阅读说明：本技术 内部***密封剂及其在预防干奶牛的牛乳腺炎中的应用 (Internal teat sealant and its use in preventing bovine mastitis in dry dairy cattle ) 是由 B.G.史密斯 于 2019-01-17 设计创作，主要内容包括：一种乳房内注射器,其含有用于在非人动物的乳头管中形成物理屏障的密封制剂。该注射器含有0.25ml至2.0ml的减少体积的密封制剂。解决了在干奶期期间密封剂上升的问题。(An intramammary injector comprising a sealant formulation for forming a physical barrier in a teat canal of a non-human animal. The syringe contains a reduced volume of the sealed formulation of 0.25ml to 2.0 ml. The problem of sealant rising during the dry period is solved.)

内部***密封剂及其在预防干奶牛的牛乳腺炎中的应用

背景技术

所有的奶牛在产犊前都需要一段时间，在该时间段中停止产奶，以便为下一次泌乳做准备，并且允许乳腺组织修复和再生。通常，这段时间的持续时间在40天与70天之间。

在现代乳品业中，停止产奶的过程被称为干奶，并且可以通过多种方法来实现，包含减少饮食和水；引入生物反应调节剂(通常是激素)；以及撤销刺激-特别是停止常规挤奶程序。

一旦已经决定干奶，并且奶牛不再被挤奶，则奶牛的系统开始被称为退化的过程。奶牛现在处于通常被称为干奶期的状态。

在干奶期期间，奶牛非常容易受到通过***管进入的细菌的影响，***管通常可以在相当长的时间内保持打开(在某些情况下，在整个干奶期内不会关闭)。在1995年新西兰的一项研究中，Williamson等人发现，50％的***在干奶10天后仍然是打开的(NZVet.J.43(6)228-34)。更多最近对较高产量的奶牛的研究表明，在6周的观察之后，23.4％的***保持打开(Dingwell et al.Prev.Vet.Med.2004April 30,63(1-2):75-89)。

在干奶期期间***打开的情况下，细菌可以侵入***，其中它们可以引起感染，被称为乳腺炎。由于在干奶期期间在***内存在高水平的乳铁蛋白(一种结合有效铁的蛋白质)，许多细菌此时将不能繁殖。然而，由环境病原体引起的所有新感染中的50-60％发生在干奶期期间(Bradley and Green,J.Dairy Sci.,2000,Sept；83(9):1957-65)，并且超过50％的临床大肠杆菌性乳腺炎事件发生在产奶的最初100天，其来源于在干奶期期间进入***的细菌(Bradley and Green,J.Dairy Sci.,2002,Mar；85(3):551-61)。

因此，非常期望在干奶期期间防止细菌的侵入，并且从而在下一次泌乳中防止临床乳腺炎。

在干奶时使用内部***密封剂的目的是在***池中提供持续的物理屏障，从而防止细菌侵入到***中。这是乳制品行业中的公认惯例，其中为此许多产品在全球范围内被许可。

在发达的乳制品市场，***密封剂被用于许多奶牛和小母牛，其中使用水平超过50％并不少见。在许多市场中，***密封剂与长效抗生素***内输注结合使用，该长效抗生素***内输注在***密封剂之前立即施用。抗生素***内注射被按摩到***中，而***密封剂被保持在条纹管/***池中。

在许多情况下，在干奶时使用抗生素是不合理的，并且随着与抗生素耐药性有关的全球关注，这种做法现在在许多国家已经被停止，并且仅在已经确定存在预先存在的亚临床***感染的情况下才被允许。

在许多发达市场，高达70％的奶牛在干奶时没有这样的亚临床感染，并且不需要任何抗生素治疗。

随着抗生素在干奶时的使用减少，近年来用于防止在干奶期期间细菌的侵入的内部***密封剂的使用已经显著地增加。

通常，***密封剂在凝胶基底中包括65％w/w的次硝酸铋(一种无毒重金属盐)。向每个***施用4g的密封剂输注。密封剂旨在在干奶期期间保持***内的粘聚力。然而，我们已经发现，在某些情况下，随着干奶期的进行，密封剂的三维结构可以变化，并且在一些情况下可以破裂成单独的碎片。图1和2是来自在28天的干奶期期间***的x射线研究的图像。在第28天的图像中，将会注意到密封的上部部分已经从***池上升到腺体池中。在一些情况下，整个结构保持完整，但向上移动到腺体池中，只是在干奶期的后期再次下降。

在一些情况下，内部***密封剂的颗粒已经变得结合到***中的乳腺组织上，并且将一直停留在那里，并且有时将在产犊后停留几天。在发生这种的情况下，通常只有在奶牛已经被多次挤奶时，这些颗粒才会从乳腺组织中分离出来，并且将变得与牛奶混合在一起。在例如这种情况下，已知内部***密封剂的颗粒滞留在奶管线中，或者有时可以使其到达奶收集点。

发明内容

根据本发明，提供了一种***内注射器，其含有用于在非人动物的***管中形成物理屏障的密封制剂，其中该注射器含有0.25ml至2.0ml的密封制剂。

密封制剂的减小的体积足以形成有效的密封，同时避免了在部分干奶期期间由于***解剖结构的收缩而导致密封剂被迫向上的风险。

在一个实施例中，注射器含有0.5ml至2.0ml的密封制剂，0.75ml至1.75ml的密封制剂，或1.0ml至1.5ml的密封制剂。

本发明还提供了一种***内注射器，其含有用于在非人动物的***管中形成物理屏障的密封制剂，其中该注射器含有0.5g至2.5g的密封制剂。

在一个实施例中，注射器含有1.0g至2.5g的密封制剂。

在一些情况下，包含在注射器中的密封制剂的重量为1.5g至2.0g。

在一些实施例中，密封制剂在基底中包括重金属盐。

在一种情况下，重金属盐是次硝酸铋。

在一些情况下，次硝酸铋占密封制剂的约65％。

无毒重金属盐的其他示例包含氧化锌、硫酸钡和二氧化钛。密封制剂可以包括许多这样的重金属盐。

密封制剂可以包括触变剂。在一些情况下，密封制剂含有0.1％至1.5％的触变剂，0.6％至1.0％的触变剂，或约0.8％的触变剂。

在一些实施例中，触变剂包括胶态无水二氧化硅。

在一些实施例中，基底是基于硬脂酸铝的凝胶。基底可以包含液体石蜡作为载体。

本发明还提供了一种用于在非人动物的乳腺中形成密封的方法，包括通过***管将0.25ml至2.0ml的密封制剂注射到***池中的步骤。

在一些实施例中，该方法包括通过***管注射0.5ml至2.0ml的密封制剂，或0.75ml至1.75ml的密封制剂。

在一些实施例中，该方法包括通过***管注射1.0ml至1.5ml的密封制剂。

该制剂包含触变剂或流变改性剂或乳化剂。一种是热解法二氧化硅，其也称为无水胶态二氧化硅。它可以从Evonik以商品名Aerosil获得。它也可以从Cabot Corporation(Cab-o-sil)和Wacker Chemie-Owens Corning和OCI(Konasil)获得。

本发明提供了一种***密封剂，其为牛的***管提供有效的物理屏障，用于在整个干奶期中防止***内感染。

本发明的***密封剂具有以下特性：

·无毒、生物相容的且能够被消毒。

·持久性-在干奶牛期间的持续时间内，密封剂保持在原位

·一致性-密封剂不会在***内破裂

·易于移除-在干奶期结束时，密封剂易于从***上移除，并且不会产生密封剂的持久性残留物

·不透射线的·易于递送

优选地，***密封制剂不具有抗生素或抗感染特性。密封剂不应该含有抗生素。在一些情况下，密封剂不含植物油，例如百里香油。

附图说明

本发明将从仅以举例方式给出的以下描述中被更清楚地理解，其中：-

图1和2是已经输注内部***密封剂的***的x射线研究。

具体实施方式

当奶牛被干奶后，在***内发生被称为退化的过程。退化具有三个不同的阶段。

1)主动退化

这些阶段中的第一个阶段被称为主动退化，并且取决于产犊的剩余时间(以及因此的干奶期的长度)，这通常将在21天到30天内完成。在该时间期间，***或多或少地保持着其干奶前的状态，其中乳汁持续积累大约4天，并且然后在接下来的一周内迅速地减少。流体量在大约30天内持续减少(在45-60天的干奶期)。

2)稳态的退化

随着流体体积的减少，***的尺寸显著地缩小(向上和向内)。奶牛现在处于稳态的退化。

我们已经发现，在这种状态期间，随着***收缩，***管内的可用区域也会收缩，有时留下的区域不足以容纳密封容积。这是收缩的***池内的压力，使得内部***密封剂可以被撕开，其中内部***密封剂的一部分被迫向上压入到***中。已经观察到，先前已经在***池中形成的***密封剂塞在一些情况下可以被以其整体向上压入到腺体池中。

稳定期的长度取决于干奶期的总长度。如果主动退化需要大约4周的时间才能在奶牛中完成，而再发育阶段则需要约3或4周。这些时期将于是构成所建议的最佳45-60天干奶期。因此，干奶期为45-60天的母牛可能具有非常短暂的退化的稳态阶段，或者根本没有退化的稳态阶段。在其中没有稳态发生的情况下，在内部***密封剂上的压力很小或没有压力。

3)初乳生成

在干奶期的第三阶段期间，也被称为初乳生成和乳汁生成，***和***开始再次扩张。

干奶期的这一阶段标志着从非泌乳状态向泌乳状态的过渡。目前尚不清楚这个时期何时开始，但是其通常在产犊前3到4周左右发生。

在此时间期间，***管的体积增加，通常允许在稳态退化期间已经被迫向上进入***的内部***密封剂的未结合颗粒沉降回***池。然而，研究也已经表明，一些已经被迫向上的内部***密封剂的颗粒变得结合到***中的乳腺组织上，并且将停留在那里，并且有时将在产犊后停留几天。在发生这种的情况下，通常只有在奶牛已经被多次挤奶时，这些颗粒才会从乳腺组织中分离出来，并且将变得与牛奶混合在一起。在例如这种情况下，已知内部***密封剂的颗粒滞留在奶管线中，或者有时可以使其到达奶收集点。

我们已经惊奇地发现，当最初输注较小体积的***密封剂时，其从***池被迫向上进入腺体池的可能性显著地降低，或者完全被消除。

实例1-***密封制剂

组分	每g的量	量(％w/w)
			次硝酸铋	650.0mg	65％
胶态无水二氧化硅	8.0mg	0.8％
			二/三硬脂酸铝	48.0mg	4.8％
重质液体石蜡	适量1g	适量100％

上述制剂通过以下工艺来制备：

将重质液体石蜡加入到容器中。

将二/三硬脂酸铝加入到重质液体石蜡中，搅拌并加热至最低150℃。

混合物在该温度下保持最少3小时。

将混合物冷却，并且然后加入次硝酸铋和胶态无水二氧化硅并混合直到均匀。

然后将产品填充到***内注射器中。填充到注射器中的量为待以单剂量给药的0.5ml至2.0ml或1.0g至2.5g。

填充的注射器可以通过γ射线来消毒。

实例2–***密封制剂的使用

研究已经表明，通过将干奶时常规接受的每***4g的剂量降低到0.5g至2.5g之间，内部***密封剂的有效性没有被降低，但是在退化期间内部***密封剂上升的问题被消除。

本发明不限于上文描述的实施例，这些实施例可以在细节上变化。