_I(t)不能直接测量；而是，y_I(t)的失真形式是利用高频噪声和低频噪声测量的，以及(ii)传感器响应随传感器寿命而变化，并且时变性(time-variability)是患者和传感器依赖性的。因此，{和}使用间歇性毛细血管葡萄糖测量值来定期更新。

设u_B(t)是间歇性毛细血管葡萄糖测量值并且y_B(t)是传感器插入血液中而不是间质液中的情况下的假设传感器电流。假定传感器在间质液和血液中具有相同的动力学，y_B(t)通过方程(2)与u_B(t)相关：

其中{和}是血液校准参数。可以示出，血液校准参数通过以下方程(3)与间质校准参数相关：

并且

因此，可以通过估计{和}来解决校准问题。注意，y_B(t)可以通过利用h(t)＝τ¹e^-t/τ进行去卷积来根据y_I(t)确定，假定一阶扩散动力学，其中τ是葡萄糖从血液扩散到间质液的时间常数。

实时葡萄糖估计

葡萄糖估计方法包括三个步骤：

(A)噪声滤波，

(B)校准参数的估计，

(C)血液葡萄糖水平的估计。

所公开的方法在前两个步骤中利用卡尔曼滤波。

卡尔曼滤波的概述

卡尔曼滤波在通过方程(4)和方程(5)定义的线性动态状态空间模型上进行运算：

x_k＝F_kx_k-1+w_k (4)

z_k＝H_kx_k+v_k (5)

其中和分别是第k个时刻处的状态矢量和测量矢量，F_k和H_k是具有适当维度的常数矩阵，并且W_k和V_k分别是过程噪声和测量噪声。假定W_k和V_k分别呈现具有零均值以及协方差Q_k和R_k的高斯分布。卡尔曼滤波使用观测量Z_k估计Xk的元素。

卡尔曼滤波包括两个步骤：预测和更新。

预测：该步骤经由方程(6)确定先验状态估计值和状态协方差(P_k|k-1)：

更新：在该步骤中，在新测量值z_k可用之后，计算后验状态估计值和协方差P_k|k。在计算和P_k|k之前，根据以下计算创新矢量创新协方差(S_k)和卡尔曼增益(K_k)：

随后，根据以下计算和P_k|k：

P_k|k＝(I-K_kH_k)P_k|k-1 (9)

可以理解的是，可以任意地对初始状态估计值和协方差(P_0|0)进行分配，因为它们会随时间收敛到真实值。然而，如果在滤波操作开始时期望高精度，则可以精确分配和协方差P_0|0。

噪声滤波

假定存在附加噪声，可以根据以下写出测量到的电流

其中是传感器测量噪声并且是由于传感器上的物理干扰(例如，传感器上的物理压力或传感器移位)引起的噪声。通常，是具有低幅的高频信号并且是具有高幅的低频噪声。如上所述，图4示出了包括较高幅较低频噪声(图4的曲线405)和较低幅较高频噪声(图4的曲线410)二者的样本噪声电流信号。

实现了一组启发式规则来对进行检测和滤波。根据方程(11)得到的电流为：

通过实现卡尔曼滤波来对剩余噪声进行滤波。分别将卡尔曼滤波的状态和测量变量定义为和采样间隔为仅1分钟，因此随机游走模型根据方程(12)定义状态动态：

其中是添加的过程噪声以补偿从t_k-1至t_k的微小电流变化。

在方程(11)中用替换y_I(t_k)并且用替换测量模型将为：

其中

通过方程(12)和方程(13)实现的卡尔曼滤波的结果(方程(6)至(9))是其是y_I(t_k)的估计值。

校准参数的估计

当新的毛细血管葡萄糖测量值变得可用时，更新校准参数{和}(约每天一次或更少；校准时间表示为t_s)。通过以下两步过程估计校准参数。

y_B(t_s)估计

y_B(t_s)可以通过在t＝t_s时在h(t)上对y_I(t)进行去卷积来估计。由于去卷积问题公知的固有病态，其直接逆解众所周知地难以实现。病态可以通过正则化来缓解，但是它需要求解复杂的积分，这可能是计算上的要求。为了降低计算负担，本文中实现了改进的基于卡尔曼的方法，该方法依赖于序贯卡尔曼滤波(参见图5作为实例)。

为了确保序贯卡尔曼滤波的收敛性，其在校准时间之前60分钟的时间窗((即(t_s-60)到t_s))内实现。使用5分钟的采样间隔，其产生13个样本并且因此执行13次该滤波器实现方式的递归。序贯卡尔曼滤波如下在每次递归时都添加新状态：t₁时{y_B(t₁)}，t₂时{y_B(t₂)；y_B(t₁)}，...，t1₃时{y_B(t₁₃)；y_B(t₁₂)；...；y_B(t₂))。为了简化实现方式，在所有递归中，通过在额外维度中假定0值，将状态变量假定为13维。因此，第j次递归的13维状态变量被公式化为其中j{1，2，...13}并且t_j-t_j-1＝5。

状态动态可以由随机游走模型表示：

其中是为了补偿y_B(t)的t_j-1至t_j的可能变化而添加的过程噪声(13维矢量)。假定过程噪声呈现具有零均值和协方差的高斯分布。

该测量值被认为是经滤波的传感器电流，即该测量模型遵循线性结构：

其中是转移矩阵并且是具有零均值和协方差的高斯噪声。根据问题公式化中的讨论，y_I(t)通过脉冲响应h(t)＝t¹e^-t/t与y_B(t)相关。或者，可以认为通过h(t)与相关。因此，可以通过离散的h(t)的矩阵表示来确定(P..Rousseaux和J.Troquet，“Deconvolution of time-varying systems by Kalman filtering：itsapplication to the computation of the active state in the muscle，”Sign.Proc.，第10卷，第3期，第291-301页，1986年4月)。

第13次递归之后的序贯卡尔曼滤波结果是校准时间处的期望估计值是图5中呈现出了序贯卡尔曼滤波的流程图。

参数估计

使用卡尔曼滤波估计血液校准参数，其中状态被定义为随机游走模型描述了状态动态：

其中是为了补偿参数校准点之间的可能变化而添加的零均值高斯噪声。将测量变量设定为去卷积电流，根据方程(2)，测量值可以写为

其中并且是为了解决y_B(t_s)的估计期间产生的误差而添加的噪声。假定噪声为具有协方差的零均值高斯噪声。

通过(16)和(17)实现的卡尔曼滤波的结果是血液校准参数的新的估计值，然后，基于方程(3)计算间质校准参数的估计值，如方程(18)所示：

并且

葡萄糖传感器应在首次校准之后即刻估计葡萄糖水平。因此，卡尔曼滤波没有足够的收敛时间(校准参数状态仅更新一次)，并且因此需要对初始估计值和协方差有精确的了解。使用训练数据集离线计算初始估计值和协方差(参考“的估计和协方差”小节)。

葡萄糖浓度的估计

方程(1)的逆实现方式根据经滤波的传感器电流估计血糖水平：

图2中提供了在t＝t_i时估计u_I(t)的高级流程图。

数据库和模型训练

数据库

该数据库的数据从16名患有1型糖尿病的患者收集。14名患者佩戴两个传感器，一个在腹部左侧并且另一个在腹部右侧，而其余2名患者以两个传感器开始但在研究结束之前移除一个传感器。因此，在研究结束时，其余两名患者各留有单个传感器。每个对象的数据收集了7天(例如，对于每个对象各自进行7天的数据收集)。随后，有30个数据集可用于分析。数据集由以下构成：传感器电流、每天两个毛细血管葡萄糖测量值(用于校准)以及在第1天、第4天和第7天时的参考葡萄糖测量值。在第1天、第4天和第7天的12小时临床环节中，每15分钟获得参考葡萄糖测量值。参考葡萄糖测量使用Yellow Spring Instrument(YSI)，OH，USA进行。

将30个数据集分为两个集合，具有10个数据集的训练集合和具有20个数据集的测试集合。训练集合用于确定初始估计值和协方差， 以初始化卡尔曼滤波。

的估计和协方差

使用训练数据集的在第1天时的y_I(t)(经滤波的电流)和u_B(t)(参考葡萄糖值)，估计和τ以初始化卡尔曼滤波。估计每个单独数据集的血液校准参数和τ(表示为然后计算和作为针对数据集的的样本均值和样本协方差，并且计算τ作为针对数据集的的样本均值。

从建立y_I(t)与u_I(t)之间的关系的方程(1)开始，由于可用数据是y_I(t)和u_B(t)，因此方程(1)写为：

用以下替换u_I(t)：

其中表示卷积。

由于已知y_I(t)和u_B(t)，因此可以通过利用方程(20)中的非线性模型实现参数估计方案来获得由于模型非线性，不能使用先前讨论的基于卡尔曼滤波的参数估计。然而，通过用非线性滤波器替换普通的卡尔曼滤波，可以使用相同的想法(即，使用滤波作为参数估计方法)。实施了数个非线性滤波器，并且利用容积卡尔曼滤波发现了最有希望的结果(未示出比较滤波器)。

类似于普通的卡尔曼滤波，容积卡尔曼滤波通过动态状态空间模型来实现。在这方面，可以将状态变量和测量变量分别定义为和状态动态可以由随机游走模型表示：

其中是噪声，k∈{1，2，...，N_D1}，并且N_D1是在第1天时的参考葡萄糖测量值的数目。根据(20)，测量模型被公式化为

其中是测量噪声。通过方程(22)和(23)实现的容积卡尔曼滤波的输出是获得估计值作为的最后10个值的均值。每个数据集的估计值是使用方程(3)从获得的。利用所有训练数据集计算的的样本均值和样本协方差返回和类似地，所有训练患者的的均值均返回τ(其获得为5.4秒)。

实现方式和结果

已开发的方法在具有i3、2.00GHz处理器，4GB RAM和64位Windows操作系统的个人计算机上在Matlab 2017中实现。性能分析基于估计的葡萄糖测量值与参考葡萄糖测量值之间的平均绝对相对差(MARD)。MARD定义为：

其中u_B(t₁)，u_B(t₂)，...，u_B(t_n)是参考葡萄糖测量值，并且是对应的葡萄糖估计值。

性能分析

综合分析

图6中示出了传感器寿命的第1天(顶部图)、第4天(中间图)和第7天(底部图)时的代表性传感器数据集的估计的血糖、参考葡萄糖测量值和传感器电流的样本图。估计的葡萄糖水平与参考葡萄糖测量值非常匹配。注意天数之间传感器灵敏度的变化(对于相似的测量的葡萄糖浓度范围，在第1天、第4天和第7天时的传感器电流不同)，并且这不会影响所公开方法的准确性，从而支持其处理传感器灵敏度的日常变化的能力。

在图7中示出了在传感器寿命的不同天数时的20个传感器数据集的MARD，表明所公开的方法在不同的数据集和不同的传感器寿命上的性能令人满意。在第1天、第4天和第7天时的平均MARD为10.32％、10.71％和11.89％，总体平均值为10.97％(表I)。

与替代方法的比较

将所公开的方法的性能与替代方法进行比较，该替代方法使用最小误差方差估计器(而不是卡尔曼滤波)来估计校准参数。在传感器寿命的第1天、第4天和第7天时，该替代方法的平均MARD为12.46％、15.75％和14.17％，并且比所公开的方法的平均MARD大(表I)。此外，与所公开的方法的0种情况相比，替代方法在5种情况下观察到MARD高于25％。

与卡尔曼滤波不同，最小误差方差估计器不会更新或实时传播有关校准参数的先验信息。而是，该估计器需要在每次更新参数时(即，在校准时间时)进行单独先验。训练集合中在第1天、第4天和第7天时的参考葡萄糖值用于产生天数特定的群体先验，而所述天数之间的先验则从前一天的训练数据获得(即，使用第1天的数据集来估计第2天和第3天的先验)。这可能导致最小误差方差估计器的性能下降。

延迟分析

所公开的方法实现了数个卡尔曼滤波，并且每种实现方式都在葡萄糖估计中引入了延迟。此外，间质与血液空间之间的葡萄糖扩散引入延迟。将估计的葡萄糖水平与偏移的参考葡萄糖水平在多个值上进行比较，通过绘制均值和中值MARD检查总体延迟(图8)。均值和中值MARD在5分钟偏移时达到最小值，这指示估计值比真实葡萄糖水平落后约5分钟。

T的估计准确性

使用对训练数据集的离线分析，容积卡尔曼滤波估计τ为5.4分钟。为了评估该估计值，计算了多个τ值的MARD(表II；记住，测试数据集未用于估计τ)。MARD在τ＝5.4时最小，证明了容积卡尔曼滤波的准确性。表II还示出了在τ的偏差较小的情况下葡萄糖估计准确性急剧下降，表明了精确离线分析对估计τ的重要性。

传感器灵敏度的漂移

图9示出了在传感器佩戴时间内示例对象的和的分布。校准参数在天数之间显著变化，表明了所公开的方法具有处理传感器灵敏度的显著变化的能力。这也示出了使用从在第1天时的离线数据(使用最小方差估计器时需要)得出第2天和第3天的先验的局限性。

容积卡尔曼滤波(CKF)的简要讨论

CKF是线性卡尔曼滤波的非线性扩展，其以与其他非线性滤波器相比的高精度、显著低的计算成本而被知晓。CKF是通过以过程和测量模型表示的非线性状态空间模型来实现的，如下：

并且

y_k+1＝γ(x_k+1)+v_k， (26)

其中和是状态变量和测量变量，φ：X_k→X_k+1和下：X_k→y_k+1是非线性函数，并且W_k和V_k分别是具有协方差Q_k和R_k的零均值高斯噪声。

以下说明CKF的实现方式涉及的步骤。

离线计算

对于n维系统，离线计算样本点集合(ξ)(也称为容积点)和对应的权重集合(W)，如下：

其中I_n是单位矩阵并且1_2n是所有元素均为1的2n维数组。

初始化和参数调整

CKF的实现方式受限于对X_k的初始估计值和协方差(即，和P_0|0)的认识。此外，还需要定义噪声协方差Q_k和R_k。

在线实现方式步骤

通过以下步骤实现CKF。

预测

通过执行楚列斯基分解(Cholesky decomposition)计算后验误差协方差矩阵的平方根：

P_k|k＝S_k|k(S_k|k)^T (28)

对于给定的均值和协方差，转换容积点：

通过将经转换的容积点传播通过给定的过程方程(或状态方程)来更新该经转换的容积点：

计算均值和协方差：

计算先验协方差的平方根：

P_k+1|k＝S_k+1|k(S_k+1_|k)^T (33)

用给定的均值和协方差评价经转换的容积点：

通过给定的测量方程传播经转换的容积点：

Y_j，k+1|k＝γ(ξ_j，k+1|k) (35)

估计预测测量值的均值：

计算创新协方差：

计算交叉协方差：

计算卡尔曼增益：

K_k+1＝P_xk+1，yk+1(P_yk+1，yk+1)^-1 (39)

计算后验均值：

计算后验协方差：

P_{k+1|k+1＝+1|k}-K_k+1P_yk+1，yk+1(K_k+1)^T (41)

因此，本文中公开了用于实时连续葡萄糖监测系统的基于卡尔曼的校准方法。所公开的方法使用(i)序贯卡尔曼滤波对间质传感器电流进行去卷积，(ii)普通卡尔曼滤波或换句话说常规卡尔曼滤波或线性卡尔曼滤波卡尔曼滤波以从间歇性毛细血管葡萄糖测量值实时地估计传感器校准参数，以及(iii)容积卡尔曼滤波以从离线训练数据估计初始校准参数。在校准时间处，该方法使用从先前天数的数据获得的患者特定的校准参数而不是使用群体水平天数特定的历史数据作为先验。与基于最小误差方差估计器的替代方法相比的性能改善支持了使用来自先前天数的患者特定的先验优于使用来自历史数据的群体水平天数特定的先验。最终，本文中公开的方法得益于计算优势，因为它避免了需要实现基于正则化的直接去卷积以将间质区室与血浆区室匹配。

尽管本文中已经举例说明和描述了某些实施方案，但是本领域普通技术人员将理解，在不脱离范围的情况下，为了实现相同目的而计算出的多个替代和/或等同实施方案或实现方式可以替代所示出和描述的实施方案。本领域技术人员将容易地理解，实施方案可以以多种方式来实现。本申请旨在覆盖本文中所讨论的实施方案的任何修改或变化形式。因此，显然有意的是，实施方案仅由权利要求及其等同方案来限制。