阅读说明：本技术 通过精密鼻装置的奥氮平的鼻内递送 (Intranasal delivery of olanzapine by precision nasal device ) 是由 J·D·赫克曼 K·H·萨特利 I·达舍夫斯基 A·R·达斯 于 2019-01-04 设计创作，主要内容包括：提供了用于躁动的急性治疗的方法,该躁动包括患有精神分裂症或双相障碍的患者中的躁动,所述方法包括向具有躁动的受试者施用有效剂量的包含奥氮平的干燥药物组合物,其中所述剂量通过鼻内递送装置施用,所述装置在鼻内施用后提供(a)至少30ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度(C<Sub>max</Sub>)和(b)短于0.5小时的达到奥氮平的C<Sub>max</Sub>的平均时间(T<Sub>max</Sub>)。提供了适于奥氮平的鼻内递送的干燥药物组合物和装置。(Methods for acute treatment of agitation are providedComprising agitation in a patient suffering from schizophrenia or bipolar disorder, comprising administering to the subject with agitation an effective dose of a dry pharmaceutical composition comprising olanzapine, wherein the dose is administered by an intranasal delivery device that provides, following intranasal administration, (a) a mean peak plasma olanzapine concentration (Cmax) of at least 30ng/mL max ) And (b) C to olanzapine in less than 0.5 hour max Average time (T) of max ). Dry pharmaceutical compositions and devices suitable for intranasal delivery of olanzapine are provided.)

通过精密鼻装置的奥氮平的鼻内递送

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年12月6日提交的美国临时申请号62/776,414、于2018年11月30日提交的美国临时申请号62/774,088和于2018年1月5日提交的美国临时申请号62/614,324的优先权，这些申请的公开内容以引用方式整体并入本文。

背景技术

在每年1.3亿的美国急诊室就诊中，估计有170万涉及到躁动患者，包括其躁动是精神***症或双相障碍的表现的患者。

治疗精神***症或双相I型躁狂症的急性和加剧躁动事件的当前护理标准是通过肌内注射(IM)施用5mg、7.5mg或10mg奥氮平(一种非典型抗精神病药)。虽然奥氮平IM的特点是起效迅速(15至45分钟内达到平均最大血浆浓度)，但这种施用途径以若干注射相关的急性副作用为特征，包括注射部位疼痛、过度镇静、锥体外系综合征和静坐不能(Atkins等,BMC Psychiatry 14,7(2014)；Battaglia等,Am.J.Emerg.Med.21:192-198(2003)；Kishi等,J.Psychiatr.Res.68:198-209(2015))。而且，侵入性肌内注射过程可能导致患者的情感创伤，无论是合作还是不合作，并且可能导致对试图进行注射的医院工作人员的人身攻击。此外，IM注射在合作的患者中是禁忌的(Nordstrom等,West.J.Emerg.Med.13(1):3-10(2012))。

奥氮平以标准片剂或口腔崩解片剂的口服施用已被批准用于与双相1型障碍相关的躁狂或混合发作的急性治疗，并且没有在该患者人群中肌内注射的许多缺点；然而，在达到有效血液水平并减少躁动之前，存在明显的滞后。

典型抗精神病药洛沙平通过经口吸入的肺部递送已于2017年获批用于成人中与精神***症或双相1型障碍相关的躁动的急性治疗。然而，该产品标签含黑框警告：施用可能引起支气管痉挛，支气管痉挛有可能导致呼吸窘迫和呼吸停止(ADASUVE FDA产品标签，2017年8月)，并且该产品仅在风险评估和缓解策略(REMS)下可用。

急性躁动的一种有效非侵入性治疗可在躁动发作的早期将治疗从急诊室转移到“社区”，具有明显的好处，包括减少急诊科就诊和卫生经济负担。因此，需要躁动的急性治疗，包括与精神***症和躁郁症有关的躁动，其迅速起效并且不需要肠胃外注射。

发明内容

我们已开发了适于由手持式、手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置鼻内递送的奥氮平干粉制剂。在食蟹猴和啮齿动物中进行单剂量PK研究后，我们在健康人类受试者中进行了I期试验。在此I期研究中，与以相同剂量IM施用的奥氮平相比，奥氮平制剂的鼻内递送产生了相似或略高的血浆暴露(AUC)和最大C_max。此外，鼻内递送制剂后的中值T_max-三个受试剂量在0.16-0.17小时的范围内-明显短于针对肌内施用和口服施用测得的中值T_max，表明了奥氮平跨鼻上皮细胞的快速有效吸收。

使用三种标准化的行为测试来测量药效学作用。行为测试表明，鼻内施用奥氮平产生与IM或口服施用奥氮平相似或比之更好的镇静效果。与药代动力学数据一致，与用口服奥氮平(Zyprexa Zydis)治疗的受试者组相比，在用鼻内奥氮平(INP105)治疗的受试者组中明显更早地观察到奥氮平的行为效果。这些结果表明，鼻内递送奥氮平可能是躁动的急性治疗的有效方法。

因此，在第一个方面，提出了用于躁动的急性治疗的方法。所述方法包括向表现出躁动的受试者鼻内施用有效剂量的包含奥氮平的干燥药物组合物。

在典型的实施方案中，干燥药物组合物为粉末。在一些实施方案中，粉末包含呈结晶或无定形形式的奥氮平。在一些实施方案中，奥氮平为通过喷雾干燥获得的无定形固体。在一些实施方案中，干燥药物组合物包含呈部分结晶且部分无定形形式的奥氮平。

在一些实施方案中，如通过激光衍射粒度分析仪如Malvern PanalyticalMastersizer 3000所测得，粉末中奥氮平粒度分布的中值直径(D50)在1μm至100μm之间、1μm至50μm之间、或1μm至15μm之间。在一些实施方案中，奥氮平粒度分布的中值直径(D50)在7.5μm至15μm之间。

在一些实施方案中，剂量通过鼻内递送装置施用。在一些实施方案中，鼻内递送装置为手持式、手动致动、计量剂量的鼻内施用装置。在一些实施方案中，鼻内递送装置为手持式、手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置。

在一些实施方案中，在装置致动之前，干燥药物组合物包封在位于装置内的胶囊内。在一些实施方案中，在装置致动之前，干燥药物组合物贮存在剂量容器内，该剂量容器可移除地联接到装置。

在一些实施方案中，鼻内递送装置能够将干燥药物组合物递送到上鼻腔。

在一些实施方案中，干燥药物组合物包含不超过70重量％、或不超过60重量％的奥氮平。在一些实施方案中，干燥药物组合物包含10-60重量％的奥氮平、20-60重量％的奥氮平、25-55重量％的奥氮平、30-50重量％的奥氮平或40-50重量％的奥氮平。

在一些实施方案中，干燥药物组合物还包含稳定剂，其中所述稳定剂选自：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、乙烯基吡咯烷-乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon VA64)、聚乙烯基吡咯烷K30(Kollidon K30)、聚乙烯基吡咯烷酮K90(Kollidon K90)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基β-环糊精(HPBCD)、甘露醇和乳糖一水合物。在一些实施方案中，稳定剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

在一些实施方案中，干燥药物组合物还包含渗透促进剂，其中所述渗透促进剂选自：正十三烷基-β-D-麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、丙二醇、EDTA二钠、PEG400单硬脂酸酯、聚山梨酯80和聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯。在一些实施方案中，渗透促进剂为1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)。

在一些实施方案中，干燥药物组合物还包含抗氧化剂，其中所述抗氧化剂选自：α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、柠檬酸一水合物、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸、富马酸、苹果酸、蛋氨酸、丙酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、百里香酚和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

在一些实施方案中，干燥药物组合物包含少于3重量％、少于2重量％、少于1.5重量％、少于1重量％或少于0.5重量％的水。

在一些实施方案中，干燥药物组合物基本上由以下组成：50重量％的奥氮平；42重量％的HPMC；和8重量％的DSPC。

在一些实施方案中，有效剂量为在60分钟内有效减少躁动的奥氮平剂量。在一些实施方案中，干燥药物组合物的有效剂量包含1-30mg的奥氮平；2-20mg的奥氮平；5-15mg的奥氮平；5mg的奥氮平；10mg的奥氮平；或15mg的奥氮平。

在一些实施方案中，有效剂量以单个未分割剂量形式施用。在一些实施方案中，有效剂量以多个等分的亚剂量形式施用。

在一些实施方案中，受试者患有精神***症。在一些实施方案中，受试者患有双相障碍，任选地为双相I型障碍。在一些实施方案中，受试者患有自闭症、痴呆症、PTSD、中毒或药物诱导的精神病状态。

在一些实施方案中，鼻内施用提供：(a)至少20ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度(C_max)和(b)短于1.5小时的达到奥氮平的C_max的平均时间(T_max)。

在一些实施方案中，鼻内施用提供：短于1.0小时的达到奥氮平的C_max的平均时间(T_max)；短于0.75小时的达到奥氮平的C_max的平均时间(T_max)；短于0.50小时的达到奥氮平的C_max的平均时间(T_max)或短于0.25小时的达到奥氮平的C_max的平均时间(T_max)。

在一些实施方案中，鼻内施用提供：至少40ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度(C_max)；至少50ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度(C_max)；至少60ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度(C_max)；至少70ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度(C_max)；或至少80ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度(C_max)。

在另一个方面，本发明提供了一种适于鼻内施用的干燥药物组合物，其包含：奥氮平和至少一种赋形剂。

在一些实施方案中，组合物为粉末。在一些实施方案中，组合物包含呈结晶或无定形形式的奥氮平。在一些实施方案中，组合物包含呈无定形形式的奥氮平。在一些实施方案中，无定形奥氮平通过喷雾干燥获得。在一些实施方案中，组合物包含呈部分结晶且部分无定形形式的奥氮平。

在一些实施方案中，粉末中奥氮平粒度分布的中值直径(D50)在1μm至100μm之间、1μm至50μm之间、或1μm至15μm之间。在一些实施方案中，奥氮平粒度分布的中值直径(D50)在7.5μm至15μm之间。

在一些实施方案中，干燥药物组合物包含不超过70重量％的奥氮平、或不超过60重量％的奥氮平。在一些实施方案中，干燥药物组合物包含10-60重量％的奥氮平、20-60重量％的奥氮平、25-55重量％的奥氮平、30-50重量％的奥氮平、30-40重量％的奥氮平、或40-50重量％的奥氮平。

在一些实施方案中，干燥药物组合物还包含稳定剂，其中所述稳定剂选自：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon VA64)、聚乙烯基吡咯烷酮K30(KollidonK30)、聚乙烯基吡咯烷K90(Kollidon K90)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基β-环糊精(HPBCD)、甘露醇和乳糖一水合物。在一些实施方案中，稳定剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

在一些实施方案中，干燥药物组合物还包含渗透促进剂，其中所述渗透促进剂选自：正十三烷基-β-D-麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、丙二醇、EDTA二钠、PEG400单硬脂酸酯、聚山梨酯80和聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯。在一些实施方案中，渗透促进剂为1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)。

在一些实施方案中，干燥药物组合物还包含抗氧化剂，其中所述抗氧化剂选自：α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、柠檬酸一水合物、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸、富马酸、苹果酸、蛋氨酸、丙酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、百里香酚和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

在一些实施方案中，干燥药物组合物包含少于3重量％、少于2重量％、少于1.5重量％、少于1重量％、或少于0.5重量％的水。

在一些实施方案中，干燥药物组合物基本上由以下组成：50重量％的奥氮平；42重量％的HPMC；和8重量％的DSPC。

在又一个方面，本发明提供了一种单位剂型，其含有本文提供的干燥药物组合物。

在一些实施方案中，单位剂型含有1-30mg的奥氮平；2-20mg的奥氮平；5-15mg的奥氮平；5mg的奥氮平；10mg的奥氮平；或15mg的奥氮平。

在一些实施方案中，单位剂型为包封干燥药物组合物的胶囊。在一些实施方案中，单位剂型为贮存干燥药物组合物的剂量容器，其中所述剂量容器配置为可移除地联接到鼻内递送装置。

本公开的其他特征和优点将从以下详细描述(包括附图)变得显而易见。然而，应理解，提供详细描述和特定实例仅用于示意，因为根据详细描述，本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。

附图说明

图1示出了肌内施用(IM)后或使用精密鼻递送装置鼻内施用三种不同的奥氮平干粉制剂后非人灵长类动物(NHP)中平均血浆奥氮平水平随时间的变化。

图2示出了如实施例1和2中所述用于向NHP施用奥氮平的NHP-POD装置的图像。

图3示出了施用由NHP-POD装置向非人灵长类动物(NHP)递送的奥氮平(F-OLZ#1-6)鼻腔粉末制剂后血浆奥氮平浓度随时间的变化(显示的时间为0-2小时)。

图4示出了施用由NHP-POD装置向NHP递送的奥氮平(F-OLZ#1-6)鼻腔粉末制剂后血浆奥氮平浓度随时间的变化(显示的时间为0-24小时)。

图5A为根据一个或多个实施方案的鼻内药物递送装置。

图5B示意了根据一个或多个实施方案的附接有可移除尖端的鼻内递送装置的局部横截面视图和处于其分离状态的可移除尖端的单独透视图。

图5C为根据一个或多个实施方案的尖端和胶囊的透视图。

图5D为根据一个或多个实施方案的联接到装置的尖端和胶囊的横截面视图。

图5E为根据一个或多个实施方案的尖端和胶囊的分解视图。

图5F为根据一个或多个实施方案的附接有胶囊的尖端的透视图。

图5G为根据一个或多个实施方案的附接有胶囊的尖端的横截面视图。

图5H为根据一个或多个实施方案的尖端的横截面视图。

图5I为根据一个或多个实施方案的尖端的横截面视图。

图5J为根据一个或多个实施方案的附接有胶囊的尖端的入口接口的横截面视图。

图5K-5N为根据一个或多个实施方案的装置的尖端的透视图。

图5O为根据一个或多个实施方案的尖端的透视图。

图5P为根据一个或多个实施方案的尖端的透视图。

图5Q为根据一个或多个实施方案的联接到装置的尖端的透视图。

图5R为根据一个或多个实施方案的联接到装置的尖端的横截面视图。

图5S为根据一个或多个实施方案的附接有胶囊的入口接口的放大视图。

图5T为根据一个或多个实施方案的尖端的第二实施方案的透视图。

图5U为根据一个或多个实施方案的附接有胶囊的图5T的尖端的透视图。

图5V为根据一个或多个实施方案的穿刺构件的透视图。

图5W为根据一个或多个实施方案的穿刺构件的透视图。

图5X示意了根据一个或多个实施方案的穿刺构件的第二实施方案的流路。

图6示意了根据一个或多个实施方案的非人灵长类动物精密鼻递送装置的实例。

图7A示意了根据一个或多个实施方案的非人灵长类动物精密鼻递送装置的另一个实例。

图7B示意了根据一个或多个实施方案的图7A的鼻内装置的致动器主体的侧视图和横截面视图。

图7C示意了根据一个或多个实施方案的图7A的鼻内装置的延伸管的侧视图。

图7D示意了根据一个或多个实施方案在图7C的延伸管的末端处的连接接口的两个实施方案的放大视图。

图7E示意了根据一个或多个实施方案的图7A的鼻内装置的尖端的侧视图和横截面视图。

图8A-C示出了在人类受试者中鼻内施用5mg、10mg或15mg奥氮平(INP105)；肌内施用5mg或10mg奥氮平(Zyprexa IM)；或者口服施用10mg奥氮平(Zyprexa Zydis)后测得的平均血浆浓度-时间曲线。数据得自实施例3中描述的1期临床试验研究，为清楚起见，图8A绘制了不带误差棒的结果，图8B包括误差棒，针对的是较短的PK时间点(0-1小时)，而图8C针对较长的PK时间点(0-8小时)绘制了不带误差棒的结果。

图9示出了在人类受试者中鼻内施用5mg、10mg或15mg奥氮平(INP105)；肌内施用5mg或10mg奥氮平(Zyprexa IM)；或者口服施用10mg奥氮平(Zyprexa Zydis)后针对三个类别：机警/呆滞、混乱/头脑清醒和精力充沛/没精打采测得的最大VAS得分自基线的变化。数据得自实施例3中描述的研究并绘制有误差棒。

图10示出了在人类受试者中鼻内施用5mg、10mg或15mg奥氮平(INP105)；肌内施用5mg或10mg奥氮平(Zyprexa IM)；或者口服施用10mg奥氮平(Zyprexa Zydis)后测得的最大ACES得分自基线的变化。数据得自实施例3中描述的研究并绘制有误差棒。

图11A-B示出了在人类受试者中鼻内施用5mg、10mg或15mg奥氮平(INP105)；肌内施用5mg或10mg奥氮平(Zyprexa IM)；或者口服施用10mg奥氮平(Zyprexa Zydis)后测得的平均ACES得分-时间曲线。数据得自实施例3中描述的研究，图11A针对较长的PK时间点(0-8小时)绘制了结果，而图11B针对较短的PK时间点(0-1小时)绘制了结果。

图12示出了在人类受试者中鼻内施用5mg、10mg或15mg奥氮平(INP105)；肌内施用5mg或10mg奥氮平(Zyprexa IM)；或者口服施用10mg奥氮平(Zyprexa Zydis)后测得的最大DSST得分自基线的变化。数据得自实施例3中描述的研究并绘制有误差棒。

图13A-B示出了在人类受试者中鼻内施用5mg、10mg或15mg奥氮平(INP105)；肌内施用5mg或10mg奥氮平(Zyprexa IM)；或者口服施用10mg奥氮平(Zyprexa Zydis)后测得的平均DSST得分-时间曲线。数据得自实施例3中描述的研究，图13A针对较长的PK时间点(0-4小时)绘制了结果，而图13B针对较短的PK时间点(0-1小时)绘制了结果。

图14A-F示出了在人类受试者中肌内施用5mg奥氮平(图14A)、肌内施用10mg奥氮平(图14B)、口服施用10mg奥氮平(图14C)、鼻内施用5mg奥氮平(图14D)、鼻内施用10mg奥氮平(图14E)或鼻内施用15mg奥氮平(图14F)后测得的平均DSST得分-时间曲线和平均血浆浓度-时间曲线。数据得自实施例3中描述的研究，针对较长的PK时间点(0-12小时)绘制了结果。

图15A-F示出了在人类受试者中肌内施用5mg奥氮平(图15A)、肌内施用10mg奥氮平(图15B)、口服施用10mg奥氮平(图15C)、鼻内施用5mg奥氮平(图15D)、鼻内施用10mg奥氮平(图15E)或鼻内施用15mg奥氮平(图15F)后测得的平均DSST得分-时间曲线和平均血浆浓度-时间曲线。数据得自实施例3中描述的研究，针对较短的PK时间点(0-1小时)绘制了结果。

图16A-F示出了在人类受试者中肌内施用5mg奥氮平(图16A)、肌内施用10mg奥氮平(图16B)、口服施用10mg奥氮平(图16C)、鼻内施用5mg奥氮平(图16D)、鼻内施用10mg奥氮平(图16E)或鼻内施用15mg奥氮平(图16F)后测得的平均ACES得分-时间曲线和平均血浆浓度-时间曲线。数据得自实施例3中描述的研究，针对较长的PK时间点(0-12小时)绘制了结果。

图17A-F示出了在人类受试者中肌内施用5mg奥氮平(图17A)、肌内施用10mg奥氮平(图17B)、口服施用10mg奥氮平(图17C)、鼻内施用5mg奥氮平(图17D)、鼻内施用10mg奥氮平(图17E)或鼻内施用15mg奥氮平(图17F)后测得的平均ACES得分-时间曲线和平均血浆浓度-时间曲线。数据得自实施例3中描述的研究，针对较短的PK时间点(0-1小时)绘制了结果。

具体实施方式

定义

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义。

如果药物组合物的残余水分含量不超过5％，则该药物组合物是“干燥”的。

其他理解约定

范围：在整个本公开中，本发明的各个方面以范围格式呈现。范围包括所列举的端点。应理解，以范围格式描述仅是为了方便和简洁，而不应理解为对本发明的范围的僵化限制。相应地，应将范围的描述视为已明确公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，范围的描述如1至6应视为已明确公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各个数例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的广度如何，这都适用。

除非专门说明或从上下文显而易见，否则本文使用的术语“或”应理解为容他性的。

除非专门说明或从上下文显而易见，否则本文使用的术语“一个”、“一种”和“该”应理解为单数或复数。即，冠词“一个”和“一种”在本文中用来指代该冠词的语法对象中之一或多于之一(即，至少之一)。举例来说，“一个要素”指的是一个要素或多于一个要素。

在本公开中，“包含”、“包含有”、“含有”、“具有”、“包括”、“包括有”及其语言变体具有美国专利法中赋予它们的含义，从而允许存在除明确叙述的那些之外的另外组分。

除非专门说明或者从上下文显而易见，否则本文使用的术语“约”应理解为在本领域的正常公差的范围内，例如在平均数的2个标准偏差内，并意在涵盖相对于述及的值±20％或±10％、更优选±5％、甚至更优选±1％、还更优选±0.1％的变化。

实验观察总结

我们在食蟹猴中进行了两项单剂量PK研究以检查施用使用非人灵长类动物精密鼻递送(“nhpPOD”或“NHP-POD”)装置通过鼻内途径递送的多粉奥氮平制剂后的药代动力学。检查的制剂包括未改性的结晶粉末、含HPMC和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)的制剂及含HPMC和Pluronic F68的制剂。还通过nhpPOD装置鼻内递送的安慰剂对照为微晶纤维素。

PK结果表明，使用nhpPOD装置鼻内递送含HPMC和DSPC的奥氮平制剂产生与肌内施用奥氮平相似的血浆暴露(AUC)和T_max。与未配制的奥氮平(Cipla API)相比，配制的(HPMC/DSPC)粉末产生1.7倍更高的AUC和2.8倍更短的T_max。

为进一步优化奥氮平(OLZ)制剂，设计和制造了大约三十种不同的制剂以通过POD装置进行上鼻腔递送。针对POD装置兼容性测试、表征并优化了制剂。作为制剂开发过程的一部分，还筛选了稳定剂、渗透促进剂、粒度和制造工艺。

总共在大鼠(数据未示出)和非人灵长类动物(NHP)的单剂量PK研究中评价了二十种制剂。结果表明，经由NHP-POD装置向NHP施用制剂F-OLZ#2、F-OLZ#5和F OLZ#6产生快速吸收，在短时间内达到中值T_max(分别为15、15和23分钟)并在少于7分钟内超过40ng/mL，这大约是在稳定的非躁动患者中3×10mg肌内注射后达到的血浆浓度(如Zyprexa NDA 21253中所报道)。经由NHP-POD装置向NHP递送制剂F-OLZ#1、F OLZ#3和F-OLZ#4产生比其他3种制剂慢的血浆吸收，但仍产生30-60分钟的T_max，这比口服奥氮平(OLZ)片剂或口腔崩解片剂达到峰值血浆浓度的时间(T_max～5-8小时)显著较快。

在整个每项研究中，收集了向NHP施用的每种鼻腔奥氮平制剂的药效学作用。对于T_max时间较短的先导制剂，到7分钟抽血时在NHP中观察到可见的镇静作用，但不过度镇静，并且这种作用持续了24小时。在所有接受鼻腔奥氮平的组中均观察到了这种报道的镇静作用，但起效时间延迟，并且在达到峰值血浆浓度的时间较慢且峰值暴露较低的组中作用较不明显。

在1期临床试验中在健康的人类受试者中进一步测试了鼻内施用制剂F-OLZ#2(含HPMC和DSPC的奥氮平制剂(INP105))的药代动力学和药效学作用。在此研究中，与以相同剂量IM施用的奥氮平相比，奥氮平制剂的鼻内递送产生了相似或略高的血浆暴露(AUC)和最大C_max。此外，鼻内递送制剂后的中值T_max明显短于针对IM施用或经口施用的奥氮平测得的中值T_max，表明了奥氮平跨鼻上皮细胞的快速有效吸收。

使用三种标准化的行为测试来衡量药效学作用——视觉模拟量表(VAS)；躁动/平静评价量表(ACES)；和数字符号替换测试(DSST)。这些测试均表明，鼻内施用奥氮平产生与IM或口服施用奥氮平相似或比之更好的镇静效果。此外，与用口服奥氮平(Zyprexa Zydis)治疗的受试者组相比，在用鼻内奥氮平(INP105)或IM奥氮平(Zyprexa IM)治疗的受试者组中明显更早地观察到奥氮平的行为效果。这与药代动力学结果一致，其中发现，与IM或口服递送相比，奥氮平的鼻内递送具有显著较短的中值T_max。这些结果表明，鼻内递送奥氮平可能是躁动的急性治疗的有效方法。

治疗躁动的方法

相应地，在第一个方面，提供了用于躁动的急性治疗的方法。所述方法包括向表现出躁动的受试者鼻内施用有效剂量的包含奥氮平的干燥药物组合物。

干燥粉末组合物

在典型的实施方案中，干燥药物组合物为粉末。

在典型的实施方案中，如通过激光衍射粒度分析仪如Malvern PanalyticalMastersizer 3000所测得，粉末中奥氮平粒度分布的中值直径(D50)为1μm-500μm。在一些实施方案中，粉末中奥氮平粒度分布的中值直径(D50)为1μm-250μm、1μm-100μm、1μm-75μm、1μm-50μm、1μm-25μm、1μm-20μm、1μm-15μm或2μm-15μm。在某些实施方案中，组合物中奥氮平粒度分布的中值直径(D50)为2μm-5μm或7.5μm-15μm。

在一些实施方案中，粉末包含呈结晶形式的奥氮平。在一些实施方案中，粉末包含呈无定形形式的奥氮平。在一些实施方案中，干燥药物组合物包含呈结晶和无定形形式两者的奥氮平。在一些实施方案中，干燥药物组合物包含呈部分结晶且部分无定形形式的奥氮平。在特别的实施方案中，奥氮平为通过喷雾干燥获得的无定形固体。

在各种实施方案中，干燥粉末组合物包含不超过70重量％的奥氮平。在一些实施方案中，干燥药物组合物包含不超过60重量％的奥氮平。在一些实施方案中，组合物包含10-70重量％的奥氮平、20-70重量％的奥氮平、10-60重量％的奥氮平、20-60重量％的奥氮平、25-55重量％的奥氮平、30-50重量％的奥氮平、30-40重量％的奥氮平或40-50重量％的奥氮平。

在一些实施方案中，干燥粉末组合物还包含选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、乙烯基吡咯烷-乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon VA64)、聚乙烯基吡咯烷K30(Kollidon K30)、聚乙烯基吡咯烷酮K90(Kollidon K90)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基β-环糊精(HPBCD)、甘露醇和乳糖一水合物。在一些实施方案中，稳定剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

在一些实施方案中，干燥粉末组合物还包含选自以下的渗透促进剂：正十三烷基-β-D-麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、丙二醇、EDTA二钠、PEG400单硬脂酸酯、聚山梨酯80和聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯。在一些实施方案中，渗透促进剂为1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)。

在一些实施方案中，干燥粉末组合物包含HPMC和DSPC二者。

在各种实施方案中，干燥粉末组合物还包含非离子表面活性剂。在某些实施方案中，非离子表面活性剂为烷基麦芽糖苷。在特别的实施方案中，烷基麦芽糖苷为正-十二烷基β-D-麦芽糖苷。在一些实施方案中，非离子表面活性剂以0.1-10重量％、更通常1-5重量％存在于干燥粉末组合物中。在特别的实施方案中，非离子表面活性剂以1重量％存在。

在一些实施方案中，非离子表面活性剂为Pluronic PF68。在一些实施方案中，非离子表面活性剂以20-40重量％、更通常25-35重量％存在于干燥粉末组合物中。在特别的实施方案中，非离子表面活性剂以31重量％存在。

在一些实施方案中，干燥粉末组合物还包含选自以下的抗氧化剂：α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、柠檬酸一水合物、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸、富马酸、苹果酸、蛋氨酸、丙酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、百里香酚和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

在一些实施方案中，干燥粉末组合物还包含酸。在某些实施方案中，酸为柠檬酸。在一些实施方案中，酸以10-20重量％、更通常15-20重量％存在于干燥粉末组合物中。在特别的实施方案中，柠檬酸以18重量％存在。

在各种实施方案中，干燥粉末组合物还包含一价无机阳离子的盐。通常，所述盐为NaCl。在一些实施方案中，组合物包含1-5重量％的NaCl或2-4重量％的NaCl。

在一些实施方案中，干燥粉末组合物包含少于3重量％、少于2.5重量％、少于2重量％、少于1.5重量％、少于1重量％、少于0.9重量％、少于0.8重量％、少于0.7重量％、少于0.6重量％、或少于0.5重量％的水。

在当前优选的实施方案中，干燥粉末组合物包含50重量％的奥氮平、42重量％的HPMC和8％的DSPC。在一些实施方案中，干燥粉末组合物为包含无定形奥氮平的喷雾干燥组合物。在一些实施方案中，奥氮平在HPMC和/或DSPC的存在下喷雾干燥。在其他实施方案中，HPMC和/或DSPC在奥氮平的喷雾干燥之后添加。

装置

在本文描述的方法中，通过向鼻腔递送粉末的鼻内递送装置来施用剂量。

在一些实施方案中，鼻内递送装置为手持式、手动致动、计量剂量的鼻内施用装置。在某些实施方案中，装置为手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置。在特别的实施方案中，在装置致动之前，干燥药物组合物包封在存在于装置内的胶囊内。在一些实施方案中，干燥药物组合物贮存在剂量容器内，该剂量容器在装置致动之前可移除地联接到装置。例如，可将剂量容器***到装置的一部分中或者可联接到装置以使得剂量容器与装置流体连通。

在各种实施方案中，鼻内递送装置包括壳体主体、容纳在壳体主体内的推进剂罐、含药物化合物或设计为接收药物化合物的化合物腔室、与推进剂罐和化合物腔室流体连通的通道和在通道的远端处的出口孔口。在此配置中，从罐释放的推进剂行进通过通道，与化合物腔室中的药物化合物接触，并推动药物化合物从出口孔口出来以递送到上鼻腔中。

在典型的实施方案中，鼻内递送装置能够将干燥药物组合物递送到上鼻腔。

鼻腔药物递送装置

在各种实施方案中，鼻内施用装置为在图7A-E中描述、也在美国专利号9,550,036中描述的非人灵长类动物精密鼻递送(“nhpPOD”)装置，所述专利以引用方式全文并入本文。在一个实施方案中，鼻内装置为美国专利号9,550,036的图1、2和9的实施方案之一。在这些实施方案中，药物化合物被直接装载到化合物腔室中。

图6中示出了一种实例nhpPOD装置。

参考图6，分配25μl氢氟烷烃的计量剂量吸入器(MDI)罐602被附接到塑料致动器604。该致动器与具有50μm孔隙尺寸的聚四氟乙烯滤芯(frit)1704气体连通。滤芯606与剂量保持圆筒610连通，该剂量保持圆筒被放置在POD的主体612内部以产生雾化流。在致动时，HFA推进剂802通过经过滤芯材料606而转化为气体，然后其与剂量610混合；剂量与推进剂的混合物然后从覆盖有氟化乙烯-丙烯衬里的23号不锈钢管喷嘴614离开，所述衬里被放置在金属尖端的外部上方以在使用过程中保护鼻上皮免因喷嘴614而损伤。在一个实施方案中，剂量610被直接装载到主体612中而无需保持圆筒。

医疗单位剂量容器

在各种实施方案中，鼻内施用装置为如US 2016/0101245A1中所述的医疗单位剂量容器，该专利的公开内容以引用方式全文并入本文。

带有入口接口的鼻内装置

在各种实施方案中，鼻内施用装置为如2018年11月21日提交的美国申请号16/198,312中所述的医疗单位剂量容器，该专利的公开内容以引用方式全文并入本文并出于完整性而在下面重复。

如图5A和5B中所示，鼻内装置500被设计为向鼻腔中递送一致的质量的化合物。例如但不限于，该化合物可以是呈粉末的形式的鼻内制剂。装置500利用窄的靶向递送羽流靶向鼻腔的特定区域。具体地，装置500将化合物提供到鼻腔的上三分之一。在一个实施方案中，使用装置500来向人的上鼻腔中施用化合物。上鼻腔包括嗅觉区域及中鼻甲和上鼻甲区域。在另一个实施方案中，使用装置500来向非人灵长类动物的上鼻腔中施用化合物。装置500还设计为简化临床医师将化合物装载到装置500中的装载及其使用。装置500可重复使用以施用若干剂的化合物。

图5B示意了具有联接的尖端、用于鼻内递送化合物的装置500的局部横截面视图，并单独示意了脱开时的尖端的透视图。在图5B的实施方案中，装置500包括致动器主体502、推进剂罐504和尖端506。尖端506包括外壁508和内壁510、出口通道512、入口接口514、一个或多个凹槽528(在图5C中示出)、出口孔口516和喷嘴518。图5B示意了联接到入口接口514的化合物容器520。化合物容器520中容纳的化合物可以是液体或粉末。在图5B的实施方案中，化合物为粉末。

如图5B中所示，装置500包括位于致动器主体502内的推进剂罐504。推进剂罐504容推进剂。在一个实施方案中，推进剂可以是加压的。推进剂为流体，例如，液体或气体。在一个方面，推进剂为液体。在另一个方面，推进剂为气体。推进剂包括药学上合适的推进剂。药学上合适的推进剂的一些实例包括氢氟烷烃(HFA)，包括但不限于HFA、HFA 227、HFA134a、HFA-FP、HFA-BP和类似的HFA。在一个方面，推进剂为液体HFA。在另一个方面，推进剂为气体HFA。合适的推进剂的另外的实例包括氮或氯氟碳(CFC)。另外，推进剂可以是加压空气(例如，环境空气)。罐504可以是计量剂量吸入器(MDI)装置，其包括加压罐和计量阀522(包括阀杆)以在致动时计量推进剂。在一个实施方案中，泵配件(未示出)将计量阀522固定到罐504并且在装置500使用期间将两个部件保持在适当的位置。泵配件的一系列实施方案包括固定接口，其将泵配件保持在致动器主体502内，提供垂直位移，并在罐504的安装期间防止旋转。

推进剂罐504可具有针对一定的剂量数分配推进剂的能力。在一个实施方案中，装置500可在无罐504的情况下装运并且罐504可由使用者装载到致动器主体502中。在一些实施方案中，可用新的推进剂罐替换推进剂罐，使得装置500可被重复使用。在一个方面，当MDI装置被致动时，离散量的加压HFA流体将被释放。MDI可含HFA推进剂的约30至约300次之间的致动，包括端点在内。致动后释放的流体推进剂的量可在约20微升(μl)至约200μl液体推进剂之间，包括端点在内。

致动器主体502包括推进剂通道524，该通道与推进剂罐504流体连通。推进剂通道524与入口接口514流体连通，该入口接口配置为联接到化合物容器520以使得从推进剂罐504释放的推进剂可经由入口接口514上的一个或多个凹槽528引入到化合物容器520中。在图5B的实施方案中，推进剂通道524在远端处包括端口526以接收尖端506。在此配置中，可通过将尖端506***到端口526中而将尖端506联接到致动器主体502和从致动器主体502脱离。在其他实施方案中，可将端口526***到尖端506中。在一些实施方案中，端口526和/或尖端506可包括密封接口，该密封接口在推进剂通道524与尖端506之间产生气密密封，使得从罐504释放的推进剂不会逃逸出推进剂通道524而是被引导向入口接口514。

尖端506可联接到致动器主体502和从致动器主体502脱离，这使得使用者能够将化合物容器520装载到入口接口514和从入口接口514卸载。尖端506包括外壁508和内壁510，其中内壁形成出口通道512，该出口通道在尖端506的近端和远端之间延伸。入口接口514定位在外壁508的远端周围，入口接口514联接化合物容器520。在图5B的实施方案中，入口接口514为可***到化合物容器520中的套环。在其他实施方案中，入口接口514可以是与化合物容器520接口的环、带、端口或带子。入口接口514包括一个或多个凹槽528(在图5C中示出)以将从罐504释放的推进剂引导向联接至入口接口514的化合物容器520中。释放的推进剂然后与化合物容器520内的化合物接触，搅动和夹带化合物并推动化合物通过出口通道512和从位于出口通道512的远端处的出口孔口516出来。在图5B的实施方案中，尖端506在出口通道512的远端处包括喷嘴以引导所释放的推进剂和化合物以窄羽流从出口孔口出来。

图5C为根据一个或多个实施方案的尖端506和化合物容器的透视图。在图5C的实施方案中，化合物容器520为胶囊。胶囊可由装配在一起的两个部分组成。当分开时，胶囊的一部分(例如，半胶囊，如图5E-5G中所示)可联接到尖端506。在使用中，化合物容器520可在胶囊内容纳化合物。在一个实例中，化合物为粉末。如图5E中所示，半胶囊包括化合物容器520的出口开口532。出口开口532可联接到入口接口514，如图5F-5G中所示。在图5F-5G的实施方案中，入口接口514被***到出口开口532中，而化合物容器520可经由过盈配合固定到入口接口514。在一个替代的实施方案中，出口开口532可被***到入口接口514中。如图5G-5H中所示，尖端506具有外壁508和内壁510，其中出口通道512由穿过内壁510的钻孔或管腔形成。出口开口532装配在入口接口514周围，使得化合物容器520和出口通道512流体连通。

如图5F、5G和5J中所示，入口接口514为例如与化合物容器520接口的环、带、端口、套环或带子。如图5C、5E、5F、5K、5L、5M、5N、5O和5P中所示，一个或多个凹槽528位于入口接口514上并产生流路以便从推进剂罐504释放的推进剂行进到化合物容器520中。凹槽528的实例包括但不限于通道、狭槽、径向端口或通路。凹槽528经由入口接口514提供路径，推进剂通过该路径流入到化合物容器520中。在一个实例中，存在多个凹槽528。凹槽528可等间隔地分布在入口接口514周围。凹槽528可彼此具有相等的尺寸或者可具有不同的尺寸。凹槽528沿着入口接口514的长度延伸，使得当化合物容器520联接到入口接口514时，每个凹槽528的第一部分暴露在推进剂通道524内而每个凹槽528的第二部分定位在化合物容器520内。如图5C中所示，入口接口514包括壁架530，该壁架设计为当联接到入口接口514时邻接化合物容器520并且凹槽528延伸越过壁架530使得凹槽528没有被化合物容器520完全覆盖。

在使用中，如图5D中箭头的方向所示，从罐504释放的推进剂流动通过推进剂通道524并经由凹槽528进入化合物容器520中。出口通道512与化合物容器520的出口开口532对齐。推进剂在入口接口514的凹槽528中流动进入化合物容器520中以搅动粉末，并且粉末和推进剂经由与出口通道512对应的出口开口532离开化合物容器520。推进剂和粉末混合物通过喷嘴518被携带通过出口通道512并在出口孔口516处离开装置500。在一个实例中，尖端506可具有一个或多个出口孔口。离开出口孔口516的羽流具有窄的喷射羽流。

在装置500的使用的一个实例中，在使用之时，使用者将预填充的胶囊分成两半。在一个实例中，胶囊预填充有粉末化合物。半胶囊经由入口接口514联接到尖端506。如图5P和5Q中所示，然后将尖端506联接到致动器主体502。例如来自制冷剂或压缩气体源的推进气体被引导通过推进剂通道524并朝向填充的粉末胶囊。在尖端506的入口接口514周围的凹槽528引入推进剂气体的高速射流，该高速射流将干粉搅动成在推进剂气体内的悬浮体(数据未示出，但已通过高速特写视频证实)。向化合物容器520的半球形底部切向地引入气体的凹槽528产生将增强粉末搅拌和夹带的射流。一旦粉末被悬浮，其即通过出口开口532被抽空进入出口通道512中，并从装置500的出口孔口516出来。

通常，当通过限制孔口加速粉末制剂时，任何收缩接头都会导致粉末阻塞。由于由该装置500施用的粉末在抽空之前是悬浮在推进剂气体中的，故其可被进一步节流和引导而不会堵塞装置。因此，可在装置500不会过长的情况下通过小得多的出口孔口递送远更大质量的粉末。从推进剂致动到化合物递送结束的时间少于1秒。

尖端506的近端中的凹槽528将促进气体流入化合物容器520中。在一个实例中，在化合物容器520中存在的粉末剂量的表面处引导HFA气体(例如，正交地或接近正交地)，这产生粉末的快速搅动和夹带。化合物容器520的半球形形状将促进气体重定向到尖端506的出口通道512，如图5D中所示。图5B和5D的箭头示出了装置500被致动后推进剂流动的方向。

致动器主体502附接并密封到推进剂罐504和尖端506，从而产生用于推进剂气体的加压流路。在某些方面，致动器主体502是可重复使用的部件。在某些方面，罐504是可重复使用的部件。

在一个实例中，化合物容器520是标准的3号药物胶囊，但本领域技术人员会知道如何使用其他尺寸的药物胶囊和改变装置500以使其适合。另外，在另一个实例中，化合物容器520可以不是胶囊，而是能够容纳化合物的另一容器，如但不限于安瓿。在一个实例中，安瓿可由塑料制成，并且在一个实例中，它可以是吹灌封安瓿。为了加载装置500，使用者或临床医师分离含预填充制剂的胶囊，丢弃盖，并将胶囊安装在尖端506上方。也可在使用时由临床医师来填充空的化合物容器520，然后再将化合物容器520安装到尖端506上。在某些实例中，胶囊为一次性部件。

尖端506在装载期间接收化合物容器520，然后在使用之前联接到致动器主体502。当推进剂罐504被致动时，膨胀的推进剂气体经由尖端506的入口接口514周围的凹槽528被引入到化合物容器520中。所得的推进剂气体射流搅动并夹带在化合物容器520内的粉末制剂，其然后通过出口通道512和尖端506的出口孔口516离开。在一个实例中，尖端506为一次性部件。图5K示意了以英寸为单位的尖端506的实例量度。在图5N的实施方案中，入口接口514可包括沿着底部边缘222的半径以帮助将化合物容器520放置到尖端506上。曲率半径的范围可在大约0.005英寸至0.025英寸之间，包括端点在内。

图5T和5U示意了尖端的第二个实施方案534的透视图。类似于尖端506，尖端534可联接到致动器主体502和从致动器主体502脱离，这使得使用者能够将化合物容器536装载到尖端534和从尖端534卸载以使用装置500向使用者的上鼻腔递送。如图5T和5U中所示，化合物容器536为胶囊。在一个实例中，化合物容器536可容纳粉末。在图5T和5U的实施方案中，尖端534包括用于联接化合物容器536的入口接口538，其中入口接口538具有穿刺构件540。穿刺构件540设计为刺穿化合物容器536以在化合物容器536中产生开口。穿刺构件540可包括用于刺穿化合物容器536的尖锐的点、尖锐的角、刀片样边缘或其他合适的几何形状。在一个实施方案中，入口接口538包括不止一个穿刺构件540，其中每个穿刺构件540设计为刺穿化合物容器536。穿刺构件540可以对称或随机的图案定位在入口接口538周围。在一个实施例中，在使用中，使用者可从致动器主体502移除尖端534，将化合物容器536装载到推进剂通道524的端口526中，然后将尖端534***回端口526中。随着尖端534联接到致动器主体502，穿刺构件540刺穿胶囊。在此配置中，如图5U中所示，刺穿的胶囊装配在穿刺构件540周围。在替代的实施方案中，穿刺构件542可包括分别刺穿化合物容器536的多个穿刺点544。所述多个穿刺点544可绕穿刺构件542间隔开，或各自

图5V和5W示意了根据一个或多个实施方案可与尖端534一起使用的穿刺构件542的透视图。如图5V中所示，穿刺构件542可以是与被刺穿的化合物容器536联接的套环、环、带、端口或带子。穿刺构件542包括一个或多个穿刺凹槽546，类似于凹槽528，其形成在推进剂通道524与化合物容器536之间的流路。来自推进剂罐504的推进剂经由穿刺构件542的一个或多个穿刺凹槽546进入，沿着穿刺凹槽546流动并进入到刺穿的化合物容器536中。如图5V和5W中所示，穿刺构件542包括多个穿刺开口548。在图5V、5W、5X的实施方案中，穿刺开口548与出口通道512流体连通。来自推进剂罐504的推进剂流入穿刺凹槽546中，在刺穿的化合物容器536中与粉末混合，并流入到去往出口通道512的穿刺开口544中。图5X的箭头示意了推进剂的流路。出口通道512为推进剂和粉末提供了去往喷嘴518和出口孔口516的路径。推进剂和粉末的混合物经由出口孔口516离开装置500。离开装置500的羽流为窄的喷射羽流。在此实施方案中，穿刺构件542可一体地模制为单个件或者可由两个或更多个件组成。在一个实例中，穿刺构件542可以是与入口接口538(胶囊附接之处)相关联地作用的单独模制件。在一些实施方案中，入口接口可包括不止一个穿刺构件542。

如图5V和5W中所示，作为在放置在尖端534上之前手动分离的胶囊的替代方案，尖端534可包括一体的穿刺构件542和穿刺凹槽546。为了产生化合物容器536的可重复穿刺，穿刺构件542形成单个点，即穿刺点544。在一个实例中，穿刺点544包括在穿刺点544周围径向间隔开的穿刺开口546。穿刺开口546与出口通道512流体连通以便从化合物容器536抽空粉末。

如图5X中所示，通过允许由内联穿刺运动产生推进剂流路，对于使用者来说，将化合物容器536装载到尖端534上将得以简化，因为化合物容器536不需要手动操作和分离。在一个实例中，穿刺构件542与尖端534一体地形成。在一个实例中，可在装置500的制造期间将填充的化合物容器536填充并安装到致动器主体502或尖端534中。在使用时，使用者可施加线性运动以将穿刺构件542驱动到预填充的化合物容器536中，从而在推进剂致动之前产生用于计量的完整气体流路。

本发明将在以下实施例中进一步描述，这些实施例无意于限制本发明的范围。

粉末胶囊

在一个实施方案中，构造并测试了一种装置。对致动之后化合物容器中的残留粉末进行测试。当在入口接口上使用2个或更多个但少于6个凹槽时，装置具有相当的粉末递送性能，如由致动后的残留物所测得。在此实例中，凹槽与63mg HFA推进剂和喷嘴的.040”出口孔口相组合。发现四个凹槽(每90度)可提供均匀的气体递送。

剂量质量

进行剂量质量再现性测试。剂量递送的标准偏差表明装置能够递送一致的剂量质量。留在装置中的平均剂量残留量<5％，表明在装置中损失的剂量非常少。

具有多个滤芯的鼻内装置

图7A示意了非人灵长类动物精密鼻递送装置700的另一个实例，图7B示意了图7A的鼻内装置700的致动器主体710的侧视图和横截面视图。装置700可递送为液体、粉末或其某种组合的化合物。装置700包括推进剂罐705、致动器主体710、延伸管715和尖端720。类似于装置1，推进剂罐705与致动器主体710流体连通，使得从推进剂罐705释放的推进剂行进通过致动器主体710、通过延伸管715、通过尖端720，并从尖端720的出口开口725出来。化合物可被装载到尖端720中，使得随着推进剂行进通过尖端720，推进剂与化合物接触并将化合物推进到出口开口725，在这里，推进剂和化合物以羽流离开。

图7C示意了图7A的鼻内装置700的延伸管715的侧视图。延伸管715为包括内部通道的管，该内部通道在致动器主体710与尖端720之间产生流体连通。在图7A至7D的实施方案中，延伸管715的第一端730联接到致动器主体710，而延伸管715的第二端735联接到尖端720，其各经由相应的连接接口740a、740b(统称为“740”)联接。连接接口740包括鲁尔锁(luer lock)，在鲁尔锁的每一侧上具有公端或母端。在图7A至7D的实施方案中，每个连接接口740包括具有两个公端的鲁尔锁。因此，连接接口740a的公端分别***到致动器主体710和第一端730中，而连接接口740b的公端分别***到尖端720和第二端735中。如图7C中所示意，第二端735可包括定位在鲁尔锁的内部通道内的多个滤芯745。滤芯745可配置为随着推进剂通过滤芯745而将液体推进剂转化为气体。或者，图7B中的延伸管715可配置为将液体推进剂转化为气体。滤芯745可由多孔材料组成。滤芯745的数量可在不同的实施方案中相异。随着滤芯的数量增加，羽流的强度可能降低，例如就其冲击力、速度、羽流宽度、其他类似指标或它们的某种组合而言。类似地，可调节延伸管715的长度使得推进剂行进通过更长或更短的距离。校准羽流的强度可使装置700能够精确地递送化合物到鼻腔。图7D示意了在图7C的延伸管715的第二端735处的连接接口740b的放大视图——第一个实例实施方案750包括单个滤芯745，第二个实例实施方案755包括连续堆叠的三个滤芯745。可基于化合物的类型来选择滤芯745的数量。例如，可对粉末化合物使用单个滤芯745，而可对液体化合物使用三个滤芯745，反之亦然。

图7E示意了图7A的鼻内装置的尖端720的侧视图和横截面视图。尖端720设计为***到鼻孔中。尖端720包括内部通道760和用于向鼻腔递送化合物的出口开口725。在图7E的实施方案中，尖端720包括安置在内部通道760内的滤芯745。滤芯745可配置为随着推进剂通过滤芯745而将液体推进剂转化为气体。滤芯745可由多孔材料组成。在图7E的实施方案中，尖端720还在尖端720的靠近出口开口725的远端处包括喷嘴765。喷嘴765可增强化合物在鼻腔内的沉积，如向使用者的上嗅觉区域的沉积。在一些实施方案中，喷嘴765可包括单个孔口，而在替代的实施方案中，喷嘴765可包括多个孔口(例如，在2至11个孔口之间)。在一些实施方案中，尖端720可不包括喷嘴。可基于待递送到使用者的鼻腔的化合物的不同类型来使用尖端的不同实施方案。例如，用于递送粉末化合物的尖端可不包括喷嘴，而用于递送液体化合物的尖端可包括喷嘴，反之亦然。另外，喷嘴中的孔口的数量可基于化合物的类型类似地变化。化合物可被装载到尖端720中，使得化合物被容纳在内部通道760内。在图7E的实施方案中，在将滤芯745安置在内部通道760内之前通过尖端720的近端处的开口770将化合物装载到尖端720中。然后***滤芯745以将化合物容纳在尖端720内部。在一个替代的实施方案中，例如其中尖端720不包括喷嘴765的实施方案中，可通过出口开口725将化合物装载到尖端中。在图7E的配置中，推进剂从推进剂罐705行进通过致动器主体710和延伸管715、通过尖端720并接触滤芯745，然后接触内部通道760内的化合物，从而推动化合物通过出口开口725，在这里，推进剂和化合物以羽流离开，该羽流在使用者的鼻腔内递送。

有效剂量

在本文描述的方法中，有效剂量为以有效减少躁动的量包含奥氮平的干燥粉末组合物的剂量。在一些实施方案中，有效剂量为以在60分钟内、50分钟内、40分钟内、30分钟内、20分钟内、或10分钟内有效减少躁动的量包含奥氮平的剂量。

在一些实施方案中，干燥药物组合物的有效剂量包含1-30mg、2-20mg、5-15mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、mg、19,15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg的奥氮平。

在一些实施方案中，有效剂量以单个未分割剂量施用。在一些实施方案中，有效剂量以多个等分的亚剂量施用。

患者

在本文描述的方法中，使用奥氮平的鼻内施用来急性治疗躁动患者。在一些实施方案中，患者为躁动的急诊科患者。

在一些实施方案中，患者患有精神***症、双相障碍、痴呆症或自闭症。在一些实施方案中，患者患有双相I型障碍。在一些实施方案中，患者患有与精神***症、双相障碍或自闭症无关的急性躁动。在某些实施方案中，患者患有难治性恐慌症、创伤后应激障碍、与痴呆症相关的躁动、与药物诱导的精神病状态有关的躁动、中毒、或躁动/攻击性外加智力残疾。

PK

在本文描述的方法的各种实施方案中，鼻内施用提供(a)至少20ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度(C_max)和(b)短于1.5小时的达到奥氮平的C_max的平均时间(T_max)。

在一些实施方案中，鼻内施用提供至少25ng/mL、至少30ng/mL、至少40ng/mL、至少50ng/mL、至少60ng/mL、至少70ng/mL、或至少80ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度(C_max)。

在一些实施方案中，鼻内施用提供短于1.0小时、短于0.75小时、短于0.50小时、或短于0.25小时的达到奥氮平的C_max的平均时间(T_max)。

在当前优选的实施方案中，鼻内施用提供至少40ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度和短于30分钟、或更优选地短于20分钟的达到C_max的平均时间(T_max)。

干燥药物组合物

在另一个方面，提供了适于鼻内施用的干燥药物组合物。所述组合物包含奥氮平和至少一种赋形剂。

在典型的实施方案中，干燥药物组合物为粉末。

在一些实施方案中，组合物包含呈结晶形式的奥氮平。在一些实施方案中，组合物包含呈无定形形式的奥氮平。在一些实施方案中，组合物包含呈部分结晶且部分无定形形式的奥氮平。在特别的实施方案中，奥氮平为通过喷雾干燥获得的无定形固体。在一些实施方案中，组合物包含呈结晶形式和无定形形式的奥氮平。

在典型的实施方案中，如通过激光衍射粒度分析仪如Malvern PanalyticalMastersizer 3000所测得，粉末中奥氮平粒度分布的中值直径(D50)为1μm-500μm。在一些实施方案中，粉末中奥氮平粒度分布的中值直径(D50)为1μm-250μm、1μm-100μm、1μm-75μm、1μm-50μm、1μm-25μm、1μm-20μm、1μm-15μm或2μm-15μm。在某些实施方案中，组合物中奥氮平粒度分布的中值直径(D50)为2μm-5μm或7.5μm-15μm。

在各种实施方案中，干燥药物组合物包含不超过70重量％的奥氮平。在一些实施方案中，组合物包含不超过60重量％的奥氮平。在一些实施方案中，组合物包含10-70重量％的奥氮平、20-70重量％的奥氮平、10-60重量％的奥氮平、20-60重量％的奥氮平、25-55重量％的奥氮平、30-50重量％的奥氮平、30-40重量％的奥氮平或40-50重量％的奥氮平。

在一些实施方案中，药物组合物还包含选自以下的稳定剂：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon VA64)、聚乙烯基吡咯烷酮K30(Kollidon K30)、聚乙烯基吡咯烷K90(Kollidon K90)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基β-环糊精(HPBCD)、甘露醇和乳糖一水合物。在一些实施方案中，稳定剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

在一些实施方案中，干燥药物组合物还包含选自以下的渗透促进剂：正十三烷基-β-D-麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、丙二醇、EDTA二钠、PEG400单硬脂酸酯、聚山梨酯80和聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯。在一些实施方案中，渗透促进剂为1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)。

在一些实施方案中，干燥药物组合物包含HPMC和DSPC二者。

在各种实施方案中，干燥药物组合物还包含非离子表面活性剂。在某些实施方案中，非离子表面活性剂为烷基麦芽糖苷。在特别的实施方案中，烷基麦芽糖苷为正-十二烷基β-D-麦芽糖苷。在一些实施方案中，非离子表面活性剂以0.1-10重量％、更通常1-5重量％存在于干燥粉末组合物中。在特别的实施方案中，非离子表面活性剂以1重量％存在。在一些实施方案中，非离子表面活性剂为Pluronic PF68。在一些实施方案中，非离子表面活性剂以20-40重量％、更通常25-35重量％存在于干燥粉末组合物中。在特别的实施方案中，非离子表面活性剂以31重量％存在。

在一些实施方案中，药物组合物还包含选自以下的抗氧化剂：α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、柠檬酸一水合物、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸、富马酸、苹果酸、蛋氨酸、丙酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、百里香酚和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

在一些实施方案中，干燥药物组合物还包含酸。在某些实施方案中，酸为柠檬酸。在一些实施方案中，酸以10-20重量％、更通常15-20重量％存在于干燥粉末组合物中。在特别的实施方案中，柠檬酸以18重量％存在。

在各种实施方案中，干燥药物组合物还包含一价无机阳离子的盐。通常，所述盐为NaCl。在一些实施方案中，组合物包含1-5重量％的NaCl或2-4重量％的NaCl。

在一些实施方案中，干燥药物组合物还包含少于3重量％、少于2.5重量％、少于2重量％、少于1.5重量％、少于1重量％、少于0.9重量％、少于0.8重量％、少于0.7重量％、少于0.6重量％、或少于0.5重量％的水。

在当前优选的实施方案中，干燥药物组合物包含50重量％的奥氮平、42重量％的HPMC和8％的DSPC。在一些实施方案中，干燥药物组合物为包含无定形奥氮平的喷雾干燥组合物。在一些实施方案中，奥氮平在HPMC和/或DSPC的存在下喷雾干燥。在其他实施方案中，HPMC和/或DSPC在奥氮平的喷雾干燥之后添加。

单位剂型

在另一个方面，提供了单位剂型。单位剂型含如上文第5.5节中所述的干燥药物组合物。

在典型的实施方案中，单位剂型含1-30mg的奥氮平。在一些实施方案中，单位剂型含2-20mg的奥氮平。在一些实施方案中，单位剂型含5-15mg的奥氮平。在一些实施方案中，单位剂型含5mg的奥氮平。在一些实施方案中，单位剂型含10mg的奥氮平。在一些实施方案中，单位剂型含15mg的奥氮平。

在一些实施方案中，单位剂型为包封干燥药物组合物的胶囊。在一些实施方案中，胶囊为硬胶囊。在一些实施方案中，硬胶囊为HPMC硬胶囊。

在一些实施方案中，单位剂型为贮存干燥药物组合物的剂量容器，其中所述剂量容器配置为可移除地联接到鼻内递送装置。在特别的实施方案中，剂量容器为尖端，其配置为可移除地联接到鼻内递送装置。

实验实施例

通过结合以下实验实施例进一步描述本发明。提供这些实施例仅出于示意的目的，而非意在限制。

实施例1：非人灵长类动物PK研究

在食蟹猴中进行单剂量药代动力学(PK)研究以检查施用使用非人灵长类动物精密鼻递送(“nhpPOD”)装置通过鼻内途径递送的多粉奥氮平制剂后的PK。检查的制剂包括奥氮平的未改性结晶粉末("API")、含羟丙基甲基纤维素("HPMC")和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱("DSPC")的制剂及含HPMC和Pluronic F68的制剂。还通过nhpPOD装置鼻内递送的安慰剂对照为微晶纤维素("MCC")。

研究设计

非人灵长类动物PK研究的研究设计概述如下：

^AMCC(Hetween)102微晶纤维素

^B使用粉末nhpPOD装置鼻内(IN)施用

^C于给药前(0)及给药后0.05、0.117、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、10、18、24、36小时时采集血样。

^D向右鼻孔给予2mg奥氮平API与2mg赋形剂的混合物，总的粉末剂量为4mg。

剂量选择

非人灵长类动物(“NHP”)中的IM剂量是使用10mg人体等效剂量(FDA异速生长尺度律指南)以mg/kg计算的。猴子鼻内剂量使用鼻表面积计算基于向人给予10-15mg奥氮平剂量相比来选择。

样品采集

采集血样，离心分离血浆并冷冻，直至通过LC/MS/MS分析来测量奥氮平和N-去甲基奥氮平水平。

样品制备和LC/MS/MS分析

使用的对照基质包含0.25％的抗坏血酸强化血浆。另外，BAM.0501程序假定在接收和测定之前所有未知样品均已强化。使用AIT Bioscience生物分析方法BAM.0501.01来定量K2EDTA猴血浆中的奥氮平和N-去甲基奥氮平。使用奥氮平-D8和N-去甲基奥氮平-D8作为各自的内标开发了该方法以涵盖0.0500-50.0ng/mL的奥氮平和N-去甲基奥氮平范围。每个分析试验中均包括两组校准标准品，其中一组位于开始处，一组位于结束处。

使样品保持低温直至取样点。将100μL的样品体积直接等分到Waters,Ostro 96孔固体支持板。然后，向板中加入300μL在100:1的乙腈:甲酸中制备的内标溶液(每一ISTD1ng/mL)。将孔充分混合以诱导蛋白质沉淀。然后使样品通过床，并将洗脱液收集到干净的96孔板中。然后将样品在氮气下于25℃蒸发至干并在100μL 87.5:10:2.5的水:乙腈:乙酸铵(200mM,pH 4.0)中重构。

在与具有ESI电离的Thermo Scientific TSQ Quantiva三重四极杆质谱仪配套使用的Dionex UltiMate 3000液相色谱仪上分析样品。将每个提取的样品注入(10μL)到在40℃下平衡的Waters BEH C18柱(2.1×50mm；1.7μm)上。

流动相A为97.5:2.5的水:乙酸铵(200mM,pH 4.0)。

流动相B为97.5:2.5的乙腈:乙酸铵(200mM,pH 4.0)。

LC梯度如下所示：

每种化合物的保留时间、质量转变和前体电荷状态为如下：

来自质谱仪的原始数据在Thermo Scientific LCquan中获取并处理。对奥氮平和N-去甲基奥氮平使用(1/浓度2)线性拟合来从校准标准品响应回归峰面积比。回归模型是基于开发过程中所用浓度范围内分析物的行为选择的。

结果

下表中显示了每个组中实现的奥氮平总剂量以及每cm²鼻表面积的剂量。

下表5中列出了奥氮平的经计算平均PK参数，图1中提供了平均血浆浓度-时间曲线。对于本文档，仅报告了奥氮平PK(而非N-去甲基奥氮平)。

PK结果表明，使用nhpPOD装置鼻内递送含HPMC和DSPC的奥氮平制剂产生与IM施用的奥氮平相似的血浆暴露(AUC)和T_max。与未配制的奥氮平(Cipla API)相比，配制的(HPMC/DSPC)粉末产生1.7倍更高的AUC和2.8倍更短的T_max。

实施例2：啮齿动物和非人灵长类动物PK研究

制造和分析测试

设计和制造了大约三十种不同的奥氮平(OLN)制剂以通过POD装置进行上鼻腔递送。

作为制剂开发过程的一部分，还筛选了稳定剂、渗透促进剂、抗氧化剂、粒度和制造工艺。具体而言，实验中测试的稳定剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、乙烯基吡咯烷-乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon VA64)、聚乙烯基吡咯烷K30(Kollidon K30)、聚乙烯基吡咯烷酮K90(KollidonK90)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基β-环糊精(HPBCD)、甘露醇和乳糖一水合物。实验中测试的渗透促进剂包括正十三烷基-β-D-麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、丙二醇、EDTA二钠、PEG400单硬脂酸酯、聚山梨酯80和聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯。实验中测试的抗氧化剂包括α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、柠檬酸一水合物、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸、富马酸、苹果酸、蛋氨酸、丙酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、百里香酚和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

针对POD装置兼容性测试、表征并优化了制剂。通过Impel开发的高压液相色谱/二极管阵列检测器方法对制剂进行分析，该方法针对Impel的OLZ制剂进行了优化。其固态通过X-射线衍射(XRD)和差示扫描量热法(DSC)进一步表征。水分含量通过Karl Fischer滴定法或干燥失重来测量。通过激光衍射(Malvern Panalytical)测量粒度分布。还使用重量分析法测试了临床和将要上市的物种特异性(大鼠-POD和NHP-POD(图2))装置的POD装置兼容性，该方法通过残留量和递送的变异性(变异系数)确定兼容性。

总共在大鼠(数据未示出)和非人灵长类动物(见下文)的单剂量PK研究中评价了二十种制剂。这二十种制剂包括六种先导(lead)制剂(F-OLZ#1-6)，其组成在下表6中提供。

研究设计

在大鼠中(数据未示出)和NHP中于单剂量下评价制剂。针对六种先导制剂(F-OLZ#1-6)的NHP PK研究的研究设计概述如下：

^A制剂的鼻内(IN)施用使用图2中示出的粉末nhpPOD装置施用给醒着的NHP。

^B于给药前(0)及给药后0.05、0.117、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、10、18、24小时时向具有OLZ稳定剂的K₂EDTA管中采集血样。

^C通过向单个鼻孔一喷来给予2mg奥氮平API。

^D使用表7中提供的相同研究设计在多个PK研究中测试六种先导化合物(F-OLZ#1-6)。

血样制备和LC/MS/MS分析

采集血样并离心分离血浆。通过经优化以测量奥氮平的色谱-质谱-质谱(LC/MS/MS)法分析血浆。

来自质谱仪的原始数据使用Phoenix WinNonlin(v6.3和v8.0)通过非房室分析获取和处理。在整个研究过程中，还观察并记录了每种鼻OLZ制剂的耐受性和药效学影响。

结果

在加速条件(40℃/75％相对湿度)下评估了制剂的短期(1周)稳定性。使用化学稳定性、物理稳定性(数据未示出)和装置兼容性测试来选择用于体内研究的制剂和确定潜在的降解物。表8中示出了六种先导制剂的短期制剂稳定性结果。

^A未提供。

¹未测定。

短期稳定性结果表明，六种先导制剂在短暂的加速期内具有良好的纯度。制剂的粉末流动特性会影响装置的兼容性，如由变异性差异所示。

对六种先导制剂之一F-OLZ#2测试了5个月的稳定性，其在此长期贮存期间具有>99％的测定物和小于1％的总杂质。此外，对于F-OLZ#2，5个月内的装置一致性(递送制剂的装置兼容性)结果优异，表明即便粉末特性(例如，水分含量)发生微小变化，采用POD技术，制剂仍会继续良好地发挥作用(表9)。这些结果表明，POD-OLZ的良好货架寿命是可行的，尤其是考虑到在此早期阶段进行稳定性研究而没有优化包装的机会。

图3和4中提供了六种先导制剂(F-OLZ#1-6)在NHP中的PK研究结果。具体而言，图3和4提供了在施用六种不同的奥氮平(OLZ)制剂中之一后采集的血样的血浆浓度时间曲线。表10中还汇总了通过NHP-POD装置施用奥氮平后的各种PK参数。

结果表明，经由NHP-POD装置向NHP施用制剂F-OLZ#2、F-OLZ#5和F OLZ#6产生快速吸收，在短时间内达到中值T_max(分别为15、15和23分钟)并在少于7分钟内超过40ng/mL，这大约是在稳定的非躁动患者中3×10mg肌内注射(Zyprexa NDA 21253)后达到的血浆浓度。经由NHP-POD装置向NHP递送制剂F-OLZ#1、F OLZ#3和F-OLZ#4产生比其他3种制剂慢的血浆吸收，但仍产生30-60分钟的T_max，这比先前报道的口服奥氮平(OLZ)片剂或崩解片达到峰值血浆浓度的时间(T_max～5-8小时)显著更快。

在向NHP单剂量施用后，由NHP-POD装置递送的所有六种制剂均具有良好的耐受性。施用后或递送后24小时没有观察到可见的刺激。另外，尽管未在该实施例中示出，但用鼻腔奥氮平递送研究了在大鼠中的14天亚慢性毒性。没有宏观或微观上的发现报道，表明人类患者对急性和反复暴露鼻腔奥氮平的耐受性良好。

在整个每项研究中，收集了向NHP施用的每种鼻腔奥氮平制剂的药效学作用。对于T_max时间较短的先导制剂，到7分钟抽血时在NHP中观察到可见的镇静作用，但不过度镇静，并且这种作用持续了24小时。在所有接受鼻腔奥氮平的组中均观察到了这种报道的镇静作用，但起效时间延迟，并且在达到峰值血浆浓度的时间较慢且峰值暴露较低的组中作用较不明显。

这一系列的临床前研究表明，经过测试的先导奥氮平制剂具有至少5个月的化学稳定性、优异纯度和装置兼容性，这表明粉末POD-OLZ产品合理的货架寿命将是可行的。而且，通过POD装置经鼻递送奥氮平导致NHP中跨鼻上皮细胞的快速吸收，先导制剂达到最大血浆浓度的时间为约15分钟，这与奥氮平的肌内注射相当。通过NHP-POD装置递送的奥氮平鼻腔制剂具有良好的耐受性并表现出快速的镇静作用，这都是潜在治疗急性躁动的积极属性。

结果已导致确定出先导制剂。

实施例3：在健康人类志愿者中进行INP105(通过I231

装置鼻内递送的奥氮平)的1期临床试验

研究制剂

基于上面实施例2中描述的结果，选择F-OLZ#2制剂进行首次人类临床试验。干燥粉末制剂以OLZ:HPMC:DSPC(50:42:8w/w)的重量比含奥氮平、HPMC和DSPC。下表B中提供了cGMP批次的其他特征。下表C中提供了包封的cGMP药物产品的稳定性数据。

研究设计

以随机、双盲、安慰剂对照和活性对照、递增剂量、双向(2-way)、2-阶段、不完全区组、交叉、1期试验测试奥氮平的粉末制剂来比较三剂单剂量的INP105(通过I231

装置递送的奥氮平)的安全性、耐受性、PK和PD与一剂肌内奥氮平(Zyprexa IM,5mg)和一剂使用口腔崩解片剂(ODT)经口施用的奥氮平(Zyprexa Zydis,10mg)的安全性、耐受性、PK和PD。在第1天，对每个受试者进行阶段1和阶段2随机分组。I231装置为手持式、手动致动、推进剂驱动、计量剂量的施用装置，设计为向鼻腔递送奥氮平的粉末药物制剂。

阶段1：在阶段1中，将受试者分配到3个队列中的1个(每个队列n＝12)。如表11中所示，在每个队列内，将受试者以6:6随机分配到两个接受单剂量的Zyprexa IM或ZyprexaZydis的参考疗法治疗组中之一。在第1天的第2次就诊(相对于每个队列)时进行剂量施用。计划每个队列留出时间进行阶段2安全性评估，然后在下一个队列阶段2给药期间增加剂量。在给药后72小时内将受试者限制在研究地点。受试者于第5天和第6天返回研究地点(第3和第4次就诊)进行随访评估。

阶段2：在阶段2中，受试者在经过至少14天的洗脱期后返回研究地点。如表11中所示，每个阶段1队列的受试者均以9:3的比率接受单剂量的INP105(5、10或15mg)或安慰剂。在第15天进行剂量施用。(允许晚于按计划所需的日历第15天(至多2天)而不早于第15天进行给药。)如下向递增编号的队列施用递增剂量水平的INP105(5、10或15mg)：

^A修订后说明：在队列1中，基于方案的原始(v1.0)版本，2名受试者在第一次给药期内已接受Zyprexa 10mg IM。最初分配到此阶段1给药臂的受试者如已针对阶段2的分配继续给药。

依次进行阶段2中各队列之间的剂量递增。在每个队列中的最后一名可得受试者入院48小时后，在开始在下一个更高剂量的队列中给药之前，先检查前一INP105剂量水平的所有可得安全性数据。将队列3阶段2分出由4名受试者组成的“前哨”组，间隔至少30分钟双盲给药。如果没有安全问题的报道，则在第二天对其余8名受试者全部给药。

安全性和耐受性：通过评价身体检查结果、鼻腔检查结果、ECG、生命体征、临床实验室参数、伴随用药和不良事件(AE)来确定安全性。如果认为必要，则由调查员、SME或LMM酌情进行其他安全测量。

药效学：在指定的PD评估时间点依次进行以下测试：

1.根据视觉模拟量表(VAS)的主观镇静作用

要求受试者在研究过程中使用描述性的锚定术语“机警/呆滞、混乱/头脑清醒和精力充沛/没精打采”来评估其自身的镇静水平。

2.躁动/平静评价量表(ACES)

制定了一个单项量表来评估躁动-平静的水平，其中1＝明显躁动；2＝中等躁动；3＝轻度躁动；4＝正常；5＝轻度平静；6＝中等平静；7＝明显平静；8＝深睡；9＝不能唤醒。

3.通过数字符号替换测试(DSST)评估注意力

需要响应速度、持续关注、视觉空间技能和场景转移。受试者记录与试卷上列出的一系列数字相对应的符号。定时完成任务。按治疗方法汇总数据。在探索基础上分析PD变量与PK之间的关系。

药代动力学：以图形方式呈现每种施用方法的奥氮平(OLZ)浓度-时间曲线。计算血浆OLZ PK参数：达到最大血浆药物浓度的平均时间(T_max)、最大观察到的药物血浆浓度(C_max)、从零时间到最后可测量浓度的时间的曲线下面积(AUC_0-最后)、末端消除速率常数(k_el)、从零时间到无限时间的AUC(AUC_0-inf)、消除半衰期(t_1/2)、总表观身体清除率(CL/F)和终末期的表观分布体积(V_z/F)(其中数据足以确定参数)。

结果

药代动力学评估：使用奥氮平的血浆浓度-时间数据来确定药代动力学(PK)参数。测得以下药代动力学参数：C_max、T_max、T_最后、AUC_最后和t_1/2(如果可能)。结果显示在表12和图8A-C中

^A不包括受试者103-011(阶段2)和103-054(阶段1)的结果。数据正在研究中。

使用I231 POD装置鼻内施用奥氮平(INP105)提供剂量依赖性的C_max。所有剂量均提供>30ng/ml的平均C_max和<0.2小时的平均T_max。

PK结果显示，与以相同剂量IM施用的奥氮平(Zyprexa)相比，使用nhpPOD装置鼻内递送含HPMC和DSPC的奥氮平制剂产生相似或略高的血浆暴露(AUC)和最大C_max。鼻内递送奥氮平制剂后测得药物的最早时间点为5分钟，中值T_max为大约0.16-0.17小时，明显短于针对IM施用的奥氮平(0.33-0.36小时)或经口施用的奥氮平(2小时)测得的中值T_max。结果表明，鼻内施用含HPMC和DSPC的奥氮平制剂会增加吸收率和吸收程度及随后的全身暴露，因为与IM施用的奥氮平(Zyprexa IM)或经口施用的奥氮平(Zydis ODT)相比，AUC和C_max略高，而T_max显著较短。

药效学评估：通过要求受试者在研究过程中使用描述性的锚定术语：机警/呆滞、混乱/头脑清醒和精力充沛/没精打采来评估他或她自身的镇静水平来对每名受试者进行视觉模拟量表(VAS)得分的测量。用INP105、IM奥氮平(Zyprexa IM)、口服奥氮平(ZydisODT)或安慰剂治疗的每个受试者组关于三个类别的平均VAS得分显示在图9中。结果表明，奥氮平的施用在所有用奥氮平治疗的受试者组中均提供剂量依赖性的行为效果，而与施用途径无关。

通过躁动/平静评价量表(ACES)进一步评估药效学作用。ACES是一个单项量表，制定以评估躁动-平静的水平，其中1＝明显躁动；2＝中等躁动；3＝轻度躁动；4＝正常；5＝轻度平静；6＝中等平静；7＝明显平静；8＝深睡；9＝不能唤醒。图10中呈现了与基线相比的最大ACES变化，图11A-B中呈现了每种施用方法的ACES-时间曲线。ACES数据证实了所有用奥氮平治疗的受试者组中与施用途径无关的剂量依赖性镇静作用。鼻内奥氮平(INP105)诱导了与相同剂量下的IM奥氮平(Zyprexa IM)相似的镇静作用。此外，图11A-B中呈现的ACES-时间曲线显示，与经口服奥氮平(Zyprexa Zydis)治疗的受试者组相比，在采用鼻内奥氮平(INP105)或IM奥氮平(Zyprexa IM)治疗的受试者组中奥氮平的镇静作用出现得显著较早。这些结果与PK研究结果一致，其中发现鼻内施用的奥氮平(0.16-0.17小时)或IM施用的奥氮平(0.33-0.36小时)的中值T_max明显短于经口施用的奥氮平(2小时)。

另外，还通过数字符号替换测试(DSST)进行了注意力评估来评估响应于奥氮平施用的响应速度、持续关注、视觉空间技能和场景转移。指示每名受试者记录与试卷上列出的一系列数字相对应的符号。定时完成任务，将数据汇总并提供在图12和13A-B中。图12中呈现的与基线相比的最大DSST变化表明奥氮平的施用以剂量依赖性方式降低响应速度，而与施用途径无关。

图12中呈现了与基线相比的最大DSST变化，图13A-B中呈现了DSST-时间曲线。图13A-B中呈现的DSST-时间曲线表明，与采用口服奥氮平(Zyprexa Zydis)治疗的受试者组相比，在采用鼻内奥氮平(INP105)或IM奥氮平(Zyprexa IM)治疗的受试者组中奥氮平的行为效果开始得显著较早。这些结果与PK研究结果以及基于上述ACES曲线的PD研究结果一致。

PK/PD图：将每个受试者组的奥氮平浓度-时间曲线和DSST或ACES-时间曲线叠加并呈现在图14A-F和图15A-F(DSST)及图16A-F和17A-F(ACES)中。该图显示，鼻内施用奥氮平(INP105)或IM施用奥氮平(Zyprexa IM)诱导了奥氮平浓度的快速增加和快速的行为改变(如由DSST或ACES所量度)。另一方面，经口施用奥氮平(Zyprexa Zydis)在奥氮平浓度和DSST或ACES响应两方面均诱导了显著较慢的响应。

结论：数据显示，通过鼻内施用递送的奥氮平具有剂量依赖性的药代动力学并提供至少30ng/mL的平均峰值血浆奥氮平浓度(C_max)和短于15分钟的达到C_max的平均时间(T_max)，T_max接近10分钟。此外，通过POD装置施用的奥氮平提供大的AUC、短的达到C_max的时间(T_max)和快速的行为效果，与相同剂量的IM奥氮平(Zyprexa)相似或更好，表明了奥氮平跨鼻上皮细胞的有效吸收。这显示，鼻内递送奥氮平可能是躁动的急性治疗的有效方法。

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等同物

尽管已参考特定实施方案公开了本发明，但很显然，本领域其他技术人员可设计本发明的其他实施方案和变型而不脱离本发明的真实精神和范围。附随的权利要求旨在理解为包括所有这样的实施方案和等同物变型。