阅读说明：本技术 一种盐酸艾司洛尔的新晶型及制备方法 (Novel crystal form of esmolol hydrochloride and preparation method thereof ) 是由 姚红 罗瑾 吴晓峰 李珲 王佳 谭艳红 万兴隆 于 2020-07-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及盐酸艾司洛尔一种新晶型及其制备方法,其粉末X-射线衍射图谱在2θ＝5.787±0.2°、11.495±0.2°、12.903±0.2°、13.499±0.2°、15.219±0.2°、16.012±0.2°、17.219±0.2°、18.238±0.2°、18.924±0.2°、20.535±0.2°、22.159±0.2°、23.014±0.2°、23.745±0.2°、24.316±0.2°、26.311±0.2°、27.675±0.2°、28.887±0.2°、29.93±0.2°、30.973±0.2°处有特征峰。本发明所制备的盐酸艾司洛尔晶型性质稳定、溶解性好,适合药物开发,所用制备方法安全简便、可操作性强。(The invention relates to a novel esmolol hydrochloride crystal form and a preparation method thereof, wherein a powder X-ray diffraction pattern of the novel esmolol hydrochloride crystal form has characteristic peaks at 2 theta (5.787 +/-0.2 degrees), 11.495 +/-0.2 degrees, 12.903 +/-0.2 degrees, 13.499 +/-0.2 degrees, 15.219 +/-0.2 degrees, 16.012 +/-0.2 degrees, 17.219 +/-0.2 degrees, 18.238 +/-0.2 degrees, 18.924 +/-0.2 degrees, 20.535 +/-0.2 degrees, 22.159 +/-0.2 degrees, 23.014 +/-0.2 degrees, 23.745 +/-0.2 degrees, 24.316 +/-0.2 degrees, 26.311 +/-0.2 degrees, 27.675 +/-0.2 degrees, 28.887 +/-0.2 degrees, 29.93 +/-0.2 degrees and 30.973 +/-0.2 degrees. The esmolol hydrochloride crystal form prepared by the invention has stable property and good solubility, is suitable for drug development, and has safe, simple and convenient preparation method and strong operability.)

一种盐酸艾司洛尔的新晶型及制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸艾司洛尔的新晶型及制备方法。

背景技术

多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用热重分析(TG)、吸湿性分析(DVS)等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。

盐酸艾司洛尔(Esmolol Hydrochloride，CAS：81161-17-3)是一种临床上广泛用于治疗心血管疾病的β-受体阻滞剂，它起效快，疗效确切。其化学名：4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯盐酸盐，分子式:C₁₆H₂₆C_lNO₄，分子量331.83。目前国内只有其注射液制剂在使用，由于注射液在高温灭菌时可使有效成分不稳定，使疗效下降，且注射液制剂在运输及贮存中也存有不便。

王勤娜等《艾司洛尔的合成研究》用对羟基苯甲醛为起始原料，最后经重结晶，得白色晶体5.5g，收率78.2％，熔晶体点83～85℃。但未对该晶型进行描述，而这可能会影响最终产品的药效。

本发明针对现有技术中存在的上述问题，在对盐酸艾司洛尔(4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯盐酸盐)的晶型进行大量的系统实验研究中发现，将盐酸艾司洛尔合成某种结晶形式可使其更稳定，而现有技术中没有关于盐酸艾司洛尔的研究报道。为此本发明提供一种温度和湿度稳定性好，溶解性好的盐酸艾司洛尔的新晶型，即A晶型。

本发明的盐酸艾司洛尔A晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在如下位置具有特征峰：2θ＝5.787±0.2°、11.495±0.2°、12.903±0.2°、13.499±0.2°、15.219±0.2°、16.012±0.2°、17.219±0.2°、18.238±0.2°、18.924±0.2°、20.535±0.2°、22.159±0.2°、23.014±0.2°、23.745±0.2°、24.316±0.2°、26.311±0.2°、27.675±0.2°、28.887±0.2°、29.93±0.2°、30.973±0.2°处有特征峰，如图1所示(其中“±0.2°”为允许的测量误差范围)。

本发明所述的盐酸艾司洛尔A晶型的X-射线粉末衍射测试是在环境温度及环境湿度下测定完成的。“环境温度”一般是0-40℃；“环境湿度”一般是30％-80％的相对湿度。

经热重分析，该盐酸艾司洛尔A晶型的热失重分析的分解温度93.32℃，分解温度之前未有失重，见图2。

该盐酸艾司洛尔A的吸湿性很小，在高湿度下较为稳定，且在0-95％的湿度条件下，X-射线粉末衍射保持不变。

该盐酸艾司洛尔A的红外图谱在2933cm-、1727.04cm-、1512cm-、1173cm-、1160cm-、846cm-、837cm-等处具有特征峰，见图3。

本发明的另一个目的在于提供了上述A晶型的盐酸艾司洛尔的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸艾司洛尔溶于溶剂A中。

(2)加入溶剂B，在20±5℃下搅拌1-2小时。

(3)降温至5±5℃下打浆3-4小时。

(4)过滤分离，固体用溶剂B洗涤，真空干燥得到产物，即A晶型的盐酸艾司洛尔。

本发明所述的方法，以常规的盐酸艾司洛尔为原料，经过两步溶剂结晶，得到具有A晶型的盐酸艾司洛尔，两步结晶采用的溶剂不参与化学反应，所得到的产物仍旧为盐酸艾司洛尔。

所述方法步骤(1)中的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；用量相对于盐酸艾司洛尔质量的1-2。

所述方法步骤(2)中的溶剂B选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种；用量相对于盐酸艾司洛尔质量的4-8。

所述方法步骤(4)中，真空干燥温度为35-45℃，干燥时间4-6小时。

本发明的有益效果在于：本发明所制备的盐酸艾司洛尔晶型性质稳定、溶解性好，适合药物开发，所用制备方法安全简便、可操作性强。

附图说明

图1为本发明提供的盐酸艾司洛尔A晶型的X-射线粉末衍射图谱。

图2为本发明提供的盐酸艾司洛尔A晶型的DSC图谱。

图3为本发明提供的盐酸艾司洛尔A晶型的红外图谱。

具体实验方式

下面通过实施例进一步的详细说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：

100ml反应瓶中，加入盐酸艾司洛尔10g，加入10ml甲醇，搅拌溶解，待固体全部溶解后，保温15-25℃加入50ml乙酸乙酯，保温15-25℃搅拌析晶1-2小时，然后降温至0-10℃搅拌3-4h，过滤出固体，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥4-6h,得到类白色粉末8.5g,收率85％。

在环境温度和湿度下，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在如下位置具有特征峰：2θ＝5.787°、11.495°、12.903°、13.499°、15.219°、16.012°、17.219°、18.238°、18.924°、20.535°、22.159°、23.014°、23.745°、24.316°、26.311°、27.675°、28.887°、29.93°、30.973°处有特征峰，如图1所示。

经热重分析，该盐酸艾司洛尔A晶型的热失重分析的分解温度约为93.32℃，分解温度之前未有失重。

参照Cryst.Growth Des.2014,14,4562-4573中的方法配制含有0.5％(w/v)吐温的pH为2.0的甘氨酸-盐酸缓冲液，含有0.5％(w/v)吐温的pH为4.6的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，含有0.5％(w/v)吐温的pH为6.8的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液。

取上述制备的盐酸艾司洛尔A晶型3mg，分成三份，分别加入到1mL配制好的0.5％(w/v)吐温的pH为2.0的甘氨酸-盐酸缓冲液，1mL含有0.5％(w/v)吐温的pH为4.6的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、1mL含有0.5％(w/v)吐温的pH为6.8的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，在室温下搅拌24h。

搅拌24h后，离心过滤取上清液，用高效液相色谱监测每种pH下的浓度，依次为0.8mol/L，0.83mol/L，0.85mol/L。

实施例2：

250ml反应瓶中，加入盐酸艾司洛尔15g，加入15ml甲醇，搅拌溶解，待固体全部溶清后，保温15-25℃加入75ml醋酸异丙酯，保温15-25℃搅拌析晶1-2小时，然后降温至0-10℃搅拌3-4h，过滤出固体，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥4-6h,得到类白色粉末13.05g,收率87％。

在环境温度和湿度下，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在如下位置具有特征峰：2θ＝5.791°、11.505°、12.993°、13.511°、15.234°、16.117°、17.385°、18.369°、19.018°、20.662°、22.287°、23.198°、23.902°、24.501°、26.502°、27.799°、28.968°、30.911°、32.545°处有特征峰。

经热重分析，该盐酸艾司洛尔A晶型的热失重分析的分解温度93.32℃，分解温度之前未有失重。

溶解度测试方法同实施例1，搅拌24h后，离心过滤取上清液，用高效液相色谱监测每种pH下的浓度，依次为0.8mol/L，0.83mol/L，0.85mol/L。

实施例3：

250ml反应瓶中，加入盐酸艾司洛尔15g，加入30ml异丙醇，搅拌溶解，待固体全部溶清后，保温25℃加入60ml乙酸乙酯，保温15-25℃搅拌析晶1-2小时，然后降温至0-10℃搅拌3-4h，过滤出固体，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥4-6h,得到类白色粉末13.5g,收率90％。

在环境温度和湿度下，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在如下位置具有特征峰：2θ＝5.622°、11.301°、12.756°、13.321°、15.088°、15.988°、17.087°、18.099°、18.796°、20.388°、22.004°、22.886°、23.596°、24.156°、26.159°、27.495°、28.706°、29.759°、30.795°处有特征峰。

经热重分析，该盐酸艾司洛尔A晶型的热失重分析的分解温度93.32，分解温度之前未有失重。

溶解度测试方法同实施例1，搅拌24h后，离心过滤取上清液，用高效液相色谱监测每种pH下的浓度，依次为0.8mol/L，0.83mol/L，0.85mol/L。

实施例4：

250ml反应瓶中，加入盐酸艾司洛尔20g，加入40ml乙醇，搅拌溶解，待固体全部溶清后，保温25℃加入80ml乙酸乙酯，保温15-25℃搅拌析晶1-2小时，然后降温至0-10℃搅拌3-4h，过滤出固体，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥4-6h,得到类白色粉末17g,收率85％。

在环境温度和湿度下，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在如下位置具有特征峰：2θ＝5.722°、11.436°、12.908°、13.488°、15.238°、16.033°、17.251°、18.229°、18.957°、20.552°、22.177°、23.023°、23.766°、24.348°、26.324°、27.691°、28.897°、29.944°、30.983°处有特征峰。

经热重分析，该盐酸艾司洛尔A晶型的热失重分析的分解温度约为93.32℃，分解温度之前未有失重。

溶解度测试方法同实施例1，搅拌24h后，离心过滤取上清液，用高效液相色谱监测每种pH下的浓度，依次为0.8mol/L，0.83mol/L，0.85mol/L。