钠通道阻滞剂
阅读说明：本技术 钠通道阻滞剂 (Sodium channel blockers ) 是由 方文奎 于 2019-04-15 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药领域,具体涉及如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化合物或其异构体,含有所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体的药物组合物,制备所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体的方法,以及所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体在制备药物中的应用,所述药物用于治疗和/或预防受试者的与Na<Sub>v</Sub>1.7通道相关的疾病。<Image he="488" wi="653" file="DDA0002027343060000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention belongs to the field of medicines, and particularly relates to a compound shown as a formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or an isomer thereof, a pharmaceutical composition containing the compound, the pharmaceutically acceptable salt, the solvate or the isomer thereof, a method for preparing the compound, the pharmaceutically acceptable salt, the solvate or the isomer thereof, and application of the compound, the pharmaceutically acceptable salt, the solvate or the isomer thereof in preparation of medicines for treating and/or preventing Na and Na of a subject v 1.7 channel-associated diseases.)
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化合物或其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体的药物组合物，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防受试者的与Nav1.7通道相关的疾病。
背景技术
电压门控性钠通道(Voltage－gated sodium channels，VGSCs)是可兴奋细胞中介导动作电位形成和传导的跨膜大分子蛋白，其选择性允许钠跨膜通过。由一个α亚基和一个或数个β亚基组成。α亚基为功能性亚基，包括四个同源结构域(DomainI，II，III和IV)，每个结构域包括六个跨膜区(Segments)。β亚基为单跨膜的糖蛋白，对通道的门控、电压依赖的激活和失活、亚细胞的定位和组织的特异性分布有重要的调节作用。根据α亚基基因序列的不同，VGSCs至少有9种亚型(Nav1.1－Nav1.9)，第十种亚型NaX/NaG亦可能行使钠通道功能。VGSCs的命名规定为:NaV表示通透离子的化学符号(Na)和主要生理调节因素—电压(v),其后的数字由小数点分开，依次表示通道亚科和同型异构体。不同亚型的VGSCs的组织分布、生理物理学性质及药物敏感性等差异较大，具体见下表：
电压门控性钠通道的分类
CNS：中枢神经系统；PNS：周围神经系统
通常，钠通道抑制剂在临床上被用做抗癫痫、抗神经性疾病、抗心律失常的药物，但是越来越多的证据表明，钠通道可能在多种疼痛中起到重要作用，尤其是Nav1.7通道。Nav1.7是由SCN9A基因序列编码的对河豚毒素敏感的一种钠通道，其选择性高表达于外周神经末梢和交感神经，并且分布于感觉冲动诱发周围区域。与Nav1.4和Nav1.6类似的是，Nav1.7的电流可快速激活和快速失活；不同的是，Nav1.7从失活状态恢复得较慢。此外，Nav1.7具有在负膜电位下缓慢去失活的特点。从在背根神经节电活动生成的早期，末梢兴奋可诱发膜电位微小去极化。这种阈下钠电流能提高神经元对外来刺激的去极化水平，使冲动扩大继而激活伤害性感受器上的Nav1.8通道。Nav1.7将最初的疼痛电信号放大并促进神经持续兴奋的“放大器效应”是区别于其它钠通道亚型的特殊功能。
英国的Cox等在Nature上首次报道了编码电压门控NaV1.7通道的SCN9A基因突变导致遗传个体无痛症的出人意料研究结果。该遗传突变的个体先天失去痛觉,但机体的其它功能完全正常，提示NaV1.7通道可能会成为选择性治疗疼痛并无副作用的药物靶点。目前已有证据表明NaV1.7通道在急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛和/或神经性疼痛等疾病相关。
目前，可用于治疗疼痛性疾病的钠通道阻滞剂药物，其选择性较差，在阻滞NaV1.7通道的同时，还会阻滞NaV1.5通道，从而导致心率不齐等较强的副作用，因此研发高效、高选择性、低毒的钠通道阻滞剂对于治疗多种疼痛性疾病具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种可用作Nav1.7通道阻滞剂的化合物，优选地，本发明的化合物可以高选择性结合Nav1.7通道，对其他钠通道，特别是Nav1.5通道几乎不显示亲和力。
在一个方面，本发明提供了式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体，
其中，R1选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，3-8元环烷基，3-8元环烷基C1-6烷基，3-8元环烷基羰基C1-6烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基C1-6烷基和3-8元杂环基羰基C1-6烷基；
R2选自氢，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，任选被一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个或6个)Q1取代的下列基团：3-15元环烷基，3-15元环烷基C1-6烷基，3-15元环烷基C1-6烷氧基，3-15元杂环基，3-15元杂环基C1-6烷基，3-15元杂环基C1-6烷氧基，6-12元芳基，6-12元芳基C1-6烷基，5-12元杂芳基和5-12元杂芳基C1-6烷基；每个Q1独立地选自卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；
R3、R4、R5分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基和3-8元环烷基；
R6选自氢，C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
X选自C-R7或N，所述R7选自氢，卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，卤代C1-6烷基，3-8元环烷基，3-8元杂环基，6-12元芳基和5-12元杂芳基；
环A不存在，或选自任选被一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个或6个)Q2取代的3-15元环烷基，3-15元杂环基，5-15元螺环基，5-15元螺杂环基，5-15元桥环基，5-15元桥杂环基，6-12元芳基和5-12元杂芳基；每个Q2独立地选自卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰氨基；
L不存在，或选自任选被一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个或6个)Q3取代的C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基；所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基中的任意一个或多个碳原子任选被O、NR8、C(O)、S、S(O)或S(O)2中的一个或多个杂原子或基团所替换，所述的R8选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基磺酰基；每个Q3独立地选自卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，3-8元环烷基，3-8元杂环基，6-12元芳基和5-12元杂芳基；
并且，环A和L不能同时不存在；
Ar选自任选被一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个或6个)Q4取代的6-12元芳基和5-12元杂芳基；每个Q4独立地选自卤素，羟基，氨基，羧基，硝基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，3-8元环烷基，3-8元环烷基氧基，3-8元环烷基C1-6烷基，3-8元环烷基C1-6烷基氨基，3-8元环烷基C1-6烷氧基，3-8元杂环基，3-8元杂环基氧基，3-8元杂环基C1-6烷基，3-8元杂环基C1-6烷基氨基和3-8元杂环基C1-6烷氧基。
在某些实施方式中，R1选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，3-8元环烷基和3-8元杂环基；
R2选自氢，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基和任选被1-3个Q1取代的下列基团：3-8元环烷基，3-8元环烷基C1-6烷基，3-8元环烷基C1-6烷氧基，3-8元杂环基，3-8元杂环基C1-6烷基和3-8元杂环基C1-6烷氧基；每个Q1独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；
R3、R4、R5分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
R6选自氢和C1-6烷基；
X选自C-R7和N，所述R7选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，卤代C1-6烷基，3-8元环烷基和3-8元杂环基；
环A不存在，或选自任选被1-3个Q2取代的3-10元环烷基和3-10元杂环基；每个Q2独立地选自卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰氧基和C1-6烷基酰氨基；
L不存在，或为任选被1-3个Q3取代的C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基中的任意一个或多个碳原子任选被O、NR8、C(O)、S、S(O)或S(O)2中的一个或多个杂原子或基团所替换，所述的R8选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基磺酰基；每个Q3独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基；
并且，环A和L不能同时不存在；
Ar选自任选被1-3个Q4取代的6-10元芳基和5-10元杂芳基；每个Q4独立地选自卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，3-6元环烷基，3-6元环烷基C1-6烷基，3-6元环烷基C1-6烷基氨基，3-6元环烷基C1-6烷氧基，3-6元杂环基，3-6元杂环基C1-6烷基，3-6元杂环基C1-6烷基氨基和3-6元杂环基C1-6烷氧基。
在某些实施方式中，环A不存在，或选自任选被1-3个Q2取代的3-8元环烷基和3-8元杂环基；每个Q2独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；
并且，环A和L不能同时不存在；
Ar选自任选被1-3个Q4取代的6-8元单环芳基，8-10元稠芳基，5-8元单环杂芳基和8-10元稠杂芳基；每个Q4独立地选自卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，3-6元环烷基，3-6元环烷基C1-6烷基，3-6元环烷基C1-6烷基氨基，3-6元环烷基C1-6烷氧基，3-6元杂环基，3-6元杂环基C1-6烷基，3-6元杂环基C1-6烷基氨基和3-6元杂环基C1-6烷氧基。
在某些实施方式中，R1选自氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，3-6元环烷基和3-6元杂环基；
R2选自氢，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，任选被1-2个Q1取代的下列基团：3-6元环烷基，3-6元环烷基C1-4烷基，3-6元杂环基和3-6元杂环基C1-4烷基；每个Q1独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
R3、R4、R5分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
R6选自氢和C1-4烷基；
X选自C-R7和N，所述R7选自氢，卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基和卤代C1-4烷基；
环A不存在，或选自任选被1-2个Q2取代的4-6元环烷基和4-6元杂环基；每个Q2独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基和C1-4烷基氨基；
L不存在，或为任选被1-2个Q3取代的C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基中的任意一个或多个碳原子任选被O、NR8、C(O)、S、S(O)或S(O)2中的一个或多个杂原子或基团所替换，所述的R8选自氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；每个Q3独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
并且，环A和L不能同时不存在；
Ar选自任选被1-3个Q4取代的苯基和5-6元单环杂芳基，每个Q4独立地选自卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，3-6元环烷基，3-6元环烷基C1-4烷基，3-6元环烷基C1-4烷氧基，3-6元杂环基，3-6元杂环基C1-4烷基和3-6元杂环基C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，所述化合物具有如式(II)所示的结构，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、Ar、X如上文所定义。
在某些实施方式中，所述化合物具有如式(III)所示的结构，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、Ar、X如上文所定义。
在某些实施方式中，R1选自氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，3-6元饱和环烷基和3-6元饱和杂环基；
R2选自氢，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基和任选被1-2个Q1取代的下列基团：3-6元饱和环烷基，3-6元饱和环烷基C1-4烷基，3-6元饱和杂环基或3-6元饱和杂环基C1-4烷基；每个Q1独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
当R2为任选被1-2个Q1取代的3-6元饱和杂环基时，优选地通过环上的杂原子与磺酰基相连；
R3、R4、R5分别独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；
R6选自氢和C1-4烷基；
X选自CH和N；
环A选自任选被1-2个Q2取代的4-6元饱和环烷基和4-6元饱和杂环基，所述杂环基包含一个或多个(例如1个、2个3个或4个)选自O，S和N的杂原子；优选地，所述杂环基中的杂原子包含至少一个氮原子，并且任选地还包含一个O，S或N；每个Q2独立选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基和C1-4烷基氨基；
优选地，当环A选自任选被1-2个Q2取代的4-6元饱和杂环基时，通过其环杂原子与L或Ar相连接；
L不存在，或为任选被1-2个Q3取代的C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基中的任意一个或多个碳原子任选被O、NR8或C(O)中的一个或多个杂原子或基团所替换，所述的R8选自氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；每个Q3独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Ar选自任选被1-2个Q4取代的苯基和5-6元单环杂芳基，所述杂芳基中的杂原子选自1个氮原子和0-1个下列原子：O，S或N；每个Q4独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，3-6元饱和环烷基，3-6元饱和环烷基C1-4烷基或3-6元饱和环烷基C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，R1选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，三氟乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环氧乙基，氧杂环丁基，氮杂环丁基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基；
R2选自氢，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯代甲基，二氯甲基，三氯甲基，环丙基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，环氧乙基，环氧乙基甲基，氮杂环丙烷基，氮杂环丙烷基甲基，氧杂环丁基，氧杂环丁基甲基，氮杂环丁基，氮杂环丁基甲基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，吗啉基和哌嗪基；
当R2为饱和杂环基时，优选地通过杂原子与磺酰基相连；
R3、R4、R5分别独立地选自于氢，氟，氯，溴，甲基和乙基；
R6选自于氢，甲基，乙基和丙基；
环A选自任选被1-2个Q2取代的环丁基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，咪唑烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，六氢嘧啶基和吗啉基；每个Q2独立选自氟，氯，溴，羟基，氨基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲氨基和乙氨基；
优选地，当环A为杂环基时，通过其环杂原子与L或Ar相连接；优选氮原子；
L不存在，或为任选被1-2个Q3取代的C1-2亚烷基，所述C1-2亚烷基中的任一碳原子任选被O、NR8或C(O)所替换，所述的R8选自氢，甲基，乙基，丙基，甲基羰基和甲磺酰基；每个Q3独立地选自氟，氯，溴，羟基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，氯代甲基，氟代甲基和三氟甲基；
Ar选自任选被1-2个Q4取代的苯基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基；每个Q4独立地选自氟，氯，溴，羟基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氯代甲基，二氯代甲基，三氯代甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙基氧基，正丁基氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，2,2-二甲基丙氧基，正丁基氧基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁氨基，仲丁氨基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环丙基甲氧基，环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
在某些实施方式中，R1选自氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，3-6元饱和环烷基和3-6元饱和杂环基；
R2选自氢，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基和任选被1-2个Q1取代的下列基团：3-6元饱和环烷基，3-6元饱和环烷基C1-4烷基，3-6元饱和杂环基或3-6元饱和杂环基C1-4烷基；每个Q1独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
当R2为任选被1-2个Q1取代的3-6元饱和杂环基时，优选地通过环上的杂原子与磺酰基相连；
R3、R4、R5分别独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；
R6选自氢和C1-4烷基；
X选自CH和N；
环A不存在；
L为任选被1-2个Q3取代的C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基中的任意一个或多个碳原子任选被O、NR8或C(O)中的一个或多个杂原子或基团所替换，所述的R8选自氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基和C1-4烷基磺酰基；每个Q3独立地选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Ar选自任选被1-2个Q4取代的苯基和5-6元单环杂芳基，所述杂芳基包含一个或多个(例如1、2、3或4个)选自O、S和N的杂原子；优选地，所述杂芳基中的杂原子包含至少一个氮原子，并且任选地还包含一个O，S或N；每个Q4独立地选自卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，3-6元饱和环烷基，3-6元饱和环烷基C1-4烷基或3-6元饱和环烷基C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，R1选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，三氟乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环氧乙基，氧杂环丁基，氮杂环丁基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基；
R2选自氢，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯代甲基，二氯甲基，三氯甲基，环丙基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，环氧乙基，环氧乙基甲基，氮杂环丙烷基，氮杂环丙烷基甲基，氧杂环丁基，氧杂环丁基甲基，氮杂环丁基，氮杂环丁基甲基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，吗啉基和哌嗪基；
当R2为饱和杂环基时，优选地通过杂原子与磺酰基相连；
R3、R4、R5分别独立地选自于氢，氟，氯，溴，甲基和乙基；
R6选自氢，甲基，乙基和丙基；
L为任选被1-2个Q3取代的C1-3亚烷基，所述C1-3亚烷基中的任意一个或多个碳原子任选被O、NR8或C(O)中的一个或多个杂原子或基团所替换，所述的R8选自氢，甲基，乙基，丙基，甲基羰基和甲磺酰基；每个Q2独立地选自氟，氯，溴，羟基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，氯代甲基，氟代甲基和三氟甲基；
优选地，L中的至少一个碳原子被NH所替换，且通过NH与Ar相连接；
Ar选自任选被1-2个Q4取代的苯基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基；每个Q4独立地选自氟，氯，溴，羟基，氨基，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氯代甲基，二氯代甲基，三氯代甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙基氧基，正丁基氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，2,2-二甲基丙氧基，正丁基氧基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁氨基，仲丁氨基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环丙基甲氧基，环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
本发明所述的任一实施方式中的任一取代基的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在发明的保护范围之内。
本发明式(I)化合物可以选自具有下列结构的化合物：
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。在某些实施方案中，所述的剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂和栓剂。在某些实施方案中，所述制剂可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述制剂可以为口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。所述口服制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述制剂可以为注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。对于注射剂，可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述制剂可以为栓剂等。用于经肺给药时，所述制剂可以为吸入剂或喷雾剂等。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物还包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自下列化合物或药物及其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
(1)其他Nav1.7通道调节剂，如WO2010/079443A1、WO2012095781A1等公开的芳基磺酰胺类Nav1.7通道调节剂；如WO2010/022055公开的三嗪类Nav1.7通道调节剂；
(2)Nav1.3通道调节剂，如WO2008/118758所公开的化合物；
(3)Nav1.8通道调节剂，如WO2008/2008135826所公开的化合物；
(4)Nav1.9通道调节剂；
(5)能够提高内源性***碱浓度的化合物，例如能够抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物，如WO2008/135826所公开的化合物；
(6)mPEGs-1抑制剂；
(7)类***止痛剂，例如***、***、氢***酮、氧***酮、左啡诺、烯丙左吗喃、美沙东、哌替啶、吩坦尼、古柯碱、可待因、二氢可待因、羟基二氢可待因酮、二氢可待因酮、丙氧酚、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁基原啡因、布托啡诺、纳布啡或潘他唑新；
(8)非类固醇消炎药，例如阿司匹林、扑热息痛、待可芬、二氟辛钠、依托度酸、苯酮酸、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、纳布美通、那普宁(萘普生)、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥色拉秦、苯基丁氮酮、吡咯昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；
(9)镇静剂，例如巴比妥盐镇静剂，苯二氮平类药物，H1拮抗剂及其他镇静类药物；优选地，所述的巴比妥盐镇静剂选自：异戊巴比妥、阿普必妥、布塔巴比妥、布他比妥、甲基***、甲基巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、***、司可巴比妥、他布比妥、西美乐和硫戊比妥；优选地，所述的苯二氮平类药物选自氯氮卓、氯卓酸钾、***、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮和***仑；优选地，所述的H1拮抗剂选自苯海拉明、吡拉明、盐酸异丙嗪、氯苯那敏和氯环嗪；优选地，其他镇静类药物选自格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮和氯醛比林；
(10)骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林或美索巴莫；
(11)NMDA受体拮抗剂，例如氢溴酸右美沙芬、***、美金刚胺、布地品、托吡酯、neramexane、艾芬地尔或traxoprodil；
(12)α-肾上腺素受体拮抗剂，例如酚卞明、坦索罗辛、阿呋唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪或萘哌地尔；
(13)α-肾上腺素受体激动剂，例如胍法辛、右美托咪定、去甲肾上腺素、阿拉明或甲氧明；
(14)三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、米帕明、阿米替林或去甲替林；
(15)抗癫痫药，例如卡巴氮平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸酯；
(16)速激肽拮抗剂，例如止敏吐、拉奈匹坦或达匹坦；
(17)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵盐酸盐、达非那新、索非那新、替米维林或异丙托胺；
(18)COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、伐地考昔布、地拉考昔布，依他昔布或氯美昔布；
(19)精神抑制剂，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、羟哌氯丙嗪、甲硫哒嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、羟哌氟丙嗪、氯氮平、奥氮平、利螺环酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、比芬诺司(联苯芦诺)、阿莫沙平、鲁拉西酮、氨磺必利、帕林多尔、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班或沙立佐坦；
(20)辣椒素受体激动剂或拮抗剂，如resinferatoxin、辣椒素等；
(21)β-肾上腺素剂，如普洛萘尔；
(22)局部麻醉剂，如美西律；
(23)皮质类固醇，如***；
(24)5-HT受体激动剂或拮抗剂，例如依来曲普坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦等；
(25)5-HT2A受体拮抗剂，如沙格雷酯；
(26)PDE-V抑制剂，例如西地那非、伐地那非、他达那非、阿伐那非、乌地那非等；
(27)α-2-δ配位体，例如加巴喷汀、普瑞巴林等；
(28)***；
(29)代谢型谷氨酸亚群1受体(mGluR1)拮抗剂；
(30)血清素再摄取抑制剂，例如舍曲林、去甲基舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、去甲基西酞普兰、依地普仑、芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、Cyanodothiepin、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺和查诺顿(曲唑酮)等；
(31)去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、酚妥拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、羟安非他酮、诺米芬新、维洛沙嗪和瑞波西汀等；
(32)双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文法拉辛、去甲文法拉辛、氯米帕明、去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪等；
(33)一氧化氮合成酶抑制剂；
(34)乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐；
(35)***素E2亚群4拮抗剂；
(36)5-脂肪氧合酶抑制剂，如齐留通；
(37)γ-氨基丁酸衍生物。
在某些实施方案中，所述药物组合物用于预防和/或治疗受试者的与Nav1.7通道相关的疾病。在某些实施方案中，所述与Nav1.7通道相关的疾病为疼痛性疾病。
在某些实施方案中，所述药物组合物中的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体与所述第二治疗活性剂可以存在于同一制剂中，也可以存在于不同的制剂中。在某些实施方案中，所述的药物组合物中的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体与所述第二治疗活性剂可以同时或相继给药。
在另一个方面，本发明还涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的与Nav1.7通道相关的疾病。在某些实施方案中，所述与Nav1.7通道相关的疾病为疼痛性疾病。
在另一个方面，本发明还涉及一种预防和/或治疗受试者的与Nav1.7通道相关的疾病的方法，包括将有效量的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体施予有此需要的受试者。在某些实施方案中，所述与Nav1.7通道相关的疾病为疼痛性疾病。
本发明所述的疼痛性疾病包括但不限于炎性疼痛，内脏痛，癌症引起的疼痛，化疗疼痛，创伤疼痛，手术及手术后疼痛，分娩疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，顽固性疼痛，躯体疼痛，伤害性疼痛，神经性疼痛，血运源性疼痛，免疫源性疼痛，内分泌源性疼痛，代谢性病变引起的疼痛，心源性疼痛，头痛，幻肢痛，牙痛中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述疼痛性疾病选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和伤害性疼痛。在某些实施方案中，所述疼痛性疾病为神经性疼痛。
本发明中的“疼痛”是指与组织损伤和潜在的组织损伤或类似的损伤有关的一种不愉快的感觉和情绪体验。疼痛形成的神经传导基本过程可分为4个阶段：①伤害感受器的痛觉传感，皮肤、躯体、血管组织和内脏等伤害感受器会将机体所受到的刺激转化为神经冲动，传递至脊髓；②一级传入纤维、脊髓背角、脊髓一丘脑束等上行束的痛觉传递，伤害性刺激的信号由一级传入纤维传入脊髓背角，经过初步整合后，一方面作用于腹角运动细胞，引起局部的防御性反射，另一方面则继续向上传递，脊髓至脑的上行通路可分为：躯干和四肢的痛觉通路，头面部的痛觉通路和内脏痛觉通路，在传导通路中有许多受体参与疼痛信号的传导。③皮层和边缘系统的痛觉整合，脊髓丘脑束进入丘脑后形成二级神经元，将各种感觉信息进行整合传递至大脑皮质，形成痛觉；④下行控制和神经介质的痛觉调控，是指机体内存在痛觉信号调控系统；痛觉信号调控系统即内源性痛觉调制系统，该系统不仅能感受和分辨疼痛信号，而且还可能产生较强的自身镇痛作用；下行调控可包括四个水平的调控：脊髓水平的调控，脑水平的调控，下行痛觉易化系统，下行痛觉调控系统的调节因子。
疼痛通常可分为急性或慢性。急性一般与组织损伤、炎症或疾病过程相关，疼痛突然开始且持续时间短(通常短于3个月)的一种疼痛类型，如刺痛、分娩产痛等。急性疼痛通常不会导致任何持久性的心理反应。慢性疼痛一般是组织损伤痊愈后依然持续存在的、或者持续时间超过3～6个月的一种疼痛类型，如癌性疼痛、纤维肌痛、带状疱疹后遗神经痛等。慢性疼痛往往会导致患者的心理和情绪问题。
伤害感受的疼痛由组织受损或可能造成损伤的强烈刺激所诱发。伤害感受器传递信号过程中可以活化二种传入神经纤维:有髓鞘的A-δ纤维传导快速且负责急剧和尖锐疼痛的感觉，而无髓鞘的C纤维传导较慢且传导闷痛或酸痛。中等至严重的急性伤害感受的疼痛是以来自中枢神经系统的包括创伤、扭伤、拉伤、烧伤、心肌梗塞和急性胰脏炎、手术后疼痛、创伤后疼痛、肾绞痛、癌性疼痛和背痛的疼痛为重要特征。癌性疼痛可能是慢性疼痛，例如与肿瘤相关的疼痛(例如骨痛、头痛、脸痛、或脏器痛)或者癌症治疗引起的疼痛(例如因化学治疗、免疫治疗或放射治疗等产生的疼痛)。背痛可能是由于椎间盘突出或破裂或由于腰椎椎面关节、髂关节、侧脊肌或后纵韧带的异常所引起。背痛可能自然地消除，但是对于某些患者而言，背痛持续12周以上，则变成慢性病。
神经性疼痛是由神经系统原发性损害或功能障碍所引发或造成的疼痛。神经损伤可能由创伤和疾病所造成，因而“神经性疼痛”涵盖许多不同病因学的疾病，包括但不限于：末梢神经病变、糖尿病末梢神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕隧道症候群、中风后中枢神经痛、慢性骨盆痛、复杂性区域疼痛综合征，及与慢性酗酒、甲状腺机能减退、***、多发硬化、脊髓受伤、巴金森氏症、癫痫或维生素缺乏相关的疼痛。神经性疼痛包含无意识疼痛(可持续性的)、和阵发性或异常诱发的疼痛(例如痛觉过敏和触摸痛)。
炎性疼痛是复杂的生物化学和细胞作用结果，系响应组织受损或外来物质的存在而被激活，导致肿胀和疼痛。常见的炎性疼痛包括：关节炎(如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎、感染性关节炎、创伤性关节炎、银屑病关节炎、肠病性关节炎等)，脏器疼痛(可分为消化脏器疼痛和非消化脏器疼痛)。
心源性疼痛是指伴着心脏疾病或功能改变而造成的疼痛性表现，比如心绞痛、心肌梗塞、心包炎、心源性胸痛、心源性牙痛等。
免疫源性疼痛是指自身免疫源性疾病和***反应疾病所致疼痛，如红斑性肢痛、系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性神经炎等。
内分泌源性疼痛是指与内分泌相关的疾病所引起的疼痛。
头痛包括偏头痛、慢性头痛、丛发性头痛、紧张型头痛、混合型头痛与血管疾病有关的疼痛如窦性头痛等。
代谢病变引起的疼痛，是指由机体代谢异常所引起的疾病所引起的疼痛，如痛风引起的疼痛。
本发明中，某些类型的疼痛具有多重病因，因此可能被分入一个以上的领域，例如背痛和癌性疼痛均具有伤害感受和神经性疼痛成分。
本发明的化合物还适用于治疗由钠通道介导的其它疾病，包括但不限于中枢神经疾病，诸如癫痫症、焦虑症、抑郁症和双相性精神病；心血管疾病，诸如心律失常、心房纤微性颤动和心室性纤微颤动；神经肌肉疾病，诸如多动腿综合征和肌肉麻痹或破伤风。本发明的化合物针对中风、神经损伤及多发性硬化症具有神经保护作用。
本发明还提供了一种试剂盒，其含有本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体，且任选地还包含使用说明。在某些实施方案中，所述试剂盒通过作用于Nav1.7通道抑制疼痛传导。
本发明还提供了一种抑制细胞中的钠离子通过Nav1.7通道的方法，包括给所述细胞施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化合物或异构体。在某些实施方案中，所述方法用于体内，例如所述细胞是受试者体内的细胞；或者，所述方法用于体外，例如所述细胞是体外的细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)。在某些实施方案中，所述受试者为患有疼痛性疾病的受试者。
本发明中，受试者优选哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如，人。
本发明还提供了式(I)所示的化合物的制备方法，包括但不限于以下方法：
方法1、当L和环A均存在时
原料1与原料4在钯催化剂的作用的下反应得到中间体III，中间体III任选的经过氢化、脱酯反应后与原料5反应得到中间体IV，中间体IV经过脱酯反应得到中间体V，中间体V与原料3在缩合剂的作用下反应得到式(I)化合物。
方法2、当环A不存在时
原料5与原料2反应得到中间体VI，中间体VI经过脱酯反应得到中间体VII，中间体VII与原料3在缩合剂的作用下反应得到式(I)化合物。
方法3、当L不存在时
原料1与原料4在钯催化剂的作用的下反应得到中间体III，中间体III与原料6在碱性试剂的作用下反应得到中间体VIII，中间体VIII经过脱酯反应得到中间体IX，中间体IX与原料3在缩合剂的作用下反应得到式(I)化合物。
上述制备方法中的所涉及的取代基R1、R2、环A、L、Ar如前文技术方案中所定义。H为卤素；G为为氢或离去基团，如卤素、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷基；M为C1-6烷基。
上述制备方法中，所述的钯催化剂可以选自1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物、四三苯基膦钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和二(三苯基膦)二氯化钯等；所述的缩合剂可以选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)等。本发明化合物的具体制备方法不局限于上述制备方法，凡是本发明化合物的制备方法均包含在本发明的保护范围内。上述制备方法中，所述的原料可以市购或自制，其制备方法也包含在本发明的保护范围内。上述制备方法中，每个中间体可任选地经过简单反应进行结构修饰后再进行下一步反应。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述“卤代”是指被“卤素原子”取代，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“环A不存在”，是指L与稠环母核中的环原子通过化学键直接相连。本发明所述的“L不存在”，是指Ar与环A通过化学键直接相连。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键且碳原子数为2-6的直链、支链或环状的烯基，包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6烯基”、“C3-5烯基”、“C3-4烯基”、“C4-6烯基”、“C4-5烯基”、“C5-6烯基”等。其实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
本发明所述的“C1-6亚烷基”是指直链的含1-6个碳原子的烷烃去除两个不在同一碳原子上的氢所衍生的基团，包括“C1-5亚烷基”、“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”、“C1-2亚烷基”，具体实例包括但不限于：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-等。本发明所述的“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”、“C1-2亚烷基”分别指C1-6亚烷基中的含有1-4、1-3、1-2个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6亚烯基”是指直链的含2-6个碳原子的烯烃去除两个不在同一碳原子上的氢所衍生的基团，包括“C2-5亚烯基”、“C2-4亚烯基”、“C2-3亚烯基”，具体实例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH＝CH-、-CH2CH2CH＝CHCH2-等。
本发明所述的“C2-6亚炔基”是指直链的含2-6个碳原子的炔烃去除两个不在同一碳原子上的氢所衍生的基团，包括“C2-5亚炔基”、“C2-4亚炔基”、“C2-3亚炔基”，具体实例包括但不限于：-C≡C-、-C≡CCH2-、-H2CC≡CCH2-、-C≡CCH2CH-、-H2CC≡CCH2CH-、-H2CC≡CCH2C≡C-等。
本发明中所述的“C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基中的任意一个或多个碳原子任选被O、NR8、C(O)、S、S(O)或S(O)2中的一个或多个杂原子或基团所替换”是指C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基的碳链中的一个或多个碳原子可被上述一个或多个杂原子或基团所替代，形成诸如下列结构的基团：-C(O)-CH2-、-CH2-NH-、-O-CH2-、-CH2-C(O)-NH-、-S(O)2-CH2-NH2-CH2-、-CH＝CHNH2-、-CH＝CHC(O)-、-N＝CHCH2-、-H2CC≡C-O-、-HN-C≡CCH2-等。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个或6个)卤素原子取代C1-6烷基上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指卤代C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“羟基C1-6烷基”指一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个或6个)羟基取代C1-6烷基上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“羟基C1-4烷基”指羟基C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“氨基C1-6烷基”指一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个或6个)氨基取代C1-6烷基上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“氨基C1-4烷基”指氨基C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷基氨基”，“二(C1-6烷基)氨基”，“C1-6烷氧基C1-6烷基”，“C1-6烷基氨基C1-6烷基”，“二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基”，“C1-6烷基羰基”，“C1-6烷氧基羰基”，“C1-6烷基氨基羰基”，“二(C1-6烷基)氨基羰基”，“C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基”，“二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基”，“C1-6烷基磺酰基”，“C1-6烷基亚磺酰基”，“C1-6烷基羰氧基”，“C1-6烷基酰氨基”，“C1-6烷基磺酰氨基”是指通过以下方式形成的基团：C1-6烷基-NH-，(C1-6烷基)2N-，C1-6烷基-O-C1-6烷基，C1-6烷基-NH-C1-6烷基，(C1-6烷基)2N-C1-6烷基，C1-6烷基-C(O)-，C1-6烷基-O-C(O)-，C1-6烷基-NH-C(O)-，(C1-6烷基)2NH-C(O)-，C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-，(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基-，C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基-S(O)-，C1-6烷基-C(O)-O-，C1-6烷基-C(O)-NH-，C1-6烷基-S(O)2-NH2-”，所述“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-4烷基氨基”，“二(C1-4烷基)氨基”，“C1-4烷氧基C1-4烷基”，“C1-4烷基氨基C1-4烷基”，“二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基”，“C1-4烷基羰基”，“C1-4烷氧基羰基”，“C1-4烷基氨基羰基”，“二(C1-4烷基)氨基羰基”，“C1-4烷基氨基羰基C1-4烷基”，“二(C1-4烷基)氨基羰基C1-4烷基”，“C1-4烷基磺酰基”，“C1-4烷基亚磺酰基”，“C1-4烷基羰氧基”，“C1-4烷基酰氨基”，“C1-4烷基磺酰氨基”是指通过以下方式形成的基团：C1-4烷基-NH-，(C1-4烷基)2N-，C1-4烷基-O-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-C1-4烷基，(C1-6烷基)2N-C1-4烷基，C1-4烷基-C(O)-，C1-4烷基-O-C(O)-，C1-4烷基-NH-C(O)-，(C1-4烷基)2NH-C(O)-，C1-4烷基-NH-C(O)-C1-4烷基-，(C1-4烷基)2N-C(O)-C1-4烷基-，C1-4烷基-S(O)2-，C1-4烷基-S(O)-，C1-4烷基-C(O)-O-，C1-4烷基-C(O)-NH-，C1-4烷基-S(O)2-NH2-”，所述“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“3-15元环烷基”包括“3-8元环烷基”和“6-15元稠环烷基”；本发明所述的“3-10元环烷基”包括“3-8元环烷基”和“8-10元稠环烷基”。
本发明所述的“3-8元环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；优选“3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”、“3-6元饱和环烷基”、“5-8元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
所述的“6-15元稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的含有6-15个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，包括但不限于“8-14元稠环烷基”、“8-10元稠环烷基”、“8-9元稠环基”等，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。
本发明所述的“3-15元杂环基”包括“3-8元杂环基”和“6-15元稠杂环基”；本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-8元杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元杂环基”包括“3-8元饱和杂环基”和“3-8元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1个氮原子。所述“3-8元杂环基”优选“3-7元杂环基”、“3-6元杂环基”、“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“3-6元饱和杂环基”、“5-6元饱和杂环基”、“3-8元含氧杂环基”、“3-6元含氧杂环基”、“5-6元含氧杂环基”、“5-6元饱和含氧杂环基”、“3-8元含氮杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“5-6元饱和含氮杂环基”等。所述的“含氮杂环基”中的杂原子至少包含一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)；所述的“含氧杂环基”中的杂原子至少包含一个氧原子，例如，仅包含1个或2个氧原子，或者，包含一个氧原子和其他的1个或2个杂原子(例如氮原子和/或硫原子)，或者，包含2个氧原子和其他的1个或2个杂原子(例如氮原子和/或硫原子)。“3-8元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
所述的“6-15元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有6-15个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-14元稠杂环基”、“8-10元稠杂环基”、“8-9元稠杂环基”等，具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、苯并咪唑烷基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“5-15元螺环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个碳原子所形成的、含有5-15个环碳原子的环状结构。任选地，环状结构中的碳原子可以被氧代。“5-15元螺环基”包括例如“4-11元螺环基”、“6-11元螺环基”、“5-10元螺环基”、“7-10元螺环基”、“6-9元螺环基”、“7-8元螺环基”、“9-10元螺环基”等。具体实例包括但不仅限于：
本发明所述的“5-15元桥环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻碳原子所形成的、含有5-15个环碳原子的环状结构。任选地，环状结构中的碳原子可以被氧代。“5-15元桥环基”包括例如“5-11元桥环基”、“6-11元桥环基”、“5-10元桥环基”、“7-10元桥环基”、“6-9元桥环基”、“7-8元桥环基”、“9-10元桥环基”等。具体实例包括但不仅限于：
本发明所述的“5-15元螺杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的、含有5-15个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的环状结构，包括“5-15元饱和螺杂环基”和“5-15元部分饱和螺杂环基”。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-15元螺杂环基”包括例如“5-11元螺杂环基”、“6-11元螺杂环基”、“5-10元螺杂环基”、“6-9元螺杂环基”、“7-9元螺杂环基”、“9-10元螺杂环基”、“5-15元含氮螺环基”、“5-10元含氮螺杂环基”、“7-11元含氮螺杂环基”、“7-9元含氮螺杂环基”、“8-9元含氮螺杂环基”、“7-9元含氮饱和螺杂环基”、“8-9元含氮饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：
本发明所述的“5-15元桥杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的、含有5-15个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的环状结构，包括“5-15元饱和桥杂环基”和“5-15元部分饱和桥杂环基”。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-15元桥杂环基”包括例如“5-10元桥杂环基”、“6-11元桥杂环基”、“6-9元桥杂环基”、“6-10元桥杂环基”、“7-10元桥杂环基”、“7-9元桥杂环基”、“7-9元含氮桥杂环基”、“7-8元含氮桥杂环基”、“5-9元含氮桥杂环基”、“5-15元含氮桥杂环基”、“5-10元桥杂环基”、“7-9元含氮饱和桥杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：
本发明所述的“6-12元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-12元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-12元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-12个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。所述“8-10元稠芳基”是上述“8-12元稠环芳基”中含有8-10个环碳原子的具体实例。
本发明所述的“6-10元芳基“是指上述“6-12元芳基”中环原子个数为6-10个环状基团，包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠芳基”。
发明所述的“5-12元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-12元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元单环含氮杂芳基”、“6元单环含氮杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单环杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-12元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“8-12元稠杂芳基”包括“8-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。所述“8-10元稠杂芳基”是指8-12元稠杂芳基中含有8-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“5-10元杂芳基”是指上述“5-12元杂芳基”中环原子个数为5-10个的环状基团，包括“5-8元单环杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代基取代”是指被取代基取代或未被取代基取代。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。适合的酸式盐由可形成无毒性盐的酸所形成，其实例包括但不限于乙酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳氢酸盐、碳酸盐、硫氰酸盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、或三氟乙酸盐等。适合的碱盐由可形成无毒性盐的碱所形成，其实例包括但不限于钾盐、钠盐、铝盐、镁盐、钙盐、锌盐、精氨酸盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、胆碱盐、乙二胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、酪氨酸盐、葡甲胺盐、醇胺盐、三羟甲基甲胺盐等。
本发明所述的“异构体”包含构造异构体和立体异构体。构造异构又分为(碳)链异构、位置异构和官能团异构。“立体异构”分为构象异构和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构(对映异构)。构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“旋光异构体(对映异构体)”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“溶剂化合物”是指化合物与一个或多个药学上可接受的有机溶剂分子或水分子通过非共价键的相互作用形成的复合物。所述的有机溶剂包括本领域技术人员所理解的全部种类，例如醇类、醚类、酯类、芳香烃类或脂肪烃类等。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
本发明所述的“载体”包括但不限于填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、泡腾剂、乳化剂、絮凝剂、反絮凝剂、抑菌剂、增溶剂。具体实例包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，羊毛脂或其任意组合。
本发明中，“任选被取代”包括“被取代”和“未被取代”两种情形；“任选地还包含”包括“包含”和“不包含”两种情形。
本申请中所引用的参考文件中的技术方案，均包含在本发明的公开范围内，可以用于解释本发明的内容。
发明的有益效果
(1)本发明化合物可有效地结合Nav1.7通道，显示出作为Nav1.7通道阻滞剂的功能活性，且优选地对其他钠通道，特别是Nav1.5，亲和力很弱或几乎不显示亲和力。
(2)本发明化合物具有一种或多种下列改良性质：可由消化道良好吸收；具有代谢稳定性；具有改良的代谢形态，特别是对于所形成的代谢物的毒性或致敏性；具有良好的药代动力学性质。
实验例1本申请化合物的体外细胞学实验
测试物本发明式(I)化合物，自制，其化学名称和结构见制备实施例。
下述实验中所用简写字母代表的含义如下：
NaCl：氯化钠
KCl：氯化钾
CaCl2：氯化钙
MgCl2：氯化镁
D-glucose：右旋葡萄糖
HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸
MW：分子量
实验方法
细胞系：稳定表达人源钠离子通道1.7亚型的CHO细胞系(hNav1.7_WT/CHO)，实验前复苏扩增细胞，铺板至黑色底透96孔板，密度1.0×106cells/mL，每孔100μL。
实验前准备：
制备如下表1中的缓冲溶液，用2mol/L的NaOH调节pH至7.4。
表1.缓冲溶液中各组分的浓度
制备检测试剂：膜电位荧光探针1溶液，详见表2；膜电位荧光探针2溶液，详见表3；均现用现配。
表2.膜电位荧光探针1溶液
PTS18：膜电位荧光探针1(供体donor)
表3.膜电位荧光探针2溶液
DiSBAC2(3)：膜电位荧光探针2(受体，acceptor)；Xylene fast yellow：酸性黄17
实验步骤：
去除96孔板中的培养基；每孔加入50μL膜电位荧光探针1溶液；37℃，5％CO2的培养箱孵育60min，；使用前30min，FDSS开机，设置检测参数；去除96孔板中的膜电位荧光探针1溶液，每孔加入160μL缓冲溶液；去除缓冲溶液，再加入160μL膜电位荧光探针2溶液；室温避光孵育25min；准备终浓度5倍的测试化合物溶液；每孔加入40μL终浓度5倍的待测化合物溶液；将待测的96孔板放入FDSS机器对应位置，读板1min，保存数据。
实验结果
本实验中，所有待测化合物对Nav1.7的IC50均小于3μM，优选化合物对Nav1.7的IC50小于1μM；对Nav1.7的IC50小于0.5μM的有：化合物2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13。
所有待测化合物对Nav1.5均显示出较弱的抑制活性，化合物相比于Nav1.5对Nav1.7的选择性至少在30倍以上。
实验结论：
本申请化合物具有良好的Nav1.7通道阻滞作用，且相对于Nav1.5通道具有较好的选择性，说明本申请化合物具有成为治疗疼痛性疾病药物的潜在价值。
实验例2本申请化合物的体内药效实验
测试物本发明化合物9，其化学名称和结构见制备实施例。
实验方法
供试品
20mg/mL混悬液的配制：称取70.37mg供试品(化合物9)，加入少量0.5％甲基纤维素混悬液，用1000rpm的速率研磨均匀，转移入离心管中，用0.5％甲基纤维素混悬液少量多次清洗组织研磨器，将研磨液转移入离心管中，共加入3.314mL 0.5％甲基纤维素混悬液，成均匀混悬液，即得。
实验步骤：小鼠根据体重随机分组，提前给药物溶液或溶媒(0.5％甲基纤维素混悬液)，详细的给药方法、给药剂量和给药途径见表5。小鼠放入观察箱适应至少30min，给药后一定时间，正常组足背皮下注射0.1％乙醇，模型组和化合物组足背皮下注射15μL 3μg/mL乌头碱的乙醇溶液，立即放入检测系统的观察箱中，监测1h，实验结束后观察0～40min，记录每10min内的舔爪时间。
表5.乌头碱疼痛模型药效实验的给药途径、剂量及方案
实验评价指标
注射乌头碱溶液后，小鼠每10min内的舔爪时间。
统计学处理
统计分析，包括每个组的每个时间点的舔爪时间的平均值和标准误(SEM)。多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果F值有显著性差异，应用Games-Howell法进行检验。如果F值无显著性差异，应用Dunnet(2-sided)法进行分析。用SPSS 19.0进行所有数据分析。p<0.05认为有显著性差异。
计算公式
抑制率％＝(1-t化合物/t模型)*100％
其中：t化合物代表化合物组动物平均舔爪时间，t模型代表模型组动物平均舔爪时间
表6.化合物在小鼠乌头碱疼痛模型的体内药效活性数据
供试品
抑制率
p值<sup>a</sup>
化合物9
78.6％
<0.01
注：a，与模型组比较
实验结论：
在小鼠乌头碱疼痛模型中，与模型组比较，本申请化合物能显著降低小鼠的舔爪时间，且有统计学差异(p<0.01)，说明本申请化合物在治疗疼痛性疾病上具有显著的药效学作用。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
MeOH：甲醇
DMAP：4-二甲氨基吡啶
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
TFA：三氟乙酸
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
制备例1
1)甲基3-溴-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基1H-吲唑-6-羧酸酯(17.4g,98.9mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(19.4g,109.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，25℃搅拌反应4小时后。向反应液加入水(200mL)，减压抽滤，滤饼烘干得到产物(22.0g,产率87.2％)。
2)甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-溴-1H-吲唑-6-羧酸酯(22.0g,86.3mmol)和碳酸钾(29.8g,215.9mmol)溶于乙腈(200mL)中，0℃下滴加碘甲烷(24.5g,172.5mmol)，25℃搅拌反应12小时，减压抽滤，滤液旋干，硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到产物(13.5g,产率58.2％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.14(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.11(s,3H),3.99(s,3H).
制备例2
1)甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯的制备
将甲基3-溴-1H-吲哚-6-羧酸酯(10g,39.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸钾(11g,79.6mmol)，冷却至0℃，加入碘甲烷(6g,42.3mmol)，25℃搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液浓缩得产物(10g,产率94.8％)。
制备例3
1)甲基3-碘-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基1H-吲唑-6-羧酸酯(1.0g,5.7mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢氧化钾(0.95g,16.9mmol)和碘粒(1.7g,6.7mmol)，25℃搅拌反应5小时，将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，分液得有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体标题化合物(1.2g,粗品)。
2)甲基3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酯的制备
将甲基3-碘-1H-吲唑-6-羧酸酯(1.0g,3.3mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(0.91g,6.6mmol)和碘甲烷(0.61g,4.3mmol)，25℃搅拌反应24小时，反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，分液得有机相，旋干，所得产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化得产物(540mg,产率51.9％)。
实施例1 3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的制备(化合物1)
1)甲基3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯的制备
将甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯(1.5g,5.6mmol，其制备方法参见制备例2)和叔丁基哌嗪-1-羧酸(2.1g,11.3mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入醋酸钯(125mg,0.56mmol)、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(383mg,0.62mmol)和碳酸铯(5.5g,16.9mmol)，加热至100℃，反应16小时。过滤，滤液旋干，剩余物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得产物(60mg,产率2.8％)。
2)甲基1-甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯(60mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，25℃下搅拌2小时。将溶剂旋干，剩余物直接用于下一步反应(44mg,产率100％)。
分子式:C15H19N3O2分子量:273.3LC-MS(M/e):274.2(M+H+)
3)甲基3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯的制备
将甲基1-甲基-3-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-6-羧酸酯(44mg,0.16mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛(100mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，25℃下搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg,0.48mmol)，25℃下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷(20mL)，分液，有机相旋干，剩余物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(40mg,产率53.3％)。
分子式:C23H23ClF3N3O2分子量:465.9LC-MS(M/e):466.3(M+H+)
4)3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸的制备
将甲基3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯(40mg,0.086mol)溶于甲醇(4mL)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(14mg,0.35mmol)，加热至50℃，反应2小时。依次加入乙酸乙酯(20mL)、水(10mL)和盐酸(2mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，剩余物直接用于下一步反应(38.8mg，产率100％)。
分子式:C22H21ClF3N3O2分子量:451.9LC-MS(M/e):452.2(M+H+)
5)3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的制备
将3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸(38.8mg,0.086mmol)和环丙烷磺胺(21mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳酰二亚胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)和4-二甲氨基吡啶(26mg,0.21mmol)，25℃下搅拌16小时。加入二氯甲烷(20mL)和柠檬酸(10％,10mL)，分液，有机相旋干，剩余物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得产物(24mg,产率50.5％)。
分子式:C25H26ClF3N4O3S分子量:555.0LC-MS(M/e):555.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(s,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),7.42-7.49(m,1H),6.82(s,1H),3.81(s,3H),3.63(s,2H),3.16-3.21(m,1H),3.06-3.12(m,4H),2.69-2.72(m,4H),1.46-1.53(m,2H),1.25-1.30(m,2H).
实施例2 3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的制备(化合物2)
1)甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯的制备
将甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯(2.0g,7.46mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(3.46g,11.2mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(546mg,0.75mmol)和碳酸钠(1.6g,15.1mmol)，90℃反应16小时，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物(1.5g,产率54.3％)。
分子式：C21H26N2O4分子量：370.4LC-MS(M/e):371.2(M+H+)315.2(M-56+H+)
2)甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯(1.5g，4.05mmol)溶于甲醇(50mL)中，在氢气环境下加入钯碳(300mg,10％)，25℃反应16小时。反应完毕过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物(1.4g,产率92.8％)。
分子式：C21H28N2O4分子量：372.5LC-MS(M/e):317.2(M-56+H+)273.2(M-100+H+)
3)甲基1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯(744mg,2.0mmol)，溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(15mL)，25℃反应1小时，浓缩得产物粗品。
分子式：C16H20N2O2分子量：272.3LC-MS(M/e):273.2(M+H+)
4)甲基3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯的制备
将甲基1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酸酯的粗品溶于二氯甲烷(50mL)中，加入4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛(834mg,4.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g,6.1mmol)，25℃下反应4小时，加入碳酸氢钠溶液(100mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到产物(770mg,两步产率82.8％)。
分子式：C24H24ClF3N2O2分子量：464.9LC-MS(M/e):465.2(M+H+)
5)3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸的制备
将甲基3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸酯(770mg,1.66mmol)溶解于甲醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(331mg,8.3mmol)，50℃反应4小时，浓缩，用2N的盐酸调节pH值到酸性，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物(650mg,产率86.9％)。
分子式：C23H22ClF3N2O2分子量：450.9LC-MS(M/e):451.4(M+H+)
6)3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的制备
将3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸(100mg,0.22mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入环丙基磺酰胺(41mg,0.34mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg,0.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(55mg,0.45mmol)，25℃反应16小时。加入柠檬酸(10％,100mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到产物(83mg,产率68.0％)。
分子式：C26H27ClF3N3O3S分子量：554.0LC-MS(M/e):554.2(M+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.63-7.74(m,4H),7.16(d,J＝4.0Hz,1H),4.01(s,2H),3.79(d,J＝3.6Hz,3H),3.24-3.28(m,2H),3.14-3.18(m,1H),2.95-3.06(m,1H),2.69(t,J＝12.0Hz,2H),2.13(d,J＝13.6Hz,2H),1.91-1.97(m,2H),1.27-1.29(m,2H),1.05-1.09(m,2H).
实施例3 3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物3)
1)甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.29g,4.2mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(1.02g,3.8mmol)、碳酸钠(806mg,7.6mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(311mg,0.38mmol)加入到二氧六环(50mL)和水(10mL)的混合溶液中，氮气保护下100℃搅拌反应12小时后，降温至25℃，将反应液旋干，经硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得产物(1.2g,产率85.0％)。
分子式：C20H25N3O4分子量：371.4LC-MS(M/e):316.2(M-55)
2)甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(1.2g,3.2mmol)加入到乙醇(100mL)和THF(10mL)中，再加入PtO2(120mg)，氢气环境下25℃下反应6小时，向反应液加入硅藻土，减压抽滤，滤饼用乙醇(20mL)洗涤多次，浓缩旋干得产物(1.1g,产率92％)。
3)甲基1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(1.1g,2.9mmol)加入到DCM(20mL)中，再加入TFA(10mL)，25℃下反应6小时，将反应液旋干，加入饱和NaHCO3溶液调节pH至8，再加入水(20mL)和DCM(50mL)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得产物(700mg,产率88.4％)。
分子式：C15H19N3O2分子量：273.3LC-MS(M/e):274.2(M+H+)
4)甲基3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
甲基1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯(700mg,2.6mmol)、2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(831mg,3.85mmol)和DIPEA(1.0g,7.8mmol)加入到DMF(40mL)中，40℃下反应12小时，向反应液中加入EA(100mL)和水(50mL)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到产物(900mg,产率76.4％)。
分子式：C21H20ClF3N4O2分子量：452.9LC-MS(M/e):453.2(M+H+)
5)3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将甲基3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(900mg,2.0mmol)溶于甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(336mg,8.0mmol)的水溶液(5mL)，升温至40℃搅拌反应4小时，降温至25℃，慢慢加入HCl(1N)调pH至4。旋干有机溶剂，加入水(30mL)减压抽滤，滤饼用水(20mL)洗涤多次，干燥得产物(800mg,产率91.1％)。
分子式：C20H18ClF3N4O2分子量：438.8LC-MS(M/e):439.1(M+H+)
6)3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(439mg,1.0mmol)、环丙烷磺胺(182mg,1.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(244mg,2.0mmol)加入到DCM(20mL)中，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(382mg,2.0mmol)，25℃搅拌反应12小时，加入HCl(1N)调节pH至4，加入DCM(40mL)和水(30mL)萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1)纯化得产物(389mg,产率71.8％)。
分子式：C23H23ClF3N5O3S分子量：542.0LC-MS(M/e):542.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),8.42(s,1H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),4.25-4.21(m,2H),4.11(s,3H),3.38-3.32(m,1H),3.25-3.08(m,3H),2.28-2.11(m,4H),1.52-1.48(m,2H),1.23-1.20(m,2H).
实施例4 3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物4)
1)叔丁基3-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的制备
将叔丁基3-氧代哌啶-1-羧酸酯(2.0g,10.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，冷却至-78℃，缓慢滴加双(三甲基硅基)氨基锂(11.0mL,11.0mmol)，-78℃下搅拌30分钟后，缓慢滴加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(3.6g,10.1mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴加完毕，升至25℃反应3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，将反应液浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化得产物(1.7g,产率51.4％)。
2)叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的制备
将叔丁基3-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.5g,4.5mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.7g,6.7mmol)、醋酸钾(0.9g,9.2mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(330mg,0.45mmol)溶于二氧六环(50mL)中，置换氮气后，90℃搅拌反应12小时。过滤，滤液浓缩后，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得产物(0.54g,产率38.8％)。
3)甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.5g,1.6mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(430mg,1.6mmol，其制备方法参见制备例1)和碳酸钠(340mg,3.2mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(120mg,0.16mmol)，100℃搅拌反应2小时后，降温至25℃，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得产物(469mg,产率78.9％)。
4)甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(450mg,1.2mmol)溶于甲醇(10mL)，加入钯碳(10％,50mg)，置换氢气后，25℃搅拌反应12小时后，过滤，滤液浓缩后得产物(400mg,产率88.5％)。
5)甲基1-甲基-3-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(400mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加三氟乙酸(5mL)，25℃搅拌反应1小时后，浓缩，滴加饱和碳酸钠溶液，调pH至7，浓缩，经胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得产物(268mg,产率89.0％)。
6)甲基3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基1-甲基-3-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯(100mg,0.37mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛(80mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，滴加三氟乙酸(0.1mL)搅拌反应1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(160mg,0.75mmol)，搅拌反应1小时，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(117mg,产率67.9％)
7)3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将甲基3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(115mg,0.25mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶液中，滴加2N氢氧化钠(0.2mL)，升温至60℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩，滴加10％柠檬酸调pH至5，加入乙酸乙酯(5mL)，分离得有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得产物(80mg,产率71.7％)。
8)3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(80mg,0.18mol)、环丙烷磺胺(44mg,0.36mmol)、4-二甲氨基吡啶(44mg,0.36mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(70mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，25℃搅拌反应12小时。滴加10％柠檬酸调pH至5，分离得有机相，经无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(40mg,产率40.0％).
分子式：C25H26CF3N4O3S分子量：555.0LC-MS(M/e):555.2(M+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.50(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.75(s,2H),3.31-3.41(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.07-3.10(m,2H),2.50(s,1H),2.25(s,1H),2.11(d,J＝13.6Hz,1H),1.86(s,2H),1.67-1.70(m,2H),1.37-1.40(m,3H).
实施例5 3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物5)
1)甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(1.1g,3.7mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(1.2g,4.5mmol)溶于甲苯(20mL)、乙醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入四(三苯基膦)钯(214mg,0.19mmol)和碳酸钠(784mg,7.4mmol)，90℃反应16小时，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到产物(800mg,产率60.6％)。
分子式：C19H23N3O4分子量：357.4LC-MS(M/e):358.2(M+H+)302.1(M-56+H+)
2)甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(400mg,1.1mmol)溶于甲醇(50mL)中，在氢气环境下加入钯碳(100mg,10％)，25℃反应16小时。反应完毕过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得产物(387mg,产率96.2％)。
3)甲基1-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(387mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(15mL)，25℃反应1小时，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到产物(260mg,产率93.1％)。
4)甲基3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基1-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯(130mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛(210mg,1.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(318mg,1.5mmol)，25℃下反应4小时，加入碳酸氢钠溶液(100mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到产物(170mg,75.2％)。
5)3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将甲基3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(170mg,0.38mmol)溶解于甲醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(75mg,1.9mmol)。50℃反应4小时，浓缩，用2N的盐酸调节pH值到酸性，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，浓缩得产物粗品。
分子式：C21H19ClF3N3O2分子量：437.8LC-MS(M/e):438.1(M+H+)
6)3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的上一步粗品溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入环丙基磺酰胺(69mg,0.57mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(131mg,0.68mmol)和4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mmol)，25℃反应16小时。加入柠檬酸(10％,100mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得产物(35mg,两步产率17.0％)。
分子式：C24H24ClF3N4O3S分子量：541.0LC-MS(M/e):541.2(M+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.21(s,1H),7.92-7.95(m,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),4.07(s,5H),3.85-3.89(m,1H),3.05-3.11(m,2H),2.97(s,2H),2.39-2.44(m,1H),2.14-2.19(m,1H),1.03(d,J＝3.6Hz,2H),0.93-0.96(m,2H).
实施例6 3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物6)
1)甲基3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将锌粉(2.1g,32.1mmol)加入到干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护，置于40℃的油浴下搅拌，依次加入1,2-二溴乙烷(0.45mL)和三甲基氯硅烷(0.75mL)，并于40℃下搅拌反应0.5小时，1-Boc-3-碘氮杂环丁烷(4.54g,16.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液缓慢加入到上述反应液，40℃下反应0.5小时，反应液备用。将甲基3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(2.53g,8mmol，其制备方法可参见制备例3)、1,1'-双二苯基膦基二茂铁二氯化钯(506mg)和CuI(506mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，氮气保护，于50℃下搅拌，将上述备用反应液缓慢加入其中，50℃搅拌反应1小时。将反应液加入到水(100mL)中，乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)纯化得产物(2.24g,产率81.1％)。
分子式：C18H23N3O4分子量：345.4LC-MS(M/e)：290.1(M-56+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:8.16(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.42-4.46(m,2H),4.31-4.35(m,2H),4.11-4.18(m,1H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),1.50(s,9H).
2)甲基3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将化合物甲基3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(2.24g,6.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，25℃下反应3小时，待反应结束，溶剂浓缩得产物粗品，未经纯化直接用于下一步反应。
分子式：C13H15N3O2分子量：245.3LC-MS(M/e)：246.1(M+H+)
3)甲基3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将化合物甲基3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(343mg,1.4mmol)、4-氯-3-三氟甲基苯甲醛(349mg,1.68mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(890mg,4.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，25℃下反应6小时。待反应结束，加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得产物(501mg,产率81.9％)。
分子式：C21H19ClF3N3O2分子量：437.8LC-MS(M/e)：438.1,440.2(M+H+)
4)3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将化合物甲基3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(300mg,0.69mmol)和一水合氢氧化锂(87mg,2.07mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，25℃下搅拌反应12小时，将反应液用2N盐酸调pH至6左右，加入乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物(260mg,产率89.1％)。
分子式：C20H17ClF3N3O2分子量：423.8LC-MS(M/e)：424.1,426.1(M+H+)
5)3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(260mg,0.61mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(223mg,1.83mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(177mg,0.92mmol)和环丙烷基磺酰胺(111mg,0.92mmol)，25℃搅拌反应12小时，反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得产物(182mg,产率56.7％)。
分子式：C23H22ClF3N4O3S分子量：526.96LC-MS(M/e)：527.2,529.1(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:8.15(s,1H),7.83-7.88(m,2H),7.68-7.70(d,J＝6.3Hz,1H),7.56-7.60(m,2H),4.45(s,3H),4.28(s,2H),4.05-4.13(m,5H),3.09-3.13(m,1H),1.45-1.48(m,2H),1.15-1.25(m,2H)
实施例7 3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物7)
1)甲基3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基1-甲基-3-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯(100mg,0.37mmol，其制备方法参见实施例4步骤1-5)和2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(80mg,0.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(105mg,0.76mmol)，升温至70℃，搅拌反应12小时，滤液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(25mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得产物(115mg,产率68.6％)。
2)3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将甲基3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(115mg,0.25mmol)，溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶液中，滴加2N氢氧化钠(0.2mL)，升温至60℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩，滴加10％柠檬酸调pH至5，加入乙酸乙酯(5mL)，分离得有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得产物(90mg,产率82.0％)。
3)3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(90mg,0.21mmol)、环丙烷磺胺(51mg,0.42mmol)、4-二甲氨基吡啶(51mg,0.42mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(81mg,0.42mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，25℃搅拌反应12小时。滴加10％柠檬酸调pH至5，分离得有机相，经无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(47mg,产率41.3％)。
分子式：C23H23CF3N5O3S分子量：542.0LC-MS(M/e):542.2(M+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.15(s,1H),8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J1＝8.4Hz,J2＝7.2Hz 1H),4.29(d,J＝12.8Hz,2H),4.10-4.16(m,3H),3.45-3.52(m,1H),3.23-3.26(m,1H),3.13-3.20(m,1H),3.04-3.10(m,1H),2.19-2.22(m,1H),1.75-1.95(m,3H),1.05-1.25(m,4H).
实施例8 3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物8)
1)乙基3-(1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(0.92g,3.4mmol，其制备方法参见制备例1)和叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(1g,3.4mmol)溶解于甲苯(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入四(三苯基膦)钯(0.1g,0.086mmol)和碳酸钠水溶液(3.5mL,7.0mmol,2M)，加热至90℃搅拌反应16小时，将反应液过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化即得产物(0.45g,产率35.7％)。
分子式：C20H25N3O4分子量：371.4LC-MS(M/e):372.2(M+H+)
2)乙基3-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将乙基3-(1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(0.45g,1.2mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.5g),氢气加压下25℃搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液浓缩至干即得产物(0.4g,产率88.9％)。
分子式：C20H27N3O4分子量：373.5LC-MS(M/e):374.2(M+H+)
3)乙基1-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将乙基3-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(0.4g,1.1mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，25℃搅拌反应2小时，将反应液浓缩即得产物(0.29g,产率100％)。
4)乙基3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将乙基1-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯(0.15g,0.55mmol)和2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.15g,0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(0.15g,1.1mmol)，加热至70℃搅拌反应2小时，将反应液过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化即得产物(0.16g,产率64.0％)。
分子式：C21H20ClF3N4O2分子量：452.9LC-MS(M/e):453.2(M+H+)
5)3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将乙基3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(0.16g,0.35mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和乙醇(2mL)混合溶剂中，加入氢氧化钠水溶液(1mL,2mmol,2M)，25℃搅拌反应3小时。加入柠檬酸水溶液调节pH＝6，将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化即得产物(0.11g,产率73.3％)。
分子式：C19H16ClF3N4O2分子量：424.8LC-MS(M/e):425.1(M+H+)
6)3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(0.1g,0.24mmol)、环丙磺酰胺(30mg,0.25mmol)、DMAP(60mg,0.49mmol)和EDCI(65mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)即得产物(96mg,产率75.8％)。
分子式：C22H21ClF3N5O3S分子量：527.9LC-MS(M/e):528.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(brs,1H),8.27(s,1H),7.98(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.50(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),4.26-4.31(m,1H),4.13-4.18(m,1H),4.09(s,3H),3.99-4.05(m,2H),3.86-3.91(m,1H),3.13-3.18(m,1H),2.39-2.52(m,2H),1.46-1.51(m,2H),1.16-1.20(m,2H).
实施例9 3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)杂氮环丁烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物9)
1)甲基3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(355mg,1.45mmol,其制备方法参见实施例6步骤1-2)、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(313mg,1.45mmol)和碳酸钾(400mg,2.9mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，70℃下搅拌反应2小时。待反应结束，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)得产物(502mg,产率81.6％)。
分子式：C19H16ClF3N4O2分子量：424.8LC-MS(M/e)：425.1,427.1(M+H+)
2)3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将甲基3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(502mg,1.18mmol)和一水合氢氧化锂(149mg,3.54mmol)加入到四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，25℃下搅拌反应12小时，将反应液用2N盐酸调pH至6左右，加入乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物(450mg,产率93.0％)。
分子式：C18H14ClF3N4O2分子量：410.8LC-MS(M/e)：411.1,413.1(M+H+)
3)3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(250mg,0.61mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(223mg,1.83mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(175mg,0.91mmol)和环丙烷基磺酰胺(110mg,0.91mmol)，25℃搅拌反应12小时，反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得产物(98mg,产率31.3％)。
分子式：C21H19ClF3N5O3S分子量：513.92LC-MS(M/e)：514.1,516.1(M+H+)
1H-NMR(CDCl3)δ::8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.85(d,J＝6.3Hz,1H),7.63(d,J＝0.9Hz,1H),7.52(d,J＝6.3Hz,1H),8.45(t,J＝6.6Hz,2H),4.67-4.70(m,2H),4.27-4.43(m,1H),4.11(s,3H),3.12-3.19(m,1H),1.10-1.25(m,4H).
实施例10 3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物10)
1)3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将甲基3-(杂氮环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(161mg,粗品，其制备方法参见实施例6步骤1-2)、1,2-二氯-4-三氟甲基苯(197mg,0.92mmol)和碳酸铯(449mg,1.38mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中，微波150℃搅拌反应3小时。待反应结束，加入乙酸乙酯(20mL)，水洗(20mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得产物(82mg，两步(包括制备甲基3-(杂氮环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的步骤)产率43.6％)。
分子式：C19H15ClF3N3O2分子量：409.8LC-MS(M/e)：410.1,412.1(M+H+)
2)3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(82mg,0.2mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(73mg,0.6mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(58mg,0.3mmol)和环丙烷基磺酰胺(36mg,0.3mmol)，35℃搅拌反应3小时。加入二氯甲烷(15mL)，1M柠檬酸水溶液洗涤有机相(20mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得产物(18mg,产率17.6％)。
分子式：C22H20ClF3N4O3S分子量：512.93LC-MS(M/e)：513.1,515.1(M+H+)
1H-NMR(MeOD)δ:8.22(s,1H),7.82-7.93(m,2H),7.45-7.60(m,2H),6.77(d,J＝6.0Hz,1H),4.73-4.65(m,3H),4.48-4.45(m,2H),4.08(s,3H),3.36(s,1H),3.09(s,1H),0.96-1.23(m,4H).
实施例11 3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯-3-基)-N-(环丙磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物11)
1)甲基3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基1-甲基-3-(四氢吡咯-3-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯(259mg,1mmol，其制备方法参见实施例5步骤1-3)、1,2-二氯-4-三氟甲基苯(322mg,1.5mmol)和碳酸铯(978mg,3mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中，于微波反应器中150℃下反应3小时。加入水(30mL)，二氯甲烷萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得标题化合物(137mg,产率31.4％)
2)3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将甲基3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(128mg,0.29mmol)和一水合氢氧化锂(61mg,1.46mmol)加入到甲醇、四氢呋喃和水(15mL,v/v/v＝2:2:1)的混合溶剂中，于25℃搅拌反应5小时，反应液浓缩，加稀盐酸调pH到5，析出固体，抽滤，干燥，得标题化合物(123mg,100％)。
3)3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯-3-基)-N-(环丙磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(123mg,0.29mmol)、4-二甲氨基吡啶(107mg,0.87mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(84mg,0.43mmol)和环丙烷基磺酰胺(71mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，于30℃搅拌反应10小时，反应液浓缩，制备色谱分离得标题化合物(13mg,产率8.5％)
分子式：C23H22ClF3N4O3S分子量：526.1LC-MS(M/e)：527.2(M+H+)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.06-8.04(m,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.40-7.38(m,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.16(s,3H),3.99-3.82(m,4H),3.69-3.66(m,1H),3.17(s,1H),2.53-2.37(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.27-1.21(m,2H)。
实施例12 3-(2-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物12)
1)甲基3-(2-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(2-氨基乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(100mg,0.43mmol)、1,2-二氯-4-(三氟甲基)苯(140mg,0.65mmol)、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(54mg,0.087mmol)和碳酸铯(350mg,1.1mmol)溶于甲苯(10mL)，升温至105℃，搅拌反应12小时，过滤，滤液浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得产物(75mg,产率42.4％)。
2)3-(2-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将甲基3-(2-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(75mg,0.18mmol)，溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶液中，滴加2N氢氧化钠(0.5mL)，升温至60℃搅拌反应1小时。将反应液浓缩，滴加10％柠檬酸调pH至6，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，分液得有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得产物(60mg,产率83.8％)。
3)3-(2-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(2-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(60mg,0.15mol)、环丙烷磺胺(36mg,0.30mmol)、4-二甲氨基吡啶(37mg,0.30mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(58mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，25℃搅拌反应6小时。滴加10％柠檬酸调pH至6，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，分液得有机相，经无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(40mg,产率53.3％)。
分子式：C21H20ClF3N4O3S分子量：500.9LC-MS(M/e):501.1(M+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.00(s,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.13-5.17(m,1H),4.13(s,3H),3.67-3.70(m,2H),3.33-3.37(m,2H),3.16-3.19(m,1H),1.44-1.51(m,2H),1.19-1.34(m,2H).
实施例13 3-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物13)
1)甲基3-(1-丁氧基乙烯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(1.5g,5.6mmol)、醋酸钯(126mg,0.56mmol)、1-(乙烯氧基)丁烷(2.8g,27.9mmol)和碳酸铯(5.5g,16.9mmol)溶于乙腈(10mL)，置于微波反应器，设置温度120℃反应7小时，反应完毕，冷却至25℃，过滤，滤液中加水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得产物(0.6g,产率37.5％)。
2)甲基3-乙酰基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(1-丁氧基乙烯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(0.5g,1.7mmol)溶于盐酸(2N,5mL)中，25℃搅拌反应12小时，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后，得产物(200mg,产率50.6％)。
3)甲基(Z)-3-(1-(羟基亚氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-乙酰基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(200mg,0.86mmol)、盐酸羟胺(90mg,1.3mmol)和氢氧化钠(60mg,1.5mmol)溶于甲醇(5mL)，70℃下搅拌反应3小时后，浓缩反应液，加水(3mL)，将析出的固体过滤，干燥，得产物(200mg,产率93.9％)。
4)甲基3-(1-氨基乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基(Z)-3-(1-(羟基亚氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(200mg,0.81mmol)溶于甲醇(5mL)，加入钯碳(10％,20mg)，置换氢气后，25℃下搅拌反应12小时，过滤，将滤液浓缩，得产物(150mg,产率79.4％)。
5)甲基3-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(1-氨基乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(150mg,0.64mmol)，2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(210mg,0.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(180mg,1.3mmol)，升温至70℃，搅拌反应12小时，加入水(20mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得产物(80mg,产率30.3％)。
6)3-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将甲基3-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(80mg,0.19mmol)，溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶液中，滴加2N氢氧化钠(0.3mL)，升温至60℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩，滴加10％柠檬酸调pH至6，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，分液得有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得产物(50mg,产率65.8％)。
7)3-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
3-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(50mg,0.13mol)、环丙烷磺胺(32mg,0.26mmol)、4-二甲氨基吡啶(32mg,0.26mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(50mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，25℃搅拌反应12小时，滴加10％柠檬酸调pH至7，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液得有机相，经无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(22mg,产率33.8％)。
分子式：C20H19ClF3N5O3S分子量：501.9LC-MS(M/e):502.1(M+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.11-9.35(brs,1H),8.32(s,1H),8.05(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.87-5.91(m,1H),4.20(s,3H),3.16(s,1H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H),1.59-1.62(m,2H),1.17-1.18(m,2H).
实施例14 3-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备(化合物14)
1)甲基3-甲酰基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基1H-吲哚-6-羧酸酯(5.0g,28.5mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，降温至0℃，加入水(500mL)，缓慢加入亚硝酸钠(20.0g,0.29mol)，保持0℃，滴加浓盐酸(22.5mL)，加毕，升至25℃，搅拌反应4小时，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得产物(2.4g,产率41.4％)。
2)甲基3-甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-甲酰基-1H-吲唑-6-羧酸酯(1.0g,4.9mmol)溶于二甲亚砜(50mL)中，加入碳酸钾(1.4g,10.1mmol)，缓慢加入碘甲烷(0.7g,4.9mmol)，25℃搅拌反应1小时，加入水(300mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，分液，饱和食盐水洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝5:1)纯化得产物(0.4g,产率36.4％)。
3)甲基(E)-3-((肟基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(0.40g,1.8mmol)、盐酸羟胺(0.19g,2.7mmol)和氢氧化钠(0.15g,3.8mmol)溶于甲醇(10mL)，75℃下搅拌反应3小时后，反应液冷却，浓缩，加水(10mL)，将析出的固体过滤，干燥，得产物(0.20g,产率47.6％)。
4)甲基3-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基(E)-3-((肟基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(0.2g,0.86mmol)溶于甲醇(5mL)，加入镭铌镍(50mg)，置换氢气后，25℃下搅拌反应5小时，过滤，将滤液浓缩，得产物(150mg,产率79.6％)。
5)甲基3-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(150mg,0.68mmol)和2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(220mg,1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(190mg,1.4mmol)，升温至70℃，搅拌反应12小时，加入水(20mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩后，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得产物(170mg,产率62.7％)。
6)3-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸的制备
将甲基3-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(150mg,0.38mmol)，溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶液中，滴加2N氢氧化钠(0.5mL)，升温至60℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩，滴加10％柠檬酸调pH至6，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，分液得有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得产物(120mg,产率82.2％)。
7)3-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的制备
将3-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(120mg,0.31mol)、环丙烷磺胺(75mg,0.62mmol)、4-二甲氨基吡啶(76mg,0.62mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(120mg,0.63mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，25℃搅拌反应12小时。滴加10％柠檬酸调pH至7，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液得有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(80mg,产率53.0％)。
分子式：C19H17ClF3N5O3S分子量：487.9LC-MS(M/e):488.1(M+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.15(s,1H),8.29-8.31(m,2H),7.98(d,J＝2.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),4.96(d,J＝6.0Hz,2H),4.03(s,3H),3.13(s,1H),1.05-1.13(m,4H).
本发明化合物的制备实施例中，凡是结构相同的中间体化合物，其制备方法可相互借鉴引用。