消杀剂和农药中苯并咪唑类化合物的制备方法
阅读说明：本技术 消杀剂和农药中苯并咪唑类化合物的制备方法 (Preparation method of benzimidazole compound in pesticide and pesticide ) 是由 冯向阳 刘玲 于 2020-11-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种可应用于消杀剂和农药制备的苯并咪唑类化合物的新的合成方法,本发明以简单易制备的草酰二胺类化合物为配体,用CuI催化邻位酰胺取代的氯代芳基化合物合成苯并咪唑类化合物。该方法具有以下优点：反应体系廉价且容易制备,可适应于工业化生产,反应条件较温和。此外,该反应还具有催化剂和配体的当量低,简便经济,底物适用范围广泛等优点。应用本发明制备方法得到的苯并咪唑类化合物可以作为消杀剂、农药杀菌剂。(The invention provides a novel synthesis method of benzimidazole compounds applicable to preparation of pesticides and insecticides. The method has the following advantages: the reaction system is cheap and easy to prepare, is suitable for industrial production, and has mild reaction conditions. In addition, the reaction also has the advantages of low equivalent weight of the catalyst and the ligand, simplicity, convenience, economy, wide application range of the substrate and the like. The benzimidazole compound obtained by the preparation method can be used as a bactericide and a pesticide bactericide.)
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种可应用于消杀剂和农药制备的苯并咪唑类化合物的制备方法，应用本发明制备方法得到的苯并咪唑类化合物可以作为消杀剂、农药杀菌剂。
背景技术
苯并咪唑环是含2个氮原子的芳香杂环,对于苯并咪唑的研发在化学与药学领域备受青睐,无数化学家致力于用苯并咪唑环构筑各种功能分子,如功能材料、农药、医药等,特别是在农药和医药领域的研发,取得了众多成果。
苯并咪唑类在消杀剂和杀菌剂中占有重要位置，以有杀菌活性的苯并咪唑环为母体的一类有机杀菌剂，几乎所有这类化合物均显示内吸杀菌活性，包括品种有多菌灵、丙硫多菌灵、苯菌灵、噻菌灵、麦穗宁等。近年来还开发了多菌灵的酸盐，如多菌灵盐酸盐(防霉宝)、多菌灵水杨酸盐(增效多菌灵)、多菌磺酸盐(溶菌灵)。丙硫多菌灵原为医用药，开发成用于农业的杀菌剂，又名施宝灵。上述杀菌剂品种有许多共同特点，(1)广谱这些品种的杀菌谱超过其他类杀菌剂，对子囊菌、担子菌、半知菌三大类中的许多属、种，且多是植物病害的主要致病菌，因而适用于多种经济作物，禾谷类、果树、蔬菜、园林植物、花卉等。(2)内吸能被植物吸收，在植物体内向顶输导，不能向基部运转，兼有保护和治疗作用。(3)使用方法多样，可田问喷雾、拌种、加工成种衣剂、浸秧苗等。(4)价格优势大，农民易接受。(5)抗药风险在内吸杀菌中不算严重。但多菌灵、苯菌灵能诱发某些病原菌产生抗性，且同类品种间有正交互抗性，应注意与其他类型杀菌剂混用或轮换使用，也已加工成多种混剂可以选用，不在同一种作物的一个生育期内连续单用。
以苯并咪唑母核构筑的药物分子可以与生物体内的酶和受体等形成氢键,与金属离子配位以及发生疏水-疏水和P-P相互作用,因此呈现出广泛的生物活性。如作为组胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗高血压、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗癌等。下面选取其中4个例子作简单介绍。1.组胺受体拮抗剂。组胺是一种广泛存在于人体中的生物胺,可参与多种复杂的生理过程。阿司咪唑(astemizole)是最早发现的苯并咪唑类组胺首体拮抗剂，去甲阿司咪唑(o-desmethylastemizole)是阿司咪唑的衍生物,现已开发为新药上市,对H1受体具有比阿司咪唑更好的选择性,去甲阿司咪唑对H1受体的选择性是阿司咪唑的40多倍，这两种药也是目前临床上常用的组胺受体拮抗剂，用于治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎等。2.质子泵抑制剂。质子泵即H+/K+-ATP酶，在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与Cl-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。常见的苯并咪唑类质子泵抑制剂有奥美拉唑和雷贝拉唑等。该类药能够进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成次磺酸和次磺酰胺,使H+/K+-ATPP酶失去活性,从而达到抑制胃酸分泌过多的效果。可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏综合征、胃泌素瘤和急性消化出血等。3.抗肿瘤作用。4.抗菌作用。
苯并咪唑类化合物具有潜在的广泛应用,特别是众多含有苯并咪唑结构片段的药物已广泛用于临床,因此发展新型高效的合成苯并咪唑方法显得尤为重要。
2008年Chen,Y等人以含氮氧化合物TEMPO作为自由基催化剂和氧气组成的体系催化合成苯并咪唑类化合物。这种方法在101kPa氧气中,以二甲苯为溶剂,在120℃反应7～11h,收率为89％～91％。它的机理是:在氧气存在的条件下,苯亚甲基邻苯二胺氨基上的C—H键在22作用下发生均裂,形成自由基24,24环合形成苯并咪唑啉自由基25,该自由基在23和氧气的参与下进一步氧化为目标产物。
2007年，中科院上海有机化学研究生马大为组Benli Zou等人以L-proline为配体，用CuI催化的2位卤素取代的酰基苯胺合成苯并咪唑。该反应以廉价易得的L-proline为配体，该配体先和Cu络合然后再和芳香卤苯发生分子内氧化加成-还原消除得到产物，在温和条件下(RT-100℃)以较理想收率(55％-93％)合成苯并咪唑。
该反应虽然具有较高的产率和较好的底物适应性，但是只能适应于溴代苯和碘代苯，而氯代苯却无法反应，主要原因是氯代苯的亲核取代反应活性较低，氯代苯相对于碘代苯和溴代苯的稳定性高，难以发生胺化反应。
碘代苯和溴代本很容易发生氨化反应，但是氯代苯的氨化反应一直是有机合成领域的难点，虽然同样属于卤代苯，但是氯代苯的反应活性不高导致难以发生氨化反应，很多有机化学家在氯代苯的反应活性上进行了大量研究。
2006年Zhang,Y等就报道了2-(2,6-二甲基苯基氨基)-2-氧代乙酸(DMPAO)可以催化芳基溴化物和二级胺的偶联反应，该反应虽然没有直接证明芳基齿类化合物能使芳基氯苯的Ulmann偶联反应顺利进行，但是却说明了芳基齿类配体能够提高CuI催化芳基卤苯Ulmann偶联的反应活性。
以上合成苯并咪唑类化合物的方法都有一定的局限性：多数是分子间反应，原料利用率低，需要较高温度。Benli Zou等人的方法虽然能解决以上问题，底物却只限制于芳基溴化物和芳基碘化物，芳基氯化物并不适用，由于芳基溴化物和碘化物的原料成本较高，因此该方法很难应用于工业化生产。
鉴于以上背景技术，本领域亟需一种以芳基氯化物为原料合成苯并咪唑的方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种可应用于消杀剂和农药制备的由氯代苯制备苯并咪唑类化合物的方法，本发明的苯并咪唑的制备方法可以用来合成杀菌剂，其特征在于按照如下合成方法：
X、Y和Z可以独立的选自C或N，且X、Y和Z不能同时为N；
m选自0-4的整数，当m为2，3或4个时，R1可以相同或不同；
R1独立选自H、卤素、羟基、氰基、烯基、炔基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、苯氧基，所述C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C8烷氧基或C1-C3卤代烷氧基任选被一个或多个R5所取代，当被多个R5取代时，R5可以相同或不同；所述苯氧基任意被一个或多个R5所取代，当被多个R5取代时，R5可以相同或不同；其中m选自0,1,2,3,4，并且当n为2,3,4时，R1可以为相同或不同；R1的取代位置为邻氯酰胺上的任意可取代位置；
R2独立选自C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、非杂环芳香基、杂环芳香基，所述C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳香基、杂环芳香基任选被一个或多个R5所取代，当被多个R5取代时，R5可以相同或不同；所述苯氧基、杂环芳香基任意被一个或多个R5所取代，当被多个R5取代时，R5可以相同或不同；
R3独立选自C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、非杂环芳香基、杂环芳香基，所述C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、非杂环芳香基、杂环芳香基任选被一个或多个R5所取代，当被多个R5取代时，R5可以相同或不同；所述非杂环芳香基团、杂环芳香基任意被一个或多个R5所取代，当被多个R5取代时，R5可以相同或不同；
R5选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
反应条件为在存在金属碱和加热条件下，以CuI为催化剂，以草酰二胺类化合物为配体。
所述草酰二胺类化合物的结构式为其中n选自0,1,2,3,4,5，并且当n为2,3,4,5时，R4可以为相同或不同，草酰胺的苯环上的取代基R4可以是吸电子或给电子取代基，且优选的是给电子取代基。
所述R4独立选自H、卤素、羟基、氰基、烯基、炔基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、苯氧基、6-10个碳的芳香基，所述C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C8烷氧基或C1-C3卤代烷氧基、苯氧基、6-10个碳的芳香基任选被一个或多个R5所取代，当被多个R5取代时，R5可以相同或不同；
所述的配体选自如下配体L1-L10：
所述加热条件为在45-200℃范围内加热；
所述金属碱为K3PO4、K2CO3、KOH、NaOH、CeCO3、Na2CO3、MeONa、乙醇钠、氢氧化锂、氰化钠中的一种或多种；优选为氢氧化钾和磷酸钾；所述碱金属的用量为氯代苯的50-300mol％；优选的为150mol％；
所述催化剂CuI的用量为氯代苯的5-50mol％；优选的为10mol％；
所述反应溶剂为非质子性溶溶剂，所述质子性溶剂为乙腈(CH3CN),二甲基甲酰胺(DMF)，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，二甲基亚砜(DMSO)，六甲基磷酰三胺(HMPA)，优选为DMSODMF。
进一步，本发明还提供了一种由氯代苯制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，按照如下合成方法：
X、Y和Z可以独立的选自C或N，且X、Y和Z不能同时为N；
m选自0-4的整数，当m为2，3或4个时，R1可以相同或不同；
反应条件为在存在金属碱和加热条件下，以CuI为催化剂，以草酰二胺类化合物为配体，其中R1、R2和R3为吸电子或给电子取代基，且R1、R2和R3使得上述反应的原料和产物在80-150℃反应温度下稳定；
所述配体草酰二胺类化合物的结构式为其中n选自0,1,2,3,4,5，并且当n为2,3,4,5时，R4可以为相同或不同；所述R4独立选自H、卤素、羟基、氰基、烯基、炔基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、苯氧基、6-10个碳的芳香基，所述C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C8烷氧基或C1-C3卤代烷氧基、苯氧基、6-10个碳的芳香基任选被一个或多个R5所取代，当被多个R5取代时，R5可以相同或不同。
应用本发明的制备方法可以制备得到的化合物及产率包括如下：
本发明提供一种苯并咪唑类化合物的新的合成方法，常规的合成苯并咪唑化合物具有反应温度高、催化剂难以制备和原料昂贵等缺点。本发明以简单易制备的草酰二胺类化合物为配体，用CuI催化邻位酰胺取代的氯代芳基化合物合成苯并咪唑。该方法具有以下优点：反应体系廉价且容易制备，可适应于工业化生产，反应条件较温和。此外，该反应还具有催化剂和配体的当量低，简便经济，底物适用范围广泛等优点。
附图说明
图1为本发明化合物32b的氢谱图；
图2为本发明化合物32b的碳谱图；
图3为本发明化合物32d的ORTEP图；
图4为本发明化合物32d的晶体X射线图。
具体实施方式
实施例1
配体的合成
将苯胺(30mmol)和三乙胺(31.5mmol)溶于100mL四氢呋喃中，苯胺的浓度为0.3mol/L。冰水浴冷却，搅拌，再滴加草酰氯(15.8mmol)，体系变浑浊，产生三乙胺盐酸盐。滴加完毕后撤除冰水浴，自然恢复室温，继续搅拌2小时，TLC监测至2-苯氧基苯胺完全消耗，即可停止搅拌进行后处理。
实施例2
CuI催化苯并咪唑合成的一般方法A:
在10ml封管中加入CuI(9.5mg,0.05mmol),配体(0.05mmol),氯苯(0.5mmol)和K3PO4(175mg,1.5mmol)，将封管抽真空换氩气三次，用注射器向封管中加入胺(0.75mmol)和DMSO(1.0mL)，并密封好，在120℃油浴中反应24小时。将反应体系降到室温，反应混合物倒入乙酸乙酯和氯化铵水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，合并有机相，有机相用碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸氨干燥，减压浓缩得粗产物，用硅胶柱层析分离得到目标产物。
实施例3
CuI催化苯并咪唑合成的一般方法B：
在10ml封管中加入CuI(9.5mg,0.05mmol),配体(0.05mmol),氯苯(0.5mmol)和K3PO4(175mg,1.5mmol)，将封管抽真空换氩气三次，用注射器向封管中加入胺(0.75mmol)和DMSO(1.0mL)，并密封好，在120℃油浴中反应24小时。将反应体系降到室温，向反应体系中加入AcOH 5ml，封管密封好后在100℃下反应12小时，反应体系降到室温，减压浓缩除去反应体系中的AcOH,反应混合物倒入乙酸乙酯和氯化铵水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，合并有机相，有机相用碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸氨干燥，减压浓缩得粗产物，用硅胶柱层析分离得到目标产物。
实施例4
反应条件的筛选
反应式及筛选条件如下：在10ml封管中加入CuI(9.5mg,0.05mmol),配体(0.05mmol),氯苯(0.5mmol)和碱(175mg,1.5mmol)，将封管抽真空换氩气三次，用注射器向封管中加入胺(0.75mmol)和DMSO(1.0mL)，并密封好，在120℃油浴中反应24小时。将反应体系降到室温，反应混合物倒入乙酸乙酯和氯化铵水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，合并有机相，有机相用碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸氨干燥，减压浓缩得粗产物，用硅胶柱层析分离得到目标产物。
从实验中可以发现，富电子草酰胺配体和Cu形成的络合物中间体稳定性高，观察到草酰胺的苯环上越是富电子，得到苯并咪唑产物的产率越高，以苯环上代强吸电子集团(-CF3,-NO2)的配体L7和L8作为对照，这两个配体也能得到目标产物，但是产率下降到了20％以下。其他不同类型的草酰胺类配体，如不对称的草酰二胺L11,草酰二胺的水解产物醛酸L13和其对应甲酯衍生物L12等，均没有得到和BTMPO相似的产率。齿类的其他配体L14，该配体对氯苯的偶联反应不起作用，配体L-脯氨酸为配体也没有得到目标产物，以上对配体的筛选确定了L1作为我们反应体系的最优配体。
另外我们在实验中惊奇的发现，对称的配体的产率显著高于非对称的配体，推测的原因是：CuI首先和配体络合生成Cu中心A，配体中对称的两个酰胺键和Cu中心的共价结合使具有较高稳定性，对称的草酰胺配体与非对称的草酰二氨类配体和Cu形成的络合物中间体稳定性高，所以得到的目标产物产率较高。
实施例5
产物的合成
产物27的合成
产物27可以由底物N-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺按照一般方法A制备，产率50％。1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(500MHz,cdcl3)δ7.95–7.90(m,1H),7.40–7.27(m,6H),7.12(dd,J＝7.7,5.8Hz,2H),5.55(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ141.21,135.62,134.86,129.01,128.24,126.28,125.54,123.80,121.71,120.22,118.06,111.10,48.46；ESI-MS m/z 277.2(M+H)+；ESI-HRMS C15H11F3N2(M+H)+277.0947.
产物32a的合成
产物32a可以由底物N-(2-氯苯基)呋喃-2-羧酰胺按照一般方法A制备，产率91％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.34–7.23(m,6H),7.15(d,J＝7.4Hz,2H),7.09(d,J＝3.4Hz,1H),6.58–6.55(m,1H),5.72(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.25,144.45,144.04,143.12,136.37,135.77,128.90,127.74,126.25,123.26,122.92,119.92,112.73,111.96,109.98,48.33；ESI-MS m/z 275.0(M+H)+；ESI-HRMSC18H14N2O(M+H)+275.1179.
产物32b的合成
产物32b可以由底物N-(2-氯苯基)呋喃-2-羧酰胺按照一般方法B制备，产率91％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.83–7.76(m,1H),7.63(dd,J＝5.3,3.7Hz,2H),7.29–7.20(m,2H),7.07–7.01(m,1H),6.59(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),4.80(tt,J＝12.4,4.0Hz,1H),2.30(qd,J＝12.6,3.4Hz,2H),2.08–1.92(m,4H),1.81(d,J＝12.9Hz,1H),1.51–1.29(m,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.44,144.17,143.84,143.82,134.02,122.44,122.20,120.27,112.89,112.74,111.76,57.16,31.42,26.12,25.37；ESI-MS m/z 267.1(M+H)+；ESI-HRMSC17H18N2O(M+H)+267.1526。化合物32b的氢谱、碳谱见附图1-2。
产物32c的合成
(32c):产物32c可以由底物N-(2-氯苯基)呋喃-2-羧酰胺按照一般方法A制备，产率88％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.74(m,1H),7.58–7.53(m,1H),7.33–7.28(m,1H),7.24(dd,J＝6.3,2.5Hz,2H),7.14(d,J＝3.4Hz,1H),6.55(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),4.39–4.34(m,2H),1.85–1.77(m,2H),1.34(dd,J＝9.7,4.6Hz,2H),1.26(dd,J＝8.9,5.3Hz,4H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.77,143.95,143.69,143.01,135.52,122.80,122.48,119.69,112.35,111.92,109.62,44.85,31.29,30.03,26.46,22.44,13.93.
产物32d的合成
产物32e可以由底物N-(2-氯苯基)呋喃-2-羧酰胺按照一般方法A制备，产率90％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.48–7.46(m,1H),7.38(t,J＝7.3Hz,2H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),7.09–7.00(m,2H),6.42(m,1H),4.53(t,J＝5.2Hz,2H),4.13(t,J＝5.2Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ144.92,143.72,142.03,135.64,122.94,122.79,118.94,112.99,111.93,110.01,109.99,61.44,47.47；ESI-MS m/z 229.0(M+H)+；ESI-HRMS C13H12N2O2(M+H)+229.0970.
产物32d可以由底物N-(2-氯苯基)呋喃-2-羧酰胺按照一般方法A制备，产率83％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.82–7.75(m,1H),7.67–7.61(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.34–7.28(m,2H),7.19(d,J＝3.5Hz,1H),6.64–6.59(m,1H),4.05(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.67,144.47,143.92,142.87,136.06,122.94,122.65,119.72,112.48,111.94,109.30,31.54；ESI-MS m/z 199.0(M+H)+；ESI-HRMS C12H10N2O(M+H)+199.0864.本发明化合物32d进行了ORTEP图和晶体X射线图表征。
产物31b可以由底物N-(2,4-二氯苯基)苯甲酰胺按照一般方法A制备，产率80％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,2H),7.48(tt,J＝14.2,7.0Hz,3H),7.39–7.30(m,3H),7.28(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.1Hz,2H),5.42(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.98,141.78,136.69,135.80,130.17,129.60,129.20,129.19,128.83,128.72,127.99,125.86,123.42,120.83,110.55,48.48；ESI-MS m/z319.3(M+H)+；ESI-HRMS C20H15ClN2(M+H)+319.0922.
产物27b可以由底物N-(2-氯苯基)环丙烷甲酰胺按照一般方法A制备，产率72％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.15(m,6H),7.11(d,J＝7.1Hz,2H),5.40(s,2H),1.96–1.87(m,1H),1.28–1.22(m,2H),1.08–0.98(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.77,142.49,136.28,135.70,128.93,127.81,126.33,122.04,122.01,119.03,109.18,46.78,8.29,7.78；ESI-MS m/z 249.7(M+H)+；ESI-HRMS C17H16N2(M+H)+249.1385.
产物30可以由底物N-(2-氯苯基)噻吩-2-羧酰胺按照一般方法A制备，产率91％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),7.38–7.28(m,5H),7.28–7.23(m,2H),7.13(d,J＝7.1Hz,2H),7.08(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),5.60(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.07,143.01,136.30,136.06,132.05,129.15,128.80,127.88,127.86,127.82,125.85,123.27,122.94,119.88,109.98,48.20.
产物28可以由底物2-(苄氧基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺按照一般方法A制备，产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.1Hz,1H),7.36–7.17(m,11H),7.09–7.03(m,2H),5.48(s,2H),4.81(s,2H),4.55(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.58,142.29,137.19,136.03,135.86,128.84,128.43,127.98,127.90,127.79,126.49,123.30,122.34,120.12,110.06,72.67,65.13,47.35.
产物34可以由底物N-(2-氯苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺按照一般方法A制备，产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.62(m,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.12–7.04(m,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.83–6.72(m,2H),5.35(br,1H),4.29–4.16(m,2H),4.17–4.04(m,2H),3.80(d,J＝1.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.53,153.94,142.02,134.97,131.39,122.48,122.37,121.79,118.80,113.78,109.88,60.36,55.22,46.96；ESI-MS m/z 269.2(M+H)+；ESI-HRMS C16H16N2O2(M+H)+269.1285.
产物35可以由底物N-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺按照一般方法A制备，产率72％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68–7.43(m,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.06(t,J＝7.4Hz,2H),3.91–3.45(m,3H),2.67(d,J＝56.8Hz,3H),1.81–1.70(m,2H),1.38–1.22(m,6H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.60,152.41,140.36,128.42,113.71,109.94,100.93,55.60,44.19,31.30,29.53,26.48,22.41,13.91,13.64；ESI-MS m/z 247.3(M+H)+；ESI-HRMS C15H22N2O(M+H)+247.1803.
产物36可以由底物N-(2-氯-4-氟苯基)乙酰胺按照一般方法A制备，产率61％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),6.93(ddd,J＝11.3,10.1,2.3Hz,2H),4.01(t,J＝7.4Hz,2H),2.62(s,3H),1.81–1.66(m,2H),1.41–1.17(m,6H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.59,158.20,152.60,138.17,134.84,119.53,119.43,110.15,96.33,96.06,44.20,31.32,29.44,26.51,22.44,22.07,13.92,13.86.
产物39可以由底物N-(2-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺按照一般方法A制备，产率71％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.14(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.71–7.66(m,2H),7.54–7.44(m,3H),7.33–7.24(m,4H),7.10(d,J＝6.5Hz,2H),5.62(s,2H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ154.88,148.88,144.29,136.79,135.05,130.34,129.84,129.23,128.83,128.77,127.66,127.30,126.51,118.87,46.83；ESI-MS m/z 286.1(M+H)+；ESI-HRMS C19H15N3(M+H)+286.1335.
产物27c可以由底物N-(2-氯苯基)丙酰胺按照一般方法A制备，产率61％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.34–7.18(m,6H),7.07–7.03(m,2H),5.34(s,2H),2.87(q,J＝7.5Hz,2H),1.42(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.37,142.60,136.00,135.48,128.97,127.85,126.13,122.30,121.97,119.28,109.38,46.81,20.94,11.73.
产物29可以由底物N-(2-氯苯基)-2-苯基乙酰胺按照一般方法A制备，产率65％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.15(m,11H),6.99–6.88(m,2H),5.20(s,2H),4.28(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.39,142.55,136.04,135.76,129.45,128.91,128.83,128.50,127.84,127.00,126.19,122.65,122.18,119.58,109.66,47.13,34.52.
本发明结合附图和实施例作进一步的说明，但不能用来限制本发明的保护范围，对于药物的其他范围或其他药物的具体实施方式，可参照本发明的技术原理以及实施例的操作来实施，仍在本发明的保护范围内。
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