CN111836618A - 类阿片受体拮抗剂的固体剂型用的医药剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明内容提供一种类阿片受体拮抗剂的缓释剂型，其特征在于，包含：包含至少一类阿片受体拮抗剂的缓释颗粒、至少一医药上可接受的载剂、以及一pH‑依赖性聚合物，其中该缓释颗粒经该pH‑依赖性聚合物被覆，以及该类阿片受体拮抗剂选自纳美芬、纳曲酮或其盐所组成的群组。本发明内容进一步提供一种制备类阿片受体拮抗剂的缓释剂型的方法，其特征在于，包含下列步骤：将至少一类阿片受体拮抗剂与至少一医药上可接受的载剂混合，形成混合物；以一pH‑依赖性聚合物对该混合物进形湿式制粒，形成缓释颗粒；令该缓释颗粒通过网筛进行筛选，得到过筛的缓释颗粒；以及压缩该过筛的缓释颗粒，得到缓释(SR)剂型。
Description
技术领域
背景技术
类阿片受体拮抗剂亦被称为类阿片拮抗剂，即一种作用在类阿片受体的受体拮抗剂。
纳曲酮(Naltrexone)及纳美芬(Nalmefene)是常用的类阿片拮抗剂类药物。纳曲酮是主要用于处理酒精依赖性及类阿片依赖性的药物，而纳美芬为较新的类阿片拮抗剂，其在结构上与纳曲酮相似，但在治疗酒精依赖性上具有潜在的药理优点。纳曲酮及纳美芬为竞争性拮抗剂，其以较高亲和性与类阿片受体结合，但不会活化受体。该受体的阻断阻止了身体对类阿片及内啡肽(endorphin)的反应。
纳曲酮及纳美芬二者皆具有口服后吸收迅速的特征。由于已证实类阿片受体存在于与脑中的呕吐中枢(VC)交互作用的化学受体触发区(CTZ)，不难解释为何类阿片类的化合物会引起中枢神经系统(CNS)-相关的不良反应，诸如恶心及呕吐。换言之，口服纳曲酮或纳美芬由于快速吸收，可能会让病人感到不适。
就对于包含酒精依赖性的长期疾病或疼痛处理，施行包括单一或合并药物治疗的医疗而言，仍须减轻上述CNS-相关不良反应，以改善病人的生活品质。
因此，需要一种类阿片受体拮抗剂的新颖医药剂型。
发明内容
本发明的目的为提供一种类阿片受体拮抗剂的缓释剂型，其特征在于，包含：包含至少一类阿片受体拮抗剂的缓释颗粒、至少一医药上可接受的载剂、以及一pH-依赖性聚合物，其中该缓释颗粒经该pH-依赖性聚合物被覆，以及该类阿片受体拮抗剂选自由纳美芬、纳曲酮或其盐所组成的群组。
本发明的另一目的为提供类阿片受体拮抗剂的缓释固体剂型，其特征在于，包含：包含至少一类阿片受体拮抗剂的缓释颗粒、至少一医药上可接受的载剂、及一pH-依赖性聚合物；以及包含一pH-依赖性聚合物的外被覆层，其中该缓释颗粒经该pH-依赖性聚合物被覆，以及该类阿片受体拮抗剂选自由纳美芬、纳曲酮或其盐所组成的群组；而且该缓释固体剂型被该外被覆层围绕。
本发明内容的再一目的为提供一种制备类阿片受体拮抗剂的缓释剂型的方法，其特征在于，包含下列步骤：将至少类阿片受体拮抗剂与至少一医药上可接受的载剂混合，形成混合物；使该混合物与一pH-依赖性聚合物进行湿式制粒，以形成缓释颗粒；令该缓释颗粒通过网筛进行筛选，得到过筛的缓释颗粒；以及压缩该过筛的缓释颗粒，得到缓释(SR)剂型，其中该类阿片受体拮抗剂选自由纳美芬、纳曲酮或其盐所组成的群组。
附图说明
本发明内容于参照附图下予以的详细说明，其中相同的数字代表图中的对应部分。此等图意欲概括性说明本发明内容的各种实施例，但其只是例示，并非意欲限定本发明的范围。
图1显示在本发明内容的一使用USP装置二检测法(USP<711>)的具体实施例中，纳美芬瞬释锭(NMF-IR)及纳美芬缓释锭(NMF-SR)(6锭平均值)在pH＝6.8的缓冲介质中的溶离曲线。
图2显示在本发明内容的一使用USP装置二检测法(USP<711>)的具体实施例中，纳曲酮瞬释锭(NTX-IR)及纳曲酮缓释锭(NTX-SR)(6锭平均值)在pH＝6.8的缓冲介质中的溶离曲线。
图3显示在本发明内容的一具体实施例的大鼠口服(P.O.)试验中，纳美芬瞬释锭(NMF-IR)及纳美芬缓释锭(NMF-SR)的平均血浆浓度-时间曲线图。
图4显示在本发明内容的一使用USP装置二检测法(USP<711>)的具体实施例中，纳曲酮瞬释锭(NTX-IR)及纳曲酮缓释锭(经进一步修改的剂型)(NTX-SR2)(6锭平均值)在pH＝6.8的缓冲介质中的溶离曲线。
图5显示在本发明内容的一具体实施例的狗口服(P.O.)试验中纳曲酮瞬释锭(NTX-IR)及纳曲酮缓释锭(经进一步修改的剂型)(NTX-SR2)的平均血浆浓度-时间曲线图。
图6显示在本发明内容的一使用USP装置二检测法(USP<711>)的具体实施例中，纳美芬缓释锭SR3S(NMF-SR3S)及纳美芬缓释锭SR3L(NMF-SR3L)在pH＝6.8的缓冲介质中的溶离曲线。
图7显示在本发明内容的一使用USP装置二检测法(USP<711>)的具体实施例中，纳曲酮缓释锭SR3S(NTX-SR3S)及纳曲酮缓释锭SR3L(NTX-SR3L)的在pH＝6.8的缓冲介质中的溶离曲线。
具体实施方式
现以本文所述的其他具体实施例更详细说明本发明内容的上述及其他态样。应了解本发明内容可以不同形式体现且不应被诠释为限于本文所述的具体实施例。相反的，提供此等具体实施例是为了使本发明内容完备，且将本发明内容的范围充分传达给精于本技术的人士。
本发明内容的说明中所使用的术语仅是为了说明特定的具体实施例，且非意欲限定本发明内容。除非另有界定，本文中所用的所有技术及科学术语具有如同本发明内容所属的技术领域中具有普通技术者所一般了解的意义。当用于本发明内容的说明及随附的权利要求中时，除非本文另有清楚指示，单数形式“一(a、an)”及“该”(the)意欲亦包括复数形式。
除非另有指示，本文中所用的术语“类阿片”是指展现相似于阿片或***的性质(包括激動劑、拮抗剂活性)的化合物，其中此等化合物可交互作用于大脑及其他组织中具立体專一性及可饱和性的结合部位。在本文中所用的该术语“类阿片型(opioid-like)”是指在结构及/或药理特性上与已知的类阿片化合物相似。
除非另有指示，本文中所用的术语“医药上可接受的”组分(诸如盐、载剂、赋形剂或稀释剂)是指适合投与至个体，达成本文所述的治疗，且在考量疾病的严重度及治疗的需要性下，不会引起过度不良副作用的化合物或组合物。
除非另有指示，本文中所用的术语“治疗有效量”是指防止、延迟或减少所指病症的严重度所需的量，亦包括增加正常生理功能所需的量。
除非另有指示，本文中所用的术语“医药上可接受的载剂”是指能与药剂中其他成分相容且不会不利于其接受者的载剂，不论是稀释剂或赋形剂。可使用的医药上可接受的载剂被揭示于各种参考文献中，此等参考文献包括Raymond C Rowe、Paul J Sheskey及Marrian E Quinn.所出版的Handbook of Pharmaceuticals Excipients。在一非限定性具体实施例中，医药上可接受的载剂选自惰性稀释剂、分散及/或制粒剂、界面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、保存剂、缓冲剂、润滑剂及/或油所组成的群组。该组合物视情况可进一步包含至少一种额外的生物活性化合物或药剂。
除非另有指示，本文中所用的术语“pH-依赖性聚合物”是指一广泛类型的聚合物，其只有在超过特定诱发pH值才会实质溶解，且此等聚合物能使医药剂型标定肠道的特定区域。该pH-依赖性聚合物对于仰赖释出在高-pH结肠区域的靶向药物的疗法特别有用，亦即在克隆氏症(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎或肠道癌症的局部治疗上特别有用。
本发明的一目的为提供一类阿片受体拮抗剂的缓释剂型，其特征在于，包含：包含至少一类阿片受体拮抗剂的缓释颗粒、至少一医药上可接受的载剂、以及pH-依赖性聚合物，其中该缓释颗粒经该pH-依赖性聚合物被覆，以及该类阿片受体拮抗剂选自纳美芬、纳曲酮或其盐所组成的群组。
在一些具体实施例中，在本发明内容中有用的类阿片受体拮抗剂包括：例如但非限定，纳曲酮(naltrexone)、纳美芬(nalmefene)、纳洛酮(naloxone)、纳曲吲哚(naltrindole)、烯丙***(nalorphine)、纳布啡(nalbuphene)、去甲***(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、其衍生物及类似物。在一些具体实施例中，本发明内容的类阿片受体拮抗剂包括纳曲酮或纳美芬。
在一些具体实施例中，本发明内容中呈盐形式的纳美芬或纳曲酮可为其无水盐、单-、双-或多-水合盐或其混合物的形式，但非限于此等。在一些具体实施例中，本发明内容中呈盐形式的纳美芬或纳曲酮可包含，但非限于，纳美芬或纳曲酮的无机酸盐及纳美芬或纳曲酮的有机酸盐等。就无机酸盐而言，无机酸的例子可包含盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、亚磷酸及硝酸，但非限于此等。再者，就有机酸盐而言，有机酸之例子可包含乙酸、苹果酸、酒石酸、甲酸、草酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、肉桂酸、水杨酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、抗坏血酸、葡萄糖酸及苯甲酸，但非限于此等。
在一些具体实施例中，呈本发明内容的盐形式的纳美芬或纳曲酮可为盐酸盐、盐酸盐二水合物或其混合物的形式的纳美芬或纳曲酮。在本发明内容的医药剂型中，呈盐酸盐、盐酸盐二水合物或其混合物的形式的纳美芬或纳曲酮可占约1-75重量％的量。在一特定具体实施例中，于上述本发明内容的医药剂型中，盐形式的纳美芬或纳曲酮可为纳美芬盐酸盐且其可占约1-75重量％的量，诸如5-35重量％或10-29.5重量％。在另一特定具体实施例中，于本发明内容的医药剂型中，盐形式的纳美芬或纳曲酮可为纳曲酮盐酸盐及/或盐酸盐二水合物且其可占约1-75重量％的量，诸如5-35重量％或10-29.5重量％。
在一些具体实施例中，本发明内容的该pH-依赖性聚合物可包含至少一丙烯酸系聚合物。丙烯酸系聚合物可为阳离子性、阴离子性或非离子性聚合物且可以丙烯酸酯类单体及/或甲基丙烯酸酯类单体为基础，例如由甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯所形成之聚合物。在一具体实施例中，丙烯酸系聚合物为阴离子性聚合物。在一些具体实施例中，本发明内容的pH-依赖性聚合物选自由丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯共聚物、甲基丙烯酸系-丙烯酸共聚物(methacrylicacylic acidcopolymers)、甲基丙烯酸氨烷酯共聚物及甲基丙烯酸铵烷酯共聚物所组成的组群，但非限于此等。在一些具体实施例中，本发明内容的pH-依赖性聚合物可为基于甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的阴离子性共聚物。在一优选具体实施例中，该pH-依赖性聚合物为甲基丙烯酸酯共聚物。
在一些具体实施例中，本发明内容的pH-依赖性聚合物可只在超过特定诱发pH值时才溶解。例如，本发明内容的pH-依赖性聚合物可于超过pH5.0、pH6.0、或pH7.0时溶解。在一具体实施例中，本发明内容的pH-依赖性聚合物于超过pH6.0时具溶离性。在一优选具体实施例中，本发明内容的pH-依赖性聚合物于超过pH7.0时具溶离性。
在一些具体实施例中，本发明内容的pH-依赖性聚合物的自由羧基与自由酯基的比在约1：1至约1：2的范围。在一具体实施例中，本发明内容的pH-依赖性聚合物的自由羧基与自由酯基的比为约1：1。在一优选具体实施例中，本发明内容的pH-依赖性聚合物的自由羧基与自由酯基的比为约1：2。
在一些具体实施例中，本发明内容的pH-依赖性聚合物优选为甲基丙烯酸共聚物，其为市售的聚合物。
在一些具体实施例中，该pH-依赖性聚合物选自甲基丙烯酸共聚物所组成的群组，以S为优选，以S100为最优选。优选的浓度为剂型的总重的10重量％，以4-7重量％为优选。
在一些具体实施例中，本发明内容的缓释颗粒可包含广泛种类的医药上可接受的载剂，此等载剂包括黏合剂、润滑剂、抗凝集剂、崩解剂、分散剂及/或制粒剂、界面活性剂及/或乳化剂、保存剂、缓冲剂、润滑剂、及/或油。在一些具体实施例中，本发明内容的医药上可接受的载剂是选自由黏合剂、润滑剂、抗凝集剂及崩解剂所组成的群组。
在一些具体实施例中，例如，本发明内容的黏合剂可包括，但非限于，一种或以上的糖类，诸如葡萄糖、乳糖、蔗糖；糖醇，诸如木糖醇、山梨醇或甘露醇；多糖，诸如淀粉、纤维素或纤维素的衍生物诸如羟丙基纤维素(HPC)或经修饰的纤维素诸如微晶纤维素；合成聚合物诸如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)。在一优选具体实施例中，本发明内容的黏合剂包括羟丙基纤维素(HPC)、甘露醇、微晶纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
在一些具体实施例中，本发明内容的纤维素的衍生物可包括，但非限于，羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素的钙盐、乙基纤维素等。在一优选具体实施例中，本发明内容的纤维素的衍生物可为羟丙基纤维素(HPC)。羟丙基纤维素(HPC)的量可占剂型重量的2-50重量％，诸如5-15重量％或10.5-14.5重量％。
在一些具体实施例中，本发明内容的甘露醇的量可占剂型重量的2-50重量％，诸如5-15重量％，或10.5-14.5重量％。
在一些具体实施例中，本发明内容的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，当以1％水溶液来测量时，可具有在5与180之间的黏度k值，以及于固含量5％的水溶液中具有在2与11之间的pH值。聚乙烯基吡咯烷酮的例子可包括，但非限于K29-32级、K25级、K30级或K40级的聚乙烯基吡咯烷酮。在一优选具体实施例中，本发明内容的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)可为K29-32级的聚乙烯基吡咯烷酮，其量可占剂型重量的1-30重量％，诸如5-15重量％，或10.5-13.9重量％。
在一些具体实施例中，本发明内容的微晶纤维素的量可占剂型重量的3-60重量％，诸如15-55重量％，或36.5-47.5重量％。
在一些具体实施例中，例如，本发明内容的润滑剂可包括，但非限于，一种或以上可为蜡质的单甘油酯。单甘油酯可具有在50℃与90℃之间的熔点，诸如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、80℃、83℃、85℃或90℃等，但非限于此等。单甘油酯的例子可包括，但非限于，甘油单肉豆蔻油酸酯、甘油单棕榈油酸酯、甘油单十六碳-6-烯酸酯(glycerolmonosapienate)、甘油单油酸酯(glycerol monooleate)、甘油单反油酸酯(glycerolmonoelaidate)、甘油单异柠檬酸酯(glycerol monovaccenate)、甘油单亚麻油酸酯(glycerol monolinoleate)、甘油单反亚麻油酸酯(glycerol monolinoelaidate)、甘油单次亚麻油酸酯(glycerol monolinolenate)、甘油单十八碳四烯酸酯(glycerolmonostearidonate)、甘油单二十碳烯酸(glycerol monoeicosenoate)、甘油单二十碳-5,8,11-三烯酸酯(glycerol monomeadate)、甘油单花生四烯酸(glycerolmonoarachidonate)、甘油单二十碳五烯酸酯(glycerol monoeicosapentaenoate)、甘油单芥酸酯(glycerol monoerucate)、甘油单二十二碳四烯酸酯(glycerolmonodocosahexaenoate)、甘油单神经酸酯(glycerol mononervonate)、甘油二山萮酸酯(glycerol dibehenate)、甘油山萮酸酯(glycerol behenate)、甘油二棕榈酸硬脂酸酯(glycerol dipalmitostearate)、甘油二硬脂酸酯(glycerol distearate)、甘油单亚麻油酸酯、及其任何组合。在一优选具体实施例中，本发明内容的润滑剂可为甘油二山萮酸酯。再者，本发明内容的甘油二山萮酸酯可具有在0.5μm与500μm之间的粒度，但非限于此等。在一特定具体实施例中，甘油二山萮酸酯的量可为剂型重量的0.01-10重量％，诸如0.1-5重量％或0.65-0.9重量％。
在一些具体实施例中，例如，本发明内容的润滑剂可包括，但非限于：一种或以上气相二氧化硅(fumed silica)。气相二氧化硅可具有在15m2/g与300m2/g之间的比表面积，但非限于此。气相二氧化硅的例子可包括，但非限于，厌水性气相二氧化硅或具有吸水能力的亲水性气相二氧化硅。本发明内容的亲水性气相二氧化硅可为经二甲基二氯硅烷处理的气相二氧化硅，但非限于此等。本发明内容的厌水性气相二氧化硅可具有在90重量％与99重量％之间的SiO2含量。本发明内容的具吸水能力的亲水性二氧化硅具有在10重量％与30重量％之间的SiO2含量。在一优选具体实施例中，本发明内容的润滑剂可为亲水性气相二氧化硅。再者，本发明内容的亲水性气相二氧化硅的量可为剂型重量的0.01-10重量％，诸如0.1-5重量％、或0.65-0.9重量％。有用的润滑剂为二氧化硅物质，例如，AEROSIL，其为市售的胶体二氧化硅，为粒度约15nm的亚微观气相二氧化硅(submicroscopic fumedsilica)。
在一些具体实施例中，于本发明内容的类阿片受体拮抗剂的缓释剂型中，该剂型为缓释形式，诸如缓释锭。本发明内容的类阿片受体拮抗剂的缓释剂型能提供纳美芬或纳曲酮的缓释效果，减低血浆中浓度的吸收尖峰。
在一些具体实施例中，根据本发明内容的缓释剂型可为任何医药上可接受的剂型形式，其包含至少一种治疗活性剂及至少一种医药上可接受的载剂。举例言之，缓释颗粒可为液体、半固体及固体的形式，包括丸剂、锭剂、胶囊剂及胶囊型锭剂(caplet)。本发明内容的缓释颗粒的优选剂型为锭剂或胶囊剂。
本发明内容的另一目的为提供类阿片受体拮抗剂的缓释固体形式，其特征在于，包含：包含至少一种类阿片受体拮抗剂的缓释颗粒、至少一种医药上可接受的载剂、及pH-依赖性聚合物；以及包含该pH-依赖性聚合物的外被覆层，其中该缓释颗粒经该pH-依赖性聚合物被覆，以及类阿片受体拮抗剂选自纳美芬、纳曲酮或其盐所组成的群组；而且该缓释固体形式以该外被覆层围绕。
在一些具体实施例中，本发明内容的类阿片受体拮抗剂的缓释剂型或缓释固体形式可使药物溶离延迟较长时间，借此允许在设计缓释模式上有较大的弹性并进一步提供改善的血浆中浓度，其中最大血浆中浓度(Cmax)可被实质降低且不会同时降低AUC。
本发明内容的另一目的为提供一种制备类阿片受体拮抗剂的缓释(SR)剂型的方法。在一些具体实施例中，制备类阿片受体拮抗剂的缓释(SR)剂型的方法可包含下列步骤：将至少一种类阿片受体拮抗剂与至少一种医药上可接受的载剂混合，形成混合物；用pH-依赖性聚合物对该混合物进行湿式制粒，以形成缓释颗粒；通过网筛筛选该缓释颗粒，得到过筛的缓释颗粒；以及压缩该过筛的缓释颗粒，得到缓释(SR)剂型，其中该类阿片受体拮抗剂是选自纳美芬、纳曲酮或其盐所组成的群组。
在一些具体实施例中，可将本发明内容的pH-依赖性聚合物溶解于溶剂中，得到呈澄清或混浊溶液的涂覆溶液。例如，用于溶解该pH-依赖性聚合物的本发明内容的溶剂包括，但非限于，醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；酮类诸如丙酮；或制药级2及3的溶剂或其组合等。在一优选具体实施例中，用于溶解该pH-依赖性聚合物的本发明内容的溶剂可为丙酮。在一些具体实施例中，本发明内容的pH-依赖性聚合物的量可为涂覆溶液的1至15重量％。
在一些具体实施例中，筛选缓释颗粒的步骤通过筛网进行。在一些具体实施例中，本发明内容的网筛的网孔尺寸在10号网孔(1700μm)与40号网孔(380μm)之间，诸如10号网孔(1700μm)，或30号网孔(550μm)。
在一些具体实施例中，本发明内容的压缩该过筛缓释颗粒的步骤可借由在0.2吨至15吨之间的压缩力来进行，该压缩力诸如0.2吨、0.5吨、1吨、1.5吨、2吨、2.5吨、10吨、或15吨。在一优选具体实施例中，本发明内容的压缩力可为2.5吨。
在一些具体实施例中，制备本发明内容的类阿片受体拮抗剂的缓释(SR)剂型的方法进一步包含用pH-依赖性聚合物被覆该缓释(SR)剂型。该pH-依赖性聚合物与上述者相同。
实施例
实施例1
纳美芬缓释(SR)及瞬释(IR)锭
用于制备纳美芬缓释及瞬释锭二者的剂型记载于表1中。
表1：用于纳美芬缓释(SR)及瞬释(IR)锭二者的剂型的赋形剂
*实测量为1.44016g的纳美芬HCl盐含有1.30096g的纳美芬(换算因子为1.107)。
实施例1.1
纳美芬缓释(SR)锭(NMF-SR)的制备
将列于表1中的所有成分，包括纳美芬盐酸盐，充分混合，并用等量的制粒溶液进行湿式制粒。该制粒溶液为含有10重量％的Eudragit(S-100)(甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物)的丙酮。将粒化剂型经30号网筛过筛以制成颗粒。于室温干燥后，于2.5吨压锭前，将0.5重量％的硬脂酸镁加到颗粒中。然后将生成的锭剂用被覆溶液被覆。该被覆溶液含有5.6重量％Eudragit(S-100)的混合溶剂稀释剂(以重量计，2：1的异丙醇及丙酮)。被覆层重量为未被覆锭剂重量的约2.5％。
实施例1.2
瞬释(IR)锭的制备(NMF-IR)
使用适当的设备(手动混合对于小量已足够，V-掺合器用于批量超过0.5公斤者)，将列于表1中的所有成分，包括纳美芬盐酸盐，充分掺合。用不少于0.2吨且不超过15吨的压缩力压锭之前，将不少于0.01％且不超过5％的硬脂酸镁加到经掺合的粉末中。在本具体实施例中，该鼠用药锭于2.5吨压制且重量为约25mg。
实施例1.3
纳美芬缓释(SR)锭及纳美芬瞬释(IR)锭的释放模式
释放模式根据USP<711>法(装置II)测量。介质为pH＝6.8的缓冲溶液，以模拟十二指肠的环境。搅棒速度被设定在50rpm，温度被控制在37℃，以及水槽体积为600mL。样品收集时间点为0.5、1、2、4、6、8及24小时。该分析遵从USP37纳曲酮盐酸盐检定程序的指南(不过略微修改缓冲梯度时间)，使用Agilent 1100 Series HPLC来进行。下列为HPLC条件、流动相制备、以及梯度方案。
检测波长：210nm
柱：Waters，C18，100A，4.6×100mm，3.5μm
柱加热器温度：40℃
流动相：制作含0.2％三乙胺的缓冲液并用正磷酸将pH值调至5.0。将缓冲液与乙腈以85：15的体积比混合及于使用前经由0.45μm膜脱气。
流速：0.7mL/分钟
注射体积：10μL
操作时间：30分钟
纳美芬缓释(SR)锭及瞬释(IR)锭二者的平均溶离率(来自用于大鼠药代动力研究的6粒锭剂)被示于图1中。
实施例2
纳曲酮缓释(SR)锭及瞬释(IR)锭
用于制备纳曲酮的缓释锭及瞬释锭二者的剂型记载于表2中。
表2：用于纳曲酮之缓释(SR)锭及瞬释(IR)锭的剂型的赋形剂
*实测量为1.64026g的纳曲酮HCl-2H2O盐含有1.35335g的纳曲酮(换算因子为1.212)。
实施例2.1
纳曲酮缓释(SR)锭(NTX-SR)的制备
将列于表2中的所有成分，包括纳曲酮盐酸盐或盐酸盐二水合物，充分混合，并用等量的制粒溶液进行湿式制粒。该制粒溶液为含有10重量％的Eudragit(S-100)(甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物)的丙酮。将制粒剂型经30号网筛过筛以制粒。于室温干燥后，于2.5吨压锭前，将0.5重量％的硬脂酸镁加到颗粒中。然后将生成的锭剂用被覆溶液被覆。该被覆溶液含有5.6重量％Eudragit(S-100)的混合溶剂稀释剂(以重量计，2：1的异丙醇及丙酮)。被覆层重量为未被覆锭剂重量的约2.5％。
实施例2.2
纳曲酮瞬释(IR)锭(NTX-IR)的制备
使用适当的设备(手动混合对于小量已足够，V-掺合器用于批量超过0.5公斤者)，将列于表2中的所有成分，包括纳曲酮盐酸盐或盐酸盐二水合物，充分掺合。用不少于0.2吨且不超过15吨的压缩力压锭之前，将不少于0.01％且不超过5％的硬脂酸镁加到经掺合的粉末中。
实施例2.3
纳曲酮缓释(SR)锭及纳曲酮瞬释(IR)锭的释放模式
释放模式根据USP<711>法(装置II)测量。介质为pH＝6.8的缓冲溶液，以模拟十二指肠的环境。搅棒速度被设定在50rpm，温度被控制在37℃，以及水槽体积为600mL。样品收集时间点为0.5、1、2、4、6、8及24小时。该分析遵从USP37纳曲酮盐酸盐检定程序的指南(不过略微修改缓冲梯度时间)，使用Agilent 1100Series HPLC来进行。下列为HPLC条件、流动相制备、以及梯度方案。
检测波长：280nm
柱：Phenomenex Luna 3μm，C18，3.9-mm×15-cm，L1 packing
柱加热器温度：40℃
流动相A：用800mL的HPLC水及200mL的甲醇溶解1.08g的1-辛烷磺酸钠及23.8g的乙酸钠。加入1.0mL的三乙胺并用冰醋酸将pH调整至6.5。经由PVDF(
流动相B：用600mL的HPLC水及400mL的甲醇溶解1.08g的1-辛烷磺酸钠及23.8g的乙酸钠。加入1.0mL的三乙胺并用冰醋酸将pH调整至6.5。经由PVDF((0.45μm)或同等仪器)于真空下过滤。
流速：1.0mL/分钟
注射体积：20μL
操作时间：30分钟
表3：HPLC的梯度方案
时间(分钟)
流动相A的％
流动相B的％
0
100
0
20
0
100
21
100
0
30
100
0
IR及SR纳曲酮锭二者的平均溶离率(来自用于大鼠药代动力研究的6粒锭剂)显示于图2中。
实施例3
纳美芬瞬释锭(NMF-IR)及缓释锭(NMF-SR)的药代动力测量值
动物
重180至250g的雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠由BioLasco Taiwan(获CharlesRiver Laboratories许可)提供。三只动物的空间分配为47×25×21cm。将所有动物维持在实验室的控制温度(20-24℃)及湿度(30％-70％)环境中，且使用12小时的明/暗循环。给予动物自由摄取标准实验室饮食[MFG(Oriental Yeast Co.，Ltd.，Japan)]以及给予经过高压灭菌的自来水。本研究的所有方面，包括住房、实验及动物处置一般均是按照“实验室动物之照护及使用指南第8版(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals:Eighth Edition)”(National Academies Press，Washington，D.C.，2011)，于AAALAC-认证的实验室动物设施中进行。此外，动物照护及使用规程由在Pharmacology DiscoveryServices Taiwan，Ltd.中的IACUC审查及批准。
化学品
0.9％NaCl(台湾信东药厂)及WFI(台湾台裕股分有限公司)
设备
0-1000g电子天平(Tanita Corporation，Japan)、动物笼子(Allentown，USA)、Centrifuge 5810R(Eppendrof，Germany)、一次性注射筒(1及3mL，Terumo Corporation，Japan)、钳子(Klappencker，Germany)，微量离心管1.5mL按钮盖(Treff AG，Switzerland)、MiniCollect肝素锂试管(Greiner Bio-One，Austria)、移液器(#P200 Gilson，France)、移液器吸头(Costar，USA)、及马表(Casio，China)。
试验物质给药方案&PK样品收集
试验物质给药方案及PK样品收集的细节说明于表4。
表4：试验物质给药方案及PK样品收集
血浆样品从大鼠的收集(系列取样)
从颈静脉***管的大鼠中将等分血液(300-400μL)收集至以肝素锂涂覆的试管中，温和混合，然后保持在冰上并于收集后1小时之内，于2,500×g，4℃离心15分钟。就对照动物而言，借由心脏穿刺收集血液。继而收集血浆，并于-70℃冷冻，直到进一步加工。
定量生物分析(血浆)
使用乙腈沉淀处理血浆样品，并借由LC-MS/MS分析。制作血浆校正曲线。在等分的无药物血浆中添加指定浓度的试验化合物。将加料血浆(spiked plasma)样品与未知血浆样品使用同样步骤一起处理。将经处理的血浆样品贮存于-70℃，直到进行LC-MS/MS分析，于LC-MS/MS分析时，记载时间尖峰面积，且使用个别校正曲线测定未知血浆样品中的试验化合物浓度。决定本检定的可报告的线性范围及定量极限(LLQ)。
药代动力学
以血浆化合物浓度对时间作图。使用WinNonlin，从血浆数据的无隔室分析(non-compartmental analysis，NCA)中得到口服给药后化合物的基本药代动力参数(AUClast，AUCINF，T1/2，Cl，Vz，Vss，Tmax，及Cmax)。
测量纳美芬瞬释锭(NMF-IR)及纳美芬缓释锭(NMF-SR)的药代动力参数，并将结果记载于表5。
表5：纳美芬瞬释锭(NMF-IR)及纳美芬缓释锭(NMF-SR)的药代动力参数
根据量测所得的药代动力数据，图3显示对大鼠口服投予纳美芬瞬释锭(NMF-IR)及纳美芬缓释锭(NMF-SR)的平均血浆浓度-时间曲线。
熟习此技艺人士可清楚了解此处所揭示的具体实施例可进行各种修饰及改变。本说明书及实施例仅用于举例说明，真正的揭示范围由后述权利要求及其等所制定。
实施例4
纳曲酮缓释(进一步修改的剂型)(SR2)锭
用于制备纳曲酮的缓释锭的经进一步修改的剂型记载于表6中。
表6：用于纳曲酮缓释(SR2)锭的经进一步修改剂型的赋形剂
*实测重量为0.28221g的纳曲酮HCl无水盐含有0.25497g的纳曲酮(换算因子为1.107)。
实施例4.1
纳曲酮缓释(经进一步修改的剂型)(SR2)锭(NTX-SR2)的制备
除了所使用的被覆溶液是含有14.67重量％Eudragit(S-100)的混合溶剂稀释剂(以重量计，2：1的异丙醇及丙酮)之外，制备步骤如实施例2.1所记载。总量2.74733g的原料被用于制造约15个药锭，每锭中S-100含量占170-175mg。
实施例4.2
纳曲酮缓释(经进一步修改的剂型)(SR2)锭(NTX-SR2)的释放模式。
使用与实施例2.3相同的方法测量释放模式。
图4显示纳曲酮的IR及SR2(经进一步修改的剂型)锭的平均溶离模式。
实施例5
纳曲酮瞬释锭(NTX-IR)及缓释(经进一步修改的剂型)(SR2)锭(NTX-SR2)的药代动力测量
动物
确定同样剂量在较低等物种中无可观测到的不良反应后，进行狗的PK研究。
试验动物说明被列于表7中。
表7：狗PK研究的试验动物说明
试验物质给药方案&PK样品收集
将试验物质给药方案及PK样品收集的细节记载于表8。
表8：试验物质给药方案&PK样品收集
来自狗的血浆样品收集
各个血液样品经由静脉穿刺收集自狗颈静脉或其他合适血管，并被放入含有K2EDTA作为抗凝血剂的冰冷管中，颠倒数次加以混合。在离心之前，将血液样品保存在湿冰上。该离心于温度4℃，以3,000×g进行5分钟。将所有样品在整个过程中保持冰冷。收集血浆，将等分样品加至96孔培养盘的排管(cluster tubes)中，并置入维持约-70℃的冷冻柜中，直到进行分析。
定量生物分析(血浆)
将血浆样品在96-孔培养盘中经由乙腈沉淀，以人工方式萃取，继而进行LC-MS/MS分析。该分析借由与Waters Xevo TQ-S质谱仪连结的Waters Acquity UPLC系统进行。该分析方法的检定可接受标准为：为了让分析程序进行，至少60％的校正标准值必须在正常值的±20％以内，除非在LLOQ，其中±25％可被接受。
药代动力学
药代动力参数从血浆浓度的时程算出，并借由使用非房室模型的PhoenixWinNonlin(v8.0)软件测定。从此等数据观察经口给药后最大血浆浓度(Cmax)及达到最大血浆浓度的时间(tmax)。使用线性梯形法则计算时间-浓度曲线下面积(AUC)，计算到最后可量化的数据点(AUC0-last)，如果适用，可外推到无穷大(AUC∞)。从0.693/终端清除相的斜率计算血浆半衰期(t1/2)。平均停留时间，MRT，借由将力矩(moment)曲线下面积(AUMC)除以AUC而算出。清除率(clearance)以剂量/AUC∞算出。分布之体积＝MRT∞*Cl。计算平均值时，在定量限值(0.125ng/mL)以下的任何样品均被当作零。
测量纳曲酮瞬释锭(NTX-IR)及纳曲酮缓释锭(经进一步修改的剂型)(NTX-SR2)的药代动力参数，并将结果记载于表9中。
表9：纳曲酮瞬释锭(NTX-IR)及纳曲酮缓释锭(进一步修改的剂型)(NTX-SR2)的药代动力参数
根据测得的药代动力数据，制作纳曲酮瞬释锭(NTX-IR)及纳曲酮缓释(进一步修改的剂型)锭(NTX-SR2)经口投予狗后的平均血浆浓度-时间曲线图，如图5所示。
实施例6
纳美芬缓释SR3S锭(NMF-SR3S)及纳美芬缓释SR3L锭(NMF-SR3L)
用于制备纳美芬的两种缓释SRR3及SR3L锭的剂型记载于表10。
表10：两种缓释SRR3及SR3L锭的剂型的赋形剂
*实测量为1.44016g的纳美芬HCl盐含有1.30096g的纳美芬(换算因子1.107)。
实施例6.1
纳美芬的缓释SRR3及SR3L锭的制备
将所有表10所列的成分，包含纳美芬盐酸盐，与等重量的制粒溶液充分混合，并进行湿式制粒。用于纳美芬缓释SR3S锭(NMF-SR3S)的制粒溶液，为含有10重量％的Eudragit(S-100)(甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物)的丙酮；用于纳美芬缓释SR3L锭(NMF-SR3L)的制粒溶液，为含有10重量％的Eudragit(L-100)(甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：1)共聚物)的丙酮。将粒化剂型经30号网筛过筛以制成颗粒。于室温干燥后，在以2.5吨压锭之前，于颗粒中添加0.5重量％的硬脂酸镁。继而以被覆溶液被覆所得到的药锭。NMF-SR3S所用被覆溶液是含有2重量％Eudragit(S-100)的混合溶剂稀释剂(以重量计，2：1的异丙醇及丙酮)；NMF-SR3L所用被覆溶液是含有2重量％Eudragit(L-100)的混合溶剂稀释剂(以重量计，2：1的异丙醇及丙酮)。
实施例6.2
纳美芬缓释SR3S锭(NMF-SR3S)及纳美芬缓释SR3L锭(NMF-SR3L)的释放模式
借由使用与实施例1.3所记载的方法，测量释放模式。
图6显示纳美芬缓释SR3S锭(NMF-SR3S)及纳美芬缓释SR3L锭(NMF-SR3L)的平均溶离模式。
实施例7
纳曲酮缓释SR3S锭(NTX-SR3S)及纳曲酮缓释SR3L锭(NTX-SR3L)
将用于制备纳曲酮的两种缓释SRR3及SR3L锭的剂型记载于表11。
表11：两种缓释SRR3及SR3L锭的剂型的赋形剂
*实测量为1.64026g的纳曲酮HCl盐含有1.35335g的纳曲酮(换算因子为1.212)。
实施例7.1
纳曲酮的缓释SRR3及SR3L锭的制备
将表11所列的所有成分，包含纳曲酮盐酸盐，与等重的制粒溶液充分混合，并进行湿式制粒。纳曲酮缓释SR3S锭(NTX-SR3S)所用制粒溶液为含有10重量％的Eudragit(S-100)(甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物)的丙酮；纳曲酮缓释SR3L锭(NTX-SR3L)制粒溶液为含有10重量％的Eudragit(L-100)(甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：1)共聚物)的丙酮。将粒化剂型经30号网筛过筛以制成颗粒。于室温干燥后，在以2.5吨压锭之前，于颗粒中添加0.5wt％的硬脂酸镁。继而将所得到的锭以被覆溶液被覆。NTX-SR3S所用被覆溶液是含有2重量％Eudragit(S-100)的混合溶剂稀释剂(以重量计，2：1的异丙醇及丙酮)；NTX-SR3L所用被覆溶液是含有2重量％Eudragit(L-100)的混合溶剂稀释剂(以重量计，2：1的异丙醇及丙酮)。
实施例7.2
纳曲酮缓释SR3S锭(NTX-SR3S)锭及纳曲酮缓释SR3L锭(NTX-SR3L)的释放模式
借由使用与实施例2.3所记载的相同方法，测量释放模式。
图7显示纳曲酮缓释SR3S(NTX-SR3S)锭及纳曲酮缓释SR3L(NTX-SR3L)锭的平均溶离模式。
对熟习此技艺人士而言，本文所揭示的具体实施例显然可进行各种修饰及变化。需了解本说明书及实施例仅用于举例说明，揭示内容的真正范围如后述权利要求及其同等部分所示。