阅读说明：本技术 基于eeg和血清炎症因子分析脑损伤标志物的方法 (Method for analyzing brain injury marker based on EEG and serum inflammatory factor ) 是由 张立国 杨曼 金梅 刘强 李媛媛 马子荐 李义辉 胡林 于 2020-06-22 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种基于EEG和血清炎症因子分析脑损伤标志物的方法,其过程包括：首先对脑电信号预处理,分别计算8组导联的慢波系数和近似熵的比值a,根据表达式Sum<Sub>p</Sub>＝a<Sub>1</Sub>+a<Sub>2</Sub>+…+a<Sub>8</Sub>,(p＝1、2)求出慢波系数Sum<Sub>1</Sub>值和近似熵的Sum<Sub>2</Sub>值,并根据加权平均法归一化为Sum值的范围；然后抽取受试者的空腹静脉血,采用酶联免疫吸附测定法检测血清炎症因子水平,根据加权平均法求解W值的范围,用于后续医生制定检测轻微脑损伤的方案。本发明将Sum值和W值相结合应用为轻微脑损伤的综合性标志物,并提出基于EEG和血清炎症因子计算Sum值和W值的方法,不仅为轻微脑损伤的后续检测方案提供了更可靠的数据信息,而且可以减少受试者家属的经济负担。(The invention provides a method for analyzing a brain injury marker based on EEG and serum inflammatory factors, which comprises the following steps: firstly, preprocessing an electroencephalogram signal, respectively calculating the ratio a of slow wave coefficients and approximate entropies of 8 groups of leads, and according to an expression Sum p ＝a 1 +a 2 +…+a 8 (p is 1, 2) finding the slow wave coefficient Sum 1 Sum of values and approximate entropy 2 The values are normalized to the range of Sum values according to a weighted average method; then extracting fasting venous blood of the subject, detecting the level of serum inflammatory factors by adopting an enzyme-linked immunosorbent assay method, and solving the range of the W value according to a weighted average method for a subsequent doctor to formulate a scheme for detecting mild brain injury. The invention combines and applies the Sum value and the W value as a comprehensive marker of mild brain injury, and provides a method for calculating the Sum value and the W value based on EEG and serum inflammatory factors, which not only provides more reliable data information for a subsequent detection scheme of mild brain injury, but also can reduce the economic burden of family members of a subject.)

基于EEG和血清炎症因子分析脑损伤标志物的方法

技术领域

本发明属于医学领域，特别是涉及一种基于EEG和血清炎症因子分析脑损伤标志物的方法。

背景技术

随着社会的发展，人类的生活也逐步提高，人们的生活方表达式也发生了很大的改变，比如交通工具的发展给我们带来了很大的方便，但由于交通事故发生率的逐年攀升，使得颅脑损伤的机率在一定程度上增大。颅脑损伤是一种脑部急性损伤，有时候是由于受到交通事故、机械创伤等外界暴力作用而发生的。颅脑损伤病情发展变化快，如果受试者不能得到及时诊断与及时治疗，预后较差且会严重影响受试者身心健康甚至生命，有研究表明轻微创伤性脑损伤约占全部外伤性脑损伤(Traumatic brain injuries，TBI)的75％。临床中15％～30％的轻微脑损伤(Mild Traumatic Brain Injury，MTBI)受试者在创伤后会出现认知、感觉障碍等症状；有一些受试者在创伤后数月或数年仍然会存在持续的脑震荡后综合征。

MTBI受试者的主要病理改变为出血，且发生于MTBI的出血灶多以颅内微小出血灶为主，目前主要依据CT检查和常规MRI，但轻微脑损伤在所有神经影像检查方面可能都未能找到病灶，这是因为目前的神经影像技术尚未能达到分辨些微小结构和病灶的程度。并且CT和常规MRI能显示的仅仅是脑组织的解剖学改变，对MTBI等的诊断有很大的局限性，常常漏诊或对脑外伤的严重程度判断过轻。轻微脑损伤除了CT和常规MRI也有其他诊断方法，主要有神经功能试验、体格检查及病史，但是，这些方法都不是很方便，也不是很准确，误诊后不仅导致放射性损伤，还增加了受试者经济负担。

人的大脑结在构上是具有对称性，功能上具有对侧性的，因此，基于对称导联脑电(electroencephalo-graphy，EEG)特征分析对脑损伤部位的判别具备解剖学和生理学基础。大脑在处于静息状态时，左右对称脑区的脑电信号是具有相似性的，但是当一侧脑区发生损伤时，就会导致该损伤区与对侧对称位置非损伤区的脑电信号相似度降低，差异性变大，脑电信号的这种差异性可以通过脑电信号特征参数加以表征。已有研究提出一种基于EEG的分析方法，文中将大脑对称两侧特征参数的比值和作为轻微脑损伤检测的唯一标志物，医生可根据标志物的范围制定下一步的检测方案。但是此方法太过于单一，而且数据处理方面没有进行归一化，可靠性和准确性需进一步提高，应用时也不是很方便。

综上，目前急需一种用于轻微脑损伤检测的综合性标志物，以降低检查成本、提高数据的可靠性，为医生分析及制定下一步的检测方案提供依据，同时提供相应的计算方法，以简化操作过程。

发明内容

本发明将EEG与表征颅脑损伤的血清炎症因子水平指标作为标志物，对脑电信号的特征参数和血清炎症因子水平的几个特征参数分别进行数据归一化处理，得到脑电信号特征参数Sum值和血清炎症因子水平特征参数W值的范围，为轻微脑损伤的标志物选择及数据计算方法提供了新的方向。

本发明提供了一种基于EEG和血清炎症因子分析脑损伤标志物的方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1、采集受试者安静状态下的脑电信号和激发状态下脑电信号各5分钟，记录两个状态下的脑电信号，去除工频信号的干扰后，再对被噪声污染的EEG信号进行离散序列小波变换，然后进行小波系数阈值处理，处理后的系数进行重新构建EEG信号，接着采用FastICA算法进行独立分量分析，列出每一个独立分量，找出伪迹分量和对应的系数，进而去除伪迹，并重构EEG信号，达到信号去噪的目的；

步骤2、利用预处理后的脑电信号，根据计算出慢波系数SWC，其中α、β、δ与θ均为频带范围，spectrum()函数用于计算各种谱函数，适用于时间序列的分析，再根据表达式(3)：ApEn＝Φ^m(r)-Φ^m+1(r)计算出近似熵ApEn，式(3)中r为允许偏差，m为矢量维数，Φ^m(r)为矢量序列{y(i)}平均自相关度，进而分别求出慢波系数和近似熵的右侧导联的特征参数除以左侧导联的特征参数所得的比值a，根据脑电信号特征参数Sum的求解表达式(4)：Sum_p＝a₁+a₂+…+a₈，(p＝1、2)求出慢波系数的Sum₁值和近似熵的Sum₂值，表达式(4)中a₁～a₈分别为第1组～第8组对称导联组中，右侧导联的特征参数除以左侧导联的特征参数，然后，根据加权平均法表达式(5)：Sum＝0.5·Sum₁+0.5·Sum₂将慢波系数Sum₁值和近似熵的Sum₂值归一化为Sum值的范围；

步骤3、抽取受试者空腹静脉血10mL，采用酶联免疫吸附测定法检测血清炎症因子水平；

步骤4、根据加权平均法求解血清炎症因子水平特征参数W＝0.25W_IL-6+0.25W_IL-8+0.25W_CRP+0.25W_TNF-α，将血清炎症因子四个特征值归一化为W值的范围，其中，W_IL-6为白细胞介素-6的特征参数、W_IL-8为白细胞介素-8的特征参数、W_CRP为C反应蛋白的特征参数、W_TNF-α为肿瘤坏死因子-α的特征参数。

优选地，所述步骤1具体包括以下步骤：

步骤11、获得稳定的数据，去除采集过程中受外在因素影响导致的不稳定数据；

步骤12、用EEGLAB脑电处理工具箱中的无限脉冲响应数字滤波器去除50Hz的工频干扰，再对被噪声污染的EEG信号进行离散序列小波变换，得到带有噪声的小波系数；

步骤13、进行小波系数阈值处理，处理后的系数再进行重新构建EEG信号，然后采用FastICA算法进行独立分量分析，列出每一个独立分量，找出伪迹分量和对应的系数，进而去除伪迹，并重构EEG信号。

优选地，所述步骤2具体包括以下步骤：

步骤21、计算慢波系数SWC：

将脑电信号分为6个频带：第一频带δ＝1.0～4.0Hz、第二频带θ＝4.1～8.0Hz、第三频带α₁＝8.1～10.0Hz、第四频带的范围为α₂＝10.1～13.0Hz、第五频带β₁＝13.1～17.5Hz、第六频带β₂＝17.6～30Hz，定义频谱特征参数—慢波系数SWC为低频段(δ+θ)与高频段(α+β)的功率谱比值(δ+θ)/(α+β)，即其中，α＝α₁+α₂，β＝β₁+β₂，将脑电数据进行快速傅里叶变换，计算出每个频段的功率谱值，然后根据定义计算出各个导联的慢波系数；

步骤22、计算近似熵：

在EEG信号上加一个时间窗，选择窗时间为2s、N＝512，每个通道的近似熵值以采样点为依据，求出每个采样点的近似熵值，然后绘制出近似熵波形，在波形中选择比较平稳的部分，求其平均值，以此平均值作为相应的近似熵特征参数，近似熵的求解过程为：将长度为N的时间序列{x(i)}组成m维矢量y(i)：y(i)＝{x(i),x(i+1),x(i+2),…,x(i+m-1)}，其中i的范围为[1，N-m+1]，然后，计算y(i)与y(j)之间最大的距离d[y(i),y(j)]，即：d[y(i),y(j)]＝max||x(i+k-1)-x(j+k-1)||k＝1,2,…,m，给定一个允许偏差r>0，对于y(i)的每一个i≤N-m+1都有概率

表达式(1)反映序列中m维模表达式中y(i)和y(j)的距离小于r的概率，m取2，r取原始数据标准差的0.1～0.2倍，然后，再将C_i ^m(r)取对数、求平均值，即

根据以上步骤，同理可求出Φ^m+1(r)，最后利用表达式(3)：ApEn＝Φ^m(r)-Φ^m+1(r)计算近似熵；

步骤23、分别计算慢波系数和近似熵的对称导联特征参数比值a以及Sum_p值，Sum_p为8个对称导联组特征参数比值的和。

优选地，将16导联分为8组对称导联，分别是F7-F8、T3-T4、T5-T6、FP1-FP2、F3-F4、C3-C4、P3-P4、O1-O2，然后将对称导联组中的右侧导联的特征参数除以左侧导联的特征参数，其比值为式(4)中的a₁～a₈。

优选地，所述步骤3包括以下内容：

采用酶联免疫吸附测定法检测受试者的空腹静脉血中血清炎症因子的水平，包括白细胞介素-6、白细胞介素-8、C反应蛋白及肿瘤坏死因子-α，应用SPSS 20.0软件包进行统计学分析，计数资料符合正态分布以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计量资料采用卡方检验，概率P＜0.05为差异有统计学意义。

优选地，所述步骤4包括：

根据加权平均法，令各权重为0.25，权重函数的总和为“1”，每个数据由“W”表示，根据表达式(6)得到正常人组W值的范围为：11.665-20.505；轻度组为：27.145-36.590

W＝0.25W_IL-6+0.25W_IL-8+0.25W_CRP+0.25W_TNF-α (6)

再将受试者得到的数据带入表达式(6)，即可得到受试者的W值。

本发明与现有技术相比具有这样的有益效果：

本发明通过脑电信号得到特征参数近似熵、慢波系数的比值和Sum值，再结合血清炎症因子水平值归一化后的W值，该方法为医护人员制定后续检测方案提供了新的标志物，为临床检测提供了研究基础。

附图说明

图1为本发明的基于EEG和血清炎症因子分析脑损伤标志物的方法的示意图；以及

图2为脑电信号特征参数Sum值的分布图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

需要注意的为，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。

本发明提供一种基于EEG和血清炎症因子分析脑损伤标志物的方法，其总体的流程图如图1所示，该方法内容包括以下步骤：

步骤1、对采集的受试者的脑电信号并处理分析，具体步骤如下:

步骤11、观察数据的稳定性，手动去除采集过程中受外在因素影响导致的不稳定数据；

步骤12、用EEGLAB脑电处理工具箱中的无限脉冲响应数字滤波器去除50Hz的工频干扰，再对被噪声污染的EEG信号进行离散序列小波变换，得到带有噪声的小波系数；

步骤13、进行小波系数阈值处理，处理后的系数再进行重新构建EEG信号，然后采用FastICA算法进行独立分量分析，列出每一个独立分量，找出伪迹分量和对应的系数，进而去除伪迹，并重构EEG信号。

步骤2、计算脑电信号的特征参数，具体步骤如下；

步骤21、计算慢波系数：根据典型的频带划分可以将脑电信号分为6个频带：第一频带δ＝1.0～4.0Hz、第二频带θ＝4.1～8.0Hz、第三频带α₁＝8.1～10.0Hz、第四频带的范围为α₂＝10.1～13.0Hz、第五频带β₁＝13.1～17.5Hz、第六频带β₂＝17.6～30Hz，定义频谱特征参数—慢波系数(SWC)为：低频段(δ+θ)与高频段(α+β)的功率谱比值(δ+θ)/(α+β)，即：

其中，α＝α₁+α₂，β＝β₁+β₂，spectrum()函数是用来计算各种谱函数，适用于时间序列的分析。将脑电数据进行快速傅里叶变换，计算出每个频段的功率谱值，然后根据定义计算出各个导联的慢波系数。

步骤22、计算近似熵：在EEG信号上加一个时间窗，选择窗时间为2s(N＝512)，每个通道的近似熵值以采样点为依据，求出每个采样点的近似熵值，然后绘制出近似熵波形，在波形中选择比较平稳的部分，求其平均值，以此平均值作为相应的近似熵特征参数。近似熵的求解过程为：将长度为N的时间序列{x(i)}组成m维矢量y(i)：y(i)＝{x(i),x(i+1),x(i+2),…,x(i+m-1)}，其中，i的范围为[1，N-m+1]。然后，计算y(i)与y(j)之间最大的距离d[y(i),y(j)]，即：d[y(i),y(j)]＝max||x(i+k-1)-x(j+k-1)||k＝1,2,…,m，给定一个允许偏差r>0，对于y(i)的每一个i≤N-m+1统计d[y(i),y(j)]≤r的个数，此个数与总的矢量个数N-m+1的比值记作

则：

表达式(1)反映序列中m维模表达式中y(i)和y(j)的距离小于r的概率，通常，m取2，r取原始数据标准差的0.1～0.2倍，然后，再将取对数、求平均值，即：

根据以上步骤，同理可求出Φ^m+1(r)，最后计算近似熵：

ApEn＝Φ^m(r)-Φ^m+1(r) (3)

步骤23、分别计算慢波系数和近似熵的对称导联特征参数比值a以及Sum_p值，Sum_p为8个对称导联组特征参数比值的和。

首先将16导联分为8组对称导联，分别是F7-F8、T3-T4、T5-T6、FP1-FP2、F3-F4、C3-C4、P3-P4、O1-O2，然后将对称导联组中的右侧导联的特征参数除以左侧导联的特征参数，其比值用a_n(n＝1，2，…，8)表示，然后根据：

Sum_p＝a₁+a₂+…+a₈， (p＝1、2) (4)

分别计算慢波系数和近似熵的Sum值，令Sum₁值代表慢波系数Sum值，令Sum₂值代表近似熵的Sum值，根据加权平均法，由表达式(5)计算出归一化候得Sum值。

Sum＝0.5·Sum₁+0.5·Sum₂ (5)

步骤24、按上述步骤进行试验，并利用统计学知识及聚类情况得到如图2所示的分布，其中，菱形代表的是左侧患有脑损伤，正方形代表的是正常的对照组；三角形代表的是右侧患有脑损伤的。由实验可以得到正常情况下的近似熵和慢波系数的Sum值都均匀地分布在8附近，即近似熵Sum值分布区间为7.86～8.43，慢波系数Sum值分布区间为7.26～8.63。然后，根据表达式(5)得出Sum值的范围为：7.56～8.53。

步骤3、检测受试者静脉血中血清炎症因子的水平，具体步骤如下:

步骤31、首先需要确定血清炎症因子水平在轻度脑损伤的大致范围，其具体步骤为：将入院48h的受试者按格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分为13～15分的受试者归为轻度组(50例)，然后选取50例同期体检健康者作为对照组。然后采用酶联免疫吸附测定法检测对照组体检当日和受试者空腹静脉血中血清炎症因子的水平，包括白细胞介素-6(inter-leukin-6，IL-6)、白细胞介素-8(inter-leukin-8，IL-8)、C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)及肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)。应用SPSS 20.0软件包进行统计学分析，计数资料符合正态分布以均数±标准差

表示，采用t检验，计量资料采用卡方检验，概率P＜0.05为差异有统计学意义。所得结果如表1所示：

表1血清炎症因子水平对比

步骤32、抽取受试者入院后的第二天早上的空腹静脉血10mL，采用酶联免疫吸附测定法检测血清炎症因子水平，包括IL-6、IL-8、CRP及肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)。将获得的IL-6、IL-8、CRP及肿瘤坏死因子-α值与表1对照。

步骤4、数据处理及诊断：由表1的值，根据加权平均法，令各权重为0.25，权重函数的总和为“1”，每个数据由“W”表示，根据表达式(6)得到正常人组W值的范围为：11.665-20.505；轻度组为：27.145-36.590

W＝0.25W_IL-6+0.25W_IL-8+0.25W_CRP+0.25W_TNF-α (6)

W_IL-6为白细胞介素-6的特征参数、W_IL-8为白细胞介素-8的特征参数、W_CRP为C反应蛋白的特征参数、W_TNF-α为肿瘤坏死因子-α的特征参数，再将受试者得到的数据带入(6)表达式，即可得到受试者的W值。

经检验，步骤2和4中所用的加权平均具有可加性和独立性的特点，满足线性关系，表明某个评价对象改变单个指标之后，评价的改变只依赖于这个指标的改变量，而与其他指标无关，也就是各指标间相互独立。

本发明方法针对目前临床上轻微脑损伤检测标志物数量单一、可靠性不强的问题，将脑电信号特征参数Sum值和血清炎症因子水平特征参数的W值相结合应用为轻微脑损伤的综合性标志物，并提出基于EEG和血清炎症因子计算Sum值和W值的方法，对后续检测方案的制定极具意义，具有很高的临床价值。

以上所述各实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应该理解：其依然能对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或全部技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。