阅读说明：本技术 一种格列喹酮中间体的制备方法 (Preparation method of gliquidone intermediate ) 是由 徐可岭 吴荣贵 李晶 刘敏 张启超 门连彬 肖阳 于 2020-08-06 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物合成化学技术领域,特别是涉及一种制备格列喹酮中间体的方法。本发明的技术方案是：步骤1.将化合物II和化合物III按一定的摩尔比加入到反应釜中,加入5-10倍于化合物II质量的亲水性溶剂,密闭,反应温度为150～170℃；步骤2.步骤1反应物料冷却至室温后,逐渐打开气阀,离心反应料液,用反应溶剂洗涤,60℃烘干,得格列喹酮中间体I。本发明提供了一种节能、安全的格列喹酮中间体I制备方法。(The invention belongs to the technical field of pharmaceutical synthetic chemistry, and particularly relates to a method for preparing a gliquidone intermediate. The technical scheme of the invention is as follows: step 1, adding a compound II and a compound III into a reaction kettle according to a certain molar ratio, adding a hydrophilic solvent with the mass 5-10 times that of the compound II, and sealing, wherein the reaction temperature is 150-170 ℃; and 2, cooling the reaction material in the step 1 to room temperature, gradually opening an air valve, centrifuging the reaction material liquid, washing with a reaction solvent, and drying at 60 ℃ to obtain a gliquidone intermediate I. The invention provides an energy-saving and safe preparation method of a gliquidone intermediate I.)

一种格列喹酮中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，特别是涉及一种制备格列喹酮中间体的方法。

背景技术

格列喹酮（化学名：3-环己基-1-[4-[2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-双氧基-2-(1H)-异喹啉基)乙基]苯基]磺酰基脲，是勃林格殷格翰公司开发的第二代磺脲类口服降糖药，为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。于1975年在德国上市，适用于单纯饮食治疗无效的II型糖尿病，为治疗糖尿病一线药物。

式I化合物，化学名为：4-[2-(3 ,4-二氢-7-甲氧基-1 ,3-二氧代-2(1H )-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺，是合成格列喹酮的重要中间体。

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目前公开的制备式I的方法主要要有：

文献R. A. Hill et al. Bioorg. Med. Chem. 2003,11:2099–2113中公开了将化合物（II）和化合物（III）在高温200℃，且在无溶剂条件下熔融反应20min，冷却后用541倍质量（以化合物II计）的乙酸乙酯进行溶解萃取和洗涤，最后浓缩干燥得产品，收率90%，未报道其纯度。

该方法反应温度过高(T＝200℃)，在实验室中通过高温循环机进行加热，加热条件较苛刻，在工业化生产过程中，该方法对反应釜有较高的要求，在安全、操作等方面存在较大隐患；另外，所用的萃取溶剂量太大，萃取效果低，溶剂浪费大，造成不必要的消耗。

中国专利申请201611244103.8公开了另一种制备方法，将化合物II先与二氯亚砜回流，得到中间体IV，再以三乙胺为碱的条件下与化合物III生成中间体I。

该方法优点是不需要物别高的反应温度，缺点是反应分两步，增加了操作工序，增加了额外的物料二氯亚砜和三乙胺的消耗，此外二氯亚砜会产生大量的氯化氢，三乙胺易挥发且气味不友好，这些都会增加工业化生产废气的处理难度。

本发明解决的技术问题：提供一种安全、环保的格列喹酮中间体I的制备方法。

为解决上述技术问题，申请人做了制备格列喹酮中间体I系列实验，发现将化合物II和化合物III，加入适当的水溶性溶剂，并保证体系在150℃以上才能顺利反应。由于大部分常用的水溶性溶剂沸点都在150℃以下，为了达到反应温度要求，需要对体系进行升温密闭处理。

而现有技术为无溶剂反应，存在以下问题：

一是需要在200℃以上才能保证反应的流动性，存在搅拌不均匀，以及反应不充分的问题；二是这么高温度反应物料的后处理是件非常麻烦的事，因温度稍降至中间体I的熔点以下，马上固化，会在反应釜、阀门和管道等接触物表面析出固体，造成堵塞并损失物料，增加后序操作难度；三是这样出来的产品需要进一步用溶剂结晶才能提高到一个比较好的纯度。

增加溶剂后完全可以等冷却至常温，析出的固体可以非常好的分散在溶剂中，这样后处理就非常简单，不用担心物料阻塞和损失的问题，并且溶剂本身能对产品有精制效果，通过过滤基本上能把杂质留到母液中。

根据化合物II和化合物III的特性，在溶剂中，二者能首先成盐，该盐在极性大的溶剂中有比较大的溶解性。因此选用极性较大溶剂，有利于盐的分子内脱水形成单酰胺，在一定的温度下（150℃以上）能形成六元环状结构，即中间体I。

申请人在试验中发现化合物II和化合物III在有溶剂的密闭体系中150～170℃范围内反应，可以获得高的反应收率和质量优异的中间体I。

本发明的计算方案是：

一种格列喹酮中间体I的制备方法，包括以下步骤：

步骤1. 将化合物II和化合物III按一定的摩尔比加入到反应釜中，加入5-10倍于化合物II质量的亲水性溶剂，密闭，反应温度为150～170℃，取样阀取样，HPLC检测反应原料II小于1%即可停止加热。

本步骤中，所述亲水性溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、二氧六环、四氢呋喃，或者以上溶剂的任意混合；优选水、甲醇、二氧六环。

本步骤中，反应温度高于180℃后，温度越高，反应速度越快，但副反应也明显加快，导致产品的质量变差，收率也随之降低。优选的反应温度为160℃。

本步骤中，化合物II和化合物III投料摩尔比例按理论量1:1比较合适，可适当调整在1:0.98-1.05范围都可以获得比较好的结果。

步骤2. 步骤1反应物料冷却至室温后，逐渐打开气阀，离心反应料液，用反应溶剂洗涤，60℃烘干，得格列喹酮中间体I。

本发明的反应式如下：

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有益效果：反应温度也不需要达到200℃的高温，相比无溶剂反应更加节能和安全；

由于极性溶剂的存在，使反应体系先成盐，可以使体系更均匀分散到体系中，使反应体系反应完全，增加了转化率，同时又有精制效果，简单的过滤洗涤可以得到比较纯的产品；另外溶剂可以回收套用，减少了溶剂的消耗成本；

反应步骤中省去了二氯亚砜和三乙胺等刺激性气味物料的使用，降低了废气处理，环保更安全。

具体的实施方法：

实施例1

将化合物II210g、化合物III200g和水1200ml加入到高压反应釜中，密封，搅拌，加热至160℃反应8小时，通过取样阀取样，HPLC检测化合物IIII的残留量0.17%，停止加热，继续搅拌。当冷却至25℃时，逐渐打开排气阀。气压平衡后，将料液直接过滤得淡黄色粗品，水洗，60℃烘干得到中间体I 359g，收率96.0%，HPLC检测，面积归一化纯度99.7%。

实施例2

将化合物II210g、化合物III196g和正丙醇1200ml加入到高压反应釜中，密封，搅拌，加热至155℃反应8小时，通过取样阀取样，HPLC检测化合物IIII的残留量0.86%，停止加热，继续搅拌。当冷却至30℃时，逐渐打开排气阀。气压平衡后，将料液直接过滤得类白色粗品，正丙醇洗涤，60℃烘干得到中间体I 337g，收率90.1%，HPLC检测，面积归一化纯度99.3%。

实施例3

将化合物II210g、化合物III210g和乙腈1300ml加入到高压反应釜中，密封，搅拌，加热至150℃反应8小时，通过取样阀取样，HPLC检测化合物IIII的残留量0.06%，停止加热，继续搅拌。当冷却至20℃时，逐渐打开排气阀。气压平衡后，将料液直接过滤得白色产品，乙腈洗涤，60℃烘干得到中间体I 347g，收率92.8%，HPLC检测，面积归一化纯度99.6%。

实施例4

将化合物II210g、化合物III200g和甲醇1000ml加入到高压反应釜中，密封，搅拌，加热至160℃反应8小时，通过取样阀取样，HPLC检测化合物IIII的残留量0.11%，停止加热，继续搅拌。当冷却至30℃时，逐渐打开排气阀。气压平衡后，将料液直接过滤得白色产品，甲醇洗涤，60℃烘干得到中间体I 353g，收率94.4%，HPLC检测，面积归一化纯度99.7%。

实施例5

将化合物II210g、化合物III200g和二氧六环1100ml加入到高压反应釜中，密封，搅拌，加热至160℃反应8小时，通过取样阀取样，HPLC检测化合物IIII的残留量0.08%，停止加热，继续搅拌。当冷却至20℃时，逐渐打开排气阀。气压平衡后，将料液直接过滤得白色产品，二氧六环洗涤，60℃烘干得到中间体I 358g，收率95.7%，HPLC检测，面积归一化纯度99.6%。

实施例6

将化合物II210g、化合物III200g和90%乙醇1300ml加入到高压反应釜中，密封，搅拌，加热至155℃反应8小时，通过取样阀取样，HPLC检测化合物IIII的残留量0.05%，停止加热，继续搅拌。当冷却至10℃时，逐渐打开排气阀。气压平衡后，将料液直接过滤得白色产品。90%乙醇洗涤，60℃烘干得到中间体I 348g，收率93.0%，HPLC检测，面积归一化纯度99.5%。

实施例7

高压反应釜中加入化合物II 210g、化合物III200g、乙醇700ml、正丁醇700ml，密封，搅拌，加热至170℃反应7小时，通过取样阀取样，HPLC检测化合物II的残留量0.02%，停止加热，继续搅拌。当冷却至20℃时，逐渐打开排气阀。气压平衡后，将料液直接过滤得白色产品，乙醇洗涤，60℃烘干得到中间体I 356g，收率95.2%，HPLC检测，面积归一化纯度99.0%。

对照例1

将化合物II21g、化合物III20g，加入到100ml的反应瓶中，置于油浴中，搅拌，加热到120℃，混合物料开始出现液化现象，继续升温到135℃后迅速固化，停止搅拌，取样检测，HPLC检测化合物II的残留量为9.28%，单酰胺产物为65.85%，中间体I收率为 13.95%。

在无溶剂条件和较低的反应温度下反应体系固化，生成的产物少，反应非常不完全。

对照例2

高压反应釜中加入化合物II 210g、化合物III200g、乙醇700ml、正丁醇700ml，密封，搅拌，加热至140℃反应7小时，通过取样阀取样，HPLC检测化合物II的残留量8.20%，停止加热，继续搅拌。当冷却至20℃时，逐渐打开排气阀。气压平衡后，将料液直接过滤得白色产品，乙醇洗涤，60℃烘干得到固体65 g，收率17.4%，HPLC检测，面积归一化纯度92.3%。

对照例3

将化合物II210g、化合物III200g和90%乙醇1200ml加入到高压反应釜中，密封，搅拌，加热至180℃反应6小时，通过取样阀取样，HPLC检测化合物IIII的残留量0%，停止加热，继续搅拌。当冷却至20℃时，逐渐打开排气阀。气压平衡后，将料液直接过滤得白色产品。90%乙醇洗涤，60℃烘干得到中间体I 322g，收率86.1%，HPLC检测，面积归一化纯度95.2%。