阅读说明：本技术 以三氟甲基亚磺酰氯合成三氟甲硫基化合物的方法 (Method for synthesizing trifluoromethylthio compound by using trifluoromethylsulfinyl chloride ) 是由 胡江婷 易文斌 刘杰 张纯 杜康 于 2019-04-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种以三氟甲基亚磺酰氯合成三氟甲硫基化合物的方法,其步骤为：以炔烃/芳香类化合物和三氟甲基亚磺酰氯为原料,以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂,于90±5℃下充分反应,反应结束后冷却至室温,萃取,减压蒸馏,反应混合物经柱层析分离提纯,得到所述的三氟甲硫基化产物。本发明工艺简单安全,反应转化率高,所使用的原料经济实惠,三废少环境友好,无需催化剂和还原剂,成本低。(The invention discloses a method for synthesizing a trifluoromethylthio compound by using trifluoromethylsulfinyl chloride, which comprises the following steps: alkyne/aromatic compounds and trifluoromethyl sulfinyl chloride are used as raw materials, N-dimethylformamide is used as a solvent, the raw materials are fully reacted at the temperature of 90 +/-5 ℃, the reaction mixture is cooled to room temperature after the reaction is finished, extraction and reduced pressure distillation are carried out, and the reaction mixture is separated and purified by column chromatography to obtain the trifluoromethylthio product. The method has the advantages of simple and safe process, high reaction conversion rate, economical and practical raw materials, less three wastes, environmental friendliness, no need of catalysts and reducing agents and low cost.)

以三氟甲基亚磺酰氯合成三氟甲硫基化合物的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及三氟甲基亚磺酰氯与炔烃/芳香类化合物合成三氟甲硫基化合物的方法。

背景技术

三氟甲硫基是有机化学中疏水亲酯性最强的官能团之一，药物分子引入三氟甲硫基后通常能增强药物分子的脂溶性，增加其穿透细胞膜的能力，直接增进化合物的跨膜吸收，同时三氟甲硫基的强吸电子能力能够增强药物分子的代谢稳定性。含三氟甲硫基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到了广泛的应用。例如，抗球虫兽药Toltrazuril、杀虫剂Vaniliprole和***Tiflorex等都含有三氟甲硫基。因此，开发有效的方法来引入三氟甲基成为近年来人们研究的热点。传统方法是通过间接引入，即对含硫化合物(如硫醇、硫醚和二硫化物)的三氟甲硫基化和卤交换法。多年来，以CF₃SCl和CF₃SSCF₃等为基础的高活性、剧毒的CF₃S试剂已被引入作为三氟甲硫基化试剂。稳定易得的CF₃SO₂Na(Langlois试剂)是近年来利用还原和催化条件原位生成CF₃S的亲电三氟甲硫基化试剂。最近，在亲电三氟甲基硫基化反应中引入了三氟甲基亚磺酰氯(CF₃SOCl)，使用的是三苯基膦或亚磷酸二乙脂。

文献1(H.Chachignon,M.Maeno,H.Kondo,N.Shibata,D.Cahard,Novel Use ofCF₃SO₂Cl for the Metal-Free Electrophilic Trifluoromethylthiolation[J],Org.Lett.2016,18,2467-2470)公开了在2016年以三甲基膦为还原剂，使用三甲基磺酰氯作为三氟甲硫基源，实现了吲哚衍生物的区域选择性三氟甲硫基化反应。这是一个不含任何金属的直接反应过程，也适用于其他氮杂环、烯胺和烯氧硅烷，大多产物产率在60％至70％。

文献2(Y.Yang,L.Xu,S.Yu,X.Liu,Y.Zhang,D.A.Vicic,Triphenylphosphine-Mediated DeoxygenativeReduction of CF3SO2Na and Its Application forTrifluoromethylthiolation of Aryl Iodides[J],Chem.Eur.J.2016,22,858-863)报导了使用CF₃SO₂Na经三苯基膦介导的脱氧还原制取了CuSCF₃，这种方法所需条件温和，其CuSCF₃中间体可直接用于(杂)芳基碘的三氟甲基硫醇化反应，操作简单，原子利用率高，大多数产物产率可达80％以上。

文献3(X.Zhao,T.Li,B.Yang,D.Qiu,K.Lu,Transition-metal-freetrifluoromethylthiolation and difluoromethylthiolation of thiols withtrifluoromethanesulfonyl chloride and difluoromethanesulfonyl chloride，Tetrahedron 2017,73,3112)提到了三苯基膦介导的无金属三氟甲基硫醇和二氟甲基硫醇在室温下通过CF₃SO₂Cl和CHF₂SO₂Cl合成三氟甲基二硫代二硫化物和二氟甲基硫醚，所用试剂和反应条件温和，所有产物产率约为40％至95％。

但是以上三种方法存在如下一些弊端：

(1)某些含氟试剂会产生严重的环境问题，同时也会有安全上的问题；

(2)大多需要多步反应才能完成，工艺复杂、效率低。

(3)需要使用催化剂或/和还原剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、低毒性、低成本、无催化剂和无还原剂以三氟甲基亚磺酰氯(CF₃SOCl)与炔烃/芳香类化合物合成三氟甲硫基化合物的方法。

实现本发明的技术方案是：一种以三氟甲基亚磺酰氯合成三氟甲硫基化合物的方法，包括如下步骤：

在N₂保护下，以炔烃/芳香类化合物(A)和三氟甲基亚磺酰氯(B)为原料，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，于90±5℃下充分反应，反应结束后冷却至室温，萃取，减压蒸馏，反应混合物经柱层析分离提纯，得到所述的三氟甲硫基化产物C。

式(A)和式(C)中，R¹为3-甲基；R²选自4-苯基或4-环己基。

优选的，炔烃/芳香类化合物和三氟甲基亚磺酰氯的摩尔比为1：3。

优选的，DMF与炔烃/芳香类化合物的摩尔比为1：5。

优选的，于90±5℃下充分反应6h以上。

本发明与现有技术相比，其显著优点是：

(1)避免使用危险底物，三废少，环境友好。

(2)不使用催化剂和还原剂，降低了成本。

(3)采用廉价的原料。

(4)反应步骤简单，转换率高，反应所需的条件容易达到，易分离纯化得到产品纯度高。

附图说明

图1是1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的¹H NMR图。

图2是1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的¹³C NMR图。

图3是1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的¹⁹F NMR图。

图4是4-苯基-1-三氟甲硫基苯¹H NMR图。

图5是4-苯基-1-三氟甲硫基苯¹⁹F NMR图。

图6是4-环己基-1-三氟甲硫基苯¹H NMR图。

图7是4-环己基-1-三氟甲硫基苯¹⁹F NMR图。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面通过具体的实施例来具体说明本发明的技术方案。

本发明的合成路线如下：

实施例1

在N₂保护下，加入3-甲基苯乙炔(1.16g，10mmol)和三氟甲基亚磺酰氯(4.57g,30mmol),加入26.00mLDMF，密闭条件下加热至90℃，恒温搅拌6h，充分反应后冷却至室温，反应液经二氯甲烷和水混合物萃取3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液)，分离得到所述1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔产物，产率为62％。

1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的¹H NMR见图1，1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的¹³C NMR见图2，1-三氟甲硫基-2-(3’-甲基苯)乙炔的¹⁹F NMR见图3。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.23–7.18(m,2H),7.17–7.07(m,2H),2.24(s,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ138.30(s),132.75(s),131.90(s),130.68(s),130.67(s),129.63(d,J＝77.3Hz),128.39(s),126.93(s),121.38(s),101.57(s),66.25(s),21.17(s).

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-43.63(s).。

实施例2

在N₂保护下，加入联苯(1.54g，10mmol)和三氟甲基亚磺酰氯(4.57g,30mmol)，加入26mLDMF，密闭条件下加热至90℃，恒温搅拌6h，充分反应后冷却至室温，反应液经二氯甲烷和水混合物萃取3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液)，分离得到所述4-苯基-1-三氟甲硫基苯，产率为82％。

4-苯基-1-三氟甲硫基苯¹H NMR见图4，4-苯基-1-三氟甲硫基苯¹⁹F NMR见图5。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H).。

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-42.08(s)

实施例3

在N₂保护下，加入4-环己基苯(1.6g，10mmol)和三氟甲基亚磺酰氯(4.57g,30mmol),加入26mLDMF，密闭条件下加热至90℃，恒温搅拌6h，充分反应后冷却至室温，反应液经二氯甲烷和水混合物萃取3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液)，分离得到所述4-环己基-1-三氟甲硫基苯，产率为80％。

4-环己基-1-三氟甲硫基苯¹H NMR见图6，4-环己基-1-三氟甲硫基苯¹⁹F NMR见图7。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),2.54(s,1H),1.87(s,4H),1.41(t,J＝10.6Hz,4H),1.27(d,J＝3.8Hz,2H).

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-42.40(s)。

上述实施例不以任何方式限制本发明，凡是采用等同替换或等效变换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。