阅读说明：本技术 一种罗贝考昔的制备方法 (Preparation method of Robecoxib ) 是由 施川 王靖 于 2020-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种罗贝考昔的制备方法,包括以下步骤：在惰性气体保护下,向反应容器中加入5-乙基吲哚-2-酮、2,3,5,6-四氟碘苯、催化剂、碱、配体和溶剂,加热反应；反应完成后将反应液冷却至室温,稀释后经过滤,洗涤,有机相浓缩后重结晶即得N-(2’3’5’6’-四氟苯基)-5-乙基吲哚-2-酮,并进一步合成得到罗贝考昔的合成。与现有工艺相比,本发明的有益效果在于：1、无需使用含钯催化剂或危险性较大的丁基锂来制备二芳胺化合物,反应条件温和,工艺安全,且避免了重金属残留的问题；2、避免了使用价格昂贵且危险的二氯乙基铝,大幅降低了生产成本；3、该方法工艺路线短,原料廉价易得。(The invention relates to a preparation method of Robecoxib, which comprises the following steps: under the protection of inert gas, adding 5-ethylindole-2-ketone, 2,3,5, 6-tetrafluoroiodobenzene, a catalyst, alkali, a ligand and a solvent into a reaction vessel, and heating for reaction; and after the reaction is finished, cooling the reaction liquid to room temperature, diluting, filtering, washing, concentrating an organic phase, recrystallizing to obtain N- (2 '3' 5 '6' -tetrafluorophenyl) -5-ethylindole-2-ketone, and further synthesizing to obtain the synthesis of the Roebeckib. Compared with the prior art, the invention has the beneficial effects that: 1. the diarylamine compound is prepared without using a palladium-containing catalyst or butyl lithium with high risk, the reaction condition is mild, the process is safe, and the problem of heavy metal residue is avoided; 2. expensive and dangerous dichloroethylaluminum is avoided, and production cost is greatly reduced; 3. the method has short process route and cheap and easily-obtained raw materials.)

一种罗贝考昔的制备方法

技术领域

本发明涉及一种罗贝考昔的制备方法。

背景技术

罗贝考昔是一种非甾体抗炎药，能选择性地抑制环氧化酶(COX-2)，而对环氧化酶(COX-1)的抑制作用较轻。因此，与其它非选择性非甾体抗炎药相比，本品对胃肠道或肾脏的不良反应较轻。

目前报道的罗贝考昔的合成主要有以下几种途径：

(1)通过偶联反应、取代反应或重排反应制备N-(2’3’5’6’-四氟苯基)-4-乙基苯胺，然后依次经过酰化、F-C烷基化和水解反应制备罗贝考昔(US6291523，CN 102311355，Organic Process Research&Development 2009,13,1608)。具体反应方程式如下：

该途径中偶联反应须使用钯催化实现，成本较高，且存在大量重金属残留难以除去；若进行取代反应则需要使用丁基锂作碱，存在较大的危险性，不利于放大生产；而重排反应则路线较长，且使用的原料价格昂贵。此外，该途径中进行F-C烷基化反应时所用的二氯乙基铝价格昂贵且危险性较高。

(2)通过2-碘苯乙酸衍生物与2,3,5,6-四氟苯胺进行偶联制备二芳胺化合物，然后经过酰化、还原、水解反应制备罗贝考昔(US6291523)。具体反应方程式如下：

该方法同样须使用钯催化，存在重金属残留的问题，且所用的四氟苯胺价格非常昂贵。此外，2-碘苯乙酸衍生物无商业来源需要自制，使得总的反应路线较长，生产成本过高。

此外，CN109503399A，CN109694330A等采用与途径1类似的方法制备罗贝考昔，这些方法同样存在反应路线长，工艺复杂，生产成本高等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种罗贝考昔的制备方法，缩短反应路线，简化反应条件，提高工艺安全性，以较低的成本制备出高产率、高纯度的罗贝考昔。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种罗贝考昔的制备方法，包括以下步骤：

在惰性气体保护下，向反应容器中加入5-乙基吲哚-2-酮、2,3,5,6-四氟碘苯、催化剂、碱、配体和溶剂，加热反应；反应完成后将反应液冷却至室温，稀释后经过滤，洗涤，有机相浓缩后重结晶即得N-(2’3’5’6’-四氟苯基)-5-乙基吲哚-2-酮，并进一步合成得到罗贝考昔的合成。

按上述方案：所述的5-乙基吲哚-2-酮的合成包括有以下步骤：

1)5-乙酰基吲哚-2-酮的合成：将无水三氯化铝用1,2-二氯乙烷分散，冰水浴降温后滴加乙酰氯保温搅拌，然后加入2-吲哚酮室温反应，反应完成后，将反应液倒入冰水中搅拌，过滤，所得固体经洗涤，干燥后即为5-乙酰基吲哚-2-酮；

2)5-乙基吲哚-2-酮的合成：将5-乙酰基吲哚-2-酮用三氟乙酸溶解，冰水浴下加入三乙基硅烷后室温反应，反应完成后将反应液倒入冰水中，将所得沉淀过滤，洗涤，干燥后即得5-乙基吲哚-2-酮。

按上述方案：所述的罗贝考昔的合成具体步骤是：向反应容器中加入N-(2’3’5’6’-四氟苯基)-5-乙基吲哚-2-酮、溶剂和碱，加热反应，反应完成后调节反应液的pH至3-4，过滤，所得固体用水洗涤后重结晶即得罗贝考昔。

按上述方案：所述的催化剂为碘化亚铜或氧化亚铜，所述的碱为无水碳酸钾或无水磷酸钾，所述的配体为N,N’-二甲基乙二胺、反式-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺或甘氨酸，所述的溶剂为1,4-二氧六环或乙腈。

按上述方案：所述5-乙基吲哚-2-酮与2,3,5,6-四氟碘苯的摩尔比为1:0.8-1.2，5-乙基吲哚-2-酮与催化剂的摩尔比为1:0.01-0.2，5-乙基吲哚-2-酮与配体的摩尔比为1:0.02-0.2，5-乙基吲哚-2-酮与碱的摩尔比为1:1.5-3。

按上述方案：所述的加热反应为60-100℃反应3-24h。

按上述方案：所述的5-乙基吲哚-2-酮的合成工艺中，乙酰氯与无水三氯化铝的摩尔比为1:1-2，2-吲哚酮与乙酰氯的摩尔比为1:1-3，反应时间为2-18h。

按上述方案：所述的5-乙基吲哚-2-酮的合成工艺中，所述的5-乙酰基吲哚-2-酮与三氟乙酸的质量体积比为1g:5-10ml，5-乙酰基吲哚-2-酮与三乙基硅烷的摩尔比为1:1-3，反应时间为3-16h。

按上述方案：罗贝考昔的合成步骤中所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述的溶剂为醇类溶剂与水的混合物，所述的加热反应条件为80-100℃反应3-12h。

本发明所涉及的反应方程式为：

与现有工艺相比，本发明的有益效果在于：

1、直接以5-乙基吲哚-2-酮与2,3,5,6-四氟碘苯通过Ullmann偶联反应制备关键中间体4，无需使用含钯催化剂或危险性较大的丁基锂来制备二芳胺化合物，反应条件温和，工艺安全，且避免了重金属残留的问题；

2、采用来源丰富，廉价易得的2-吲哚酮为起始原料，无需进行F-C烷基化反应，避免了使用价格昂贵且危险的二氯乙基铝，大幅降低了生产成本；

3、该方法工艺路线短，原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，生产成本低，适合工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例1所制备的罗贝考昔的¹H NMR图；

图2为本发明实施例1所制备的罗贝考昔的液相色谱图；

具体实施方式

为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明作进一步详细描述。

实施例1

(1)5-乙酰基吲哚-2-酮(2)的合成：

向250mL三口烧瓶中加入32.0g AlCl₃和100mL二氯乙烷，冰浴降温至0℃后滴加17.7g乙酰氯并控制温度不超过10℃，滴加完毕后保温搅拌1h，然后加入10g 2-吲哚酮并控制温度在0-15℃，加完后缓慢恢复至室温搅拌6h，反应完成后，在剧烈搅拌下将反应液缓慢加到400g冰水中搅拌30min，过滤所得固体用水洗涤，干燥即得5-乙酰基吲哚-2-酮12.2g，收率92.8％。

(2)5-乙基吲哚-2-酮(3)的合成：

向250mL三口烧瓶中加入10.0g中间体2，用75mL TFA溶解，冰浴下慢慢加入14g三乙基硅烷，室温搅拌过夜。将反应液倒入冰水中，所得沉淀过滤并用水充分洗涤，干燥即得5-乙基吲哚-2-酮8.3g，收率90.2％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.84(s,1H),7.12–6.98(m,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),3.52(s,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。

(3)N-(2’3’5’6’-四氟苯基)-5-乙基吲哚-2-酮(4)的合成：

向250mL三口烧瓶中加入150mg CuI，8.0g化合物3，11.0g 2,3,5,6-四氟碘苯和11.0g无水K₂CO₃，455mg反式-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺和50ml 1,4-二氧六环，将反应瓶内用氩气置换后在100℃下搅拌6h，反应完成后将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后经硅胶过滤，并用乙酸乙酯冲洗硅胶，合并滤液，浓缩后用石油醚/乙酸乙酯重结晶得10.9g化合物4，收率88.4％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.17(tt,J＝10.8,7.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.12–7.06(m,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),3.91(s,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。

(4)罗贝考昔的合成：

向250mL三口瓶中加入50ml水、10ml乙醇、4g氢氧化钠和10g化合物4，升温至80℃保温反应6h，然后将反应液冷却，用盐酸调节pH至3-4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，后重结晶得罗贝考昔10.3g，收率97.4％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.50(s,1H),7.64(s,1H),7.32(tt,J＝10.8,7.2Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.83–6.76(m,1H),3.67(s,2H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)。

如图1为本发明实施例1所制备的罗贝考昔的¹H NMR图，12.50ppm处的宽峰为羧酸活泼H的化学位移，7.64ppm处的单峰为-NH-的化学位移，7.32ppm处的tt峰为四氟苯环H的化学位移，7.07ppm处HC(6)的化学位移，7.01ppm处为HC(4)的化学位移，6.83-6.76ppm的多重峰为HC(3)的化学位移，3.67ppm处的单峰为-CH₂-COOH中亚甲基H的化学位移，2.54ppm处的三重峰为-CH₂-CH₃中亚甲基H的化学位移，1.16ppm处的四重峰为-CH₂-CH₃中甲基H的化学位移。从核磁图谱中各组峰的峰型和化学位移可知，本发明实施例1所制备的化合物结构与目标分子完全吻合，结合图2可见，本发明制备的罗贝考昔纯度高达99.7％。

实施例2

(1)5-乙酰基吲哚-2-酮(2)的合成：

向250mL三口烧瓶中加入30.0g AlCl₃和100mL二氯乙烷，冰浴降温至0℃后滴加11.8g乙酰氯并控制温度不超过10℃，滴加完毕后保温搅拌1h，然后加入10g 2-吲哚酮并控制温度在0-15℃，加完后缓慢恢复至室温搅拌过夜，反应完成后，在剧烈搅拌下将反应液缓慢加到400g冰水中搅拌30min，过滤所得固体用水洗涤，干燥即得5-乙酰基吲哚-2-酮12.4g，收率94.3％。

(2)5-乙基吲哚-2-酮(3)的合成：

向250mL三口烧瓶中加入10.0g中间体2，用100mL TFA溶解，冰浴下慢慢加入20g三乙基硅烷，室温搅拌3h。将反应液倒入冰水中，所得沉淀过滤并用水充分洗涤，干燥即得5-乙基吲哚-2-酮8.6g，收率93.5％。

(3)N-(2’3’5’6’-四氟苯基)-5-乙基吲哚-2-酮(4)的合成：

向250mL三口烧瓶中加入480mg CuI，8.0g化合物3，13.8g 2,3,5,6-四氟碘苯和21.2g无水K₃PO₄，440mg N,N’-二甲基乙二胺和100ml乙腈，将反应瓶内用氩气置换后在80℃下搅拌12h，反应完成后将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后经硅胶过滤，并用乙酸乙酯冲洗硅胶，合并滤液，浓缩后用石油醚/乙酸乙酯重结晶得13.2g化合物4，收率85.4％。

(4)罗贝考昔的合成：

向250mL三口瓶中加入50ml水、10ml甲醇、6g氢氧化钾和10g化合物4，升温至80℃保温反应5h，然后将反应液冷却，用盐酸调节pH至3-4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，后重结晶得罗贝考昔10.4g，收率98.3％。

实施例3

(1)5-乙酰基吲哚-2-酮(2)的合成：

向250mL三口烧瓶中加入20.0g AlCl₃和70mL二氯乙烷，冰浴降温至0℃后滴加8.8g乙酰氯并控制温度不超过10℃，滴加完毕后保温搅拌1h，然后加入10g 2-吲哚酮并控制温度在0-15℃，加完后缓慢恢复至室温搅拌过夜，反应完成后，在剧烈搅拌下将反应液缓慢加到300g冰水中搅拌30min，过滤所得固体用水洗涤，干燥即得5-乙酰基吲哚-2-酮11.9g，收率91.5％。

(2)5-乙基吲哚-2-酮(3)的合成：

向250mL三口烧瓶中加入10.0g中间体2，用60mL TFA溶解，冰浴下慢慢加入11g三乙基硅烷，室温搅拌8h。将反应液倒入冰水中，所得沉淀过滤并用水充分洗涤，干燥即得5-乙基吲哚-2-酮8.1g，收率88.2％。

(3)N-(2’3’5’6’-四氟苯基)-5-乙基吲哚-2-酮(4)的合成：

向250mL三口烧瓶中加入0.72g Cu₂O，8.0g化合物3，16.0g 2,3,5,6-四氟碘苯和23g无水K₃PO₄，0.75g甘氨酸和50ml 1,4-二氧六环，将反应瓶内用氩气置换后在100℃下搅拌24h，反应完成后将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后经硅胶过滤，并用乙酸乙酯冲洗硅胶，合并滤液，浓缩后用石油醚/乙酸乙酯重结晶得12.5g化合物4，收率80.9％。

(4)罗贝考昔的合成：

向250mL三口瓶中加入50ml水、10ml甲醇、4g氢氧化钠和10g化合物4，升温至90℃反应过夜，然后将反应液冷却，用盐酸调节pH至3-4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，后重结晶得罗贝考昔10.0g，收率94.5％。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，上述数据表明在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。