阅读说明：本技术 一种(z)-烯烃吲哚化合物及其制备方法 ((Z) -alkene indole compound and preparation method thereof ) 是由 魏邦国 刘艺雯 司长梅 林国强 于 2019-04-30 设计创作，主要内容包括：本发明属化学合成领域,涉及一种(Z)-烯烃吲哚化合物及其制备方法。本发明所述的(Z)-烯烃吲哚采用Lewis acid催化制备,方法简便,底物应用广泛,操作简单,路线简洁,收率较高,所用的试剂均为常用试剂。所述技术路线Lewis acid催化中制备(Z)-烯烃吲哚成本显著降低,可完成大量制备,本发明的方法可以良好地控制烯烃吲哚的构造异构体的选择性。(The invention belongs to the field of chemical synthesis, and relates to a (Z) -alkene indole compound and a preparation method thereof. The (Z) -alkene indole is prepared by Lewis acid catalysis, the method is simple and convenient, the substrate is widely applied, the operation is simple, the route is simple, the yield is high, and the used reagents are common reagents. The technical route has the advantages that the cost for preparing (Z) -alkene indole in Lewis acid catalysis is obviously reduced, a large amount of preparation can be completed, and the method can well control the selectivity of the structural isomer of the alkene indole.)

一种(Z)-烯烃吲哚化合物及其制备方法

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及一种(Z)-烯烃吲哚化合物及其制备方法。

背景技术

众所周知，随着地球环境的恶化，恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，每年死于恶性肿瘤的人数达数百万，约占全球患病死亡人数的1/4，所以恶性肿瘤的有效治疗是临床医学亟待解决的问题，也是生物医学科学领域的研究热点之一。在肿瘤的主要治疗方法中，药物治疗始终占据重要的主导地位。

业内公知，吲哚类化合物是一类非常重要的含氮杂环化合物，包括其衍生物生物碱等。由于吲哚及其衍生物在杀菌、抗炎、杀虫以及抗肿瘤等方面表现出广谱生物活性，对吲哚的研究已经吸引了国内外众多科学家的关注，尤其，随着吲哚类抗肿瘤药物长春碱与长春新碱在临床上的广泛应用，吲哚类化合物的抗肿瘤生理活性逐渐突出优势，引起了大众的关注，所以研究更多新的吲哚类化合物具有重要实践意义。

目前，如上述吲哚类化合物其中部分吲哚类抗肿瘤药物已经上市进入临床使用，其中，靛玉红A是一种吲哚的缩合产物，该化合物对慢粒白血病具有明显的抑制作用，且具有临床疗效可靠，毒副作用小，对骨髓无明显抑制作用等特点；褪黑素(melatonin,MLT)B，是由松果体分泌的吲哚类激素，化学名为5-甲氧基-N-乙酰吲哚乙胺，是一种重要的生理性肿瘤抑制剂，体内外实验和临床应用均表明，MLT能有效抑制乳腺癌、***癌、结肠癌等多种肿瘤，在预防、治疗和延缓肿瘤方面具有显著效果；2006年，由Sugen公司上市的SU11248(商品名：舒尼替尼)C是采用高通量筛选的方法制得的3位接有吡唑的吲哚醌类抗癌化合物，其为一种多靶点抑制剂，主要用于临床治疗恶性间质瘤或转移性肾细胞癌。

从夹竹桃科长春花植物(Vinca rosea)中提出的具有抗癌作用的生物碱，现已正式用于临床的有主要为长春碱D(vinblastine，VLB)、长春新碱E(vincristine，VCR)及半合成的长春酰胺F(长春地辛，vindesine，VDS)和长春瑞宾G(vinorelbine，VBR)；此类化合物的化学结构相似，母核是catharanthine环和vindoline环以碳桥相连的二聚吲哚结构，其作用机制均为通过抑制微管蛋白来影响细胞有丝***，从而起到抗癌作用。

除此以外，目前被发现有显著抗肿瘤活性的吲哚类化合物种类繁多，包括吲哚-3-甲醇类、5-甲氧基吲哚类、吲哚-3-甲醛类、吲哚并哌啶类、吲哚并蒎酮类、苯甲酰基取代吲哚类等诸多化合物，对诸如MG-MID、HCT-116、LOXIMVI、UACC-257、HOP-92等细胞具有抑制活性。

同样，吲哚也是在有机合成领域中应用十分广泛的高活性骨架结构。因此，通过有机合成建立高效的吲哚类化合物的合成方法，对于吲哚类药物的研究具有重要的实践意义。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种(Z)-烯烃吲哚化合物及其制备方法，本发明的技术路线以高效、低成本、低毒环保、可放大制备高选择性(Z)-烯烃吲哚为目的，提供一种简便工艺技术路线。

本发明的更进一步目的旨在研究(Z)-烯烃吲哚的生物活性等和探索合成其他吲哚为主要骨架的高活性结构分子。

本发明提供了具有式3化学结构的(Z)-烯烃吲哚化合物，

其中R₁表示氮原子的保护基，为：Boc、Ts、Me或H，

R₂表示不同苯基取代基，

R₃表示不同芳基或烷基取代基，

R₄和R₅表示N的取代基，为：Ts、Ms、Alkyl-、Aryl-、COOEt或COO(CH₂)n。

更具体的，本发明的式3化学结构的(Z)-烯烃吲哚化合物为下述化合物：

为了合成化合物3，在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用***数字表示，其中R₁表示氮原子的保护基，具体为Boc、Ts、Me或H，R₂表示不同苯基取代基，R₃表示不同芳基或烷基取代基，R₄和R₅表示N的取代基，包括Ts、Ms、Alkyl-、Aryl-、COOEt、COO(CH₂)n等。

本发明的式3化学结构的(Z)-烯烃吲哚化合物按如下(Scheme 1)合成：

其中包括步骤：化合物1和化合物2溶于一种溶剂中，加入Lewis acid，并在rt-100度下反应0.5-24小时后蒸干，经过后处理得到(Z)-烯烃吲哚化合物3；

所述的一种溶剂指四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈、甲醇或N，N-二甲基乙二胺溶液；特别是指四氢呋喃、乙腈或二氯乙烷；

所述的Lewis acid指三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铜、三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸铒、三氟甲磺酸三甲基硅烷、三氟化硼***或氯化锌；特别是指三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铒或三氟化硼***。

本发明提供了一种(Z)-烯烃吲哚化合物及其制备方法，其中，制备方法操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，尤其所述技术路线低成本、低毒环保、可放大制备高选择性(Z)-烯烃吲哚。

本发明的技术方案有助于进一步研究(Z)-烯烃吲哚的生理活性等和探索合成其他吲哚为主要骨架的高活性结构分子。

具体实施方式

实施例1

将化合物1(0.25mmol)和化合物2(0.30mmol)，溶于四氢呋喃(2mL)中，加入三氟化硼***(25uL，0.05mmol)，室温搅拌15小时后加入饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩经硅胶柱层析得到化合物3。

实施例2

将化合物1(0.25mmol)和化合物2(0.30mmol)，溶于甲苯(2mL)中，加入三氟甲磺酸钪(25mg，0.05mmol)，100度搅拌4小时后加入饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩经硅胶柱层析得到化合物3。

实施例3

将化合物1(0.25mmol)和化合物2(0.30mmol)，溶于二氯乙烷(2mL)中，加入三氟甲磺酸铒(30mg，0.05mmol)，70度搅拌2小时后加入饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩经硅胶柱层析得到化合物3；其中，

化合物3a:

139mg,98％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44-7.36(m,3H),7.33-7.29(m,1H),7.28-7.20(m,4H),7.17-7.13(m,1H),7.12-7.06(m,4H),7.06-7.01(m,3H),6.94-6.86(m,3H),6.67-6.62(m,2H),6.53(s,1H),6.45-6.40(m,2H),4.88(d,J＝15.6Hz,1H),4.20(d,J＝16.0Hz,1H),3.41(s,3H),2.36(s,3H)ppm；

化合物3b:

91mg,72％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80-7.75(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.17-7.11(m,3H),7.10-7.05(m,2H),7.04-7.00(m,3H),6.83-6.78(m,2H),6.70(s,1H),6.40-6.35(m,2H),4.67-4.63(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.73(s,3H),2.45(s,3H)ppm；

化合物3c:

126mg,99％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43-7.36(m,2H),7.30-7.20(m,6H),7.17-7.12(m,2H),7.10-7.05(m,1H),7.04-6.97(m,3H),6.75-6.67(m,4H),6.34(s,1H),4,70-4.63(m,2H),3.57(s,3H),2.23(s,3H),2.18(s,3H)ppm；

化合物3d:

78mg,64％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85-7.78(m,1H),7.43-7.33(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.23-7.13(m,7H),7.12-7.06(m,4H),7.05-7.01(m,2H),6.83(s,1H),6.46(s,1H),4.68-4.51(m,2H),3.58(s,3H),2.38(s,3H)ppm；

化合物3e:

114mg,90％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18-8.16(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.20-7.13(m,7H),7.12-7.06(m,2H),7.03-6.96(m,2H),6.90-6.82(m,1H),6.81-6.76(m,1H),6.66(s,1H),4.62-4.48(m,2H),3.80(s,3H),2.38(s,3H)ppm；

化合物3f:

92mg,63％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05-7.96(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.40-7.28(m,7H),7.27-7.22(m,2H),7.20-7.06(m,10H),7.01-6.94(m,4H),6.75-6.71(m,1H),6.62(s,1H),5.06-5.03(m,2H),4.60-4.46(m,2H),2.38(s,3H)ppm；

化合物3g:

121mg,87％；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35-11.24(m,1H),7.64-7.45(m,4H),7.36-7.26(m,4H),7.23-7.11(m,7H),7.04-6.95(m,2H),6.77-6.66(m,1H),6.24(s,1H),4.60-4.41(m,2H),2.41(s,3H)ppm；

化合物3h:

118mg,93％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.36-8.27(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.16-7.08(m,6H),7.07-7.03(m,2H),7.00-6.93(m,5H),6.87-6.84(m,2H),6.58-6.53(m,1H),4.52-4.48(m,2H),3.76(s,3H),2.36(s,3H)δppm；

化合物3i:

122mg,95％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31-8.24(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.23-7.14(m,7H),7.13-7.06(m,5H),7.00-6.94(m,2H),6.79(s,1H),6.69(s,1H),4.59-4.46(m,2H),2.38(s,3H)ppm；

化合物3j:

108mg,79％；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.54-11.46(m,1H),7.61(s,1H),7.53(s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.28-7.23(m,5H),7.22-7.13(m,3H),7.05-7.00(m,2H),6.72(s,1H),6.48-6.43(m,1H),4.65-4.40(m,2H),2.37(s,3H)ppm；

化合物3k:

92mg,75％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00-7.93(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.24-7.20(m,3H),7.19-7.15(m,3H),7.13-7.08(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.97-6.90(m,3H),6.40-6.35(m,1H),6.09(s,1H),4.55-4.48(m,2H),2.55(s,3H),2.36(s,3H)ppm；

化合物3l:

136mg,95％；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33-11.22(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.44-7.35(m,1H),7.34-7.23(m,4H),7.21-7.14(m,5H),7.12-7.09(m,1H),7.08-7.00(m,2H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),4.69-4.48(m,2H),2.42(s,3H)ppm；

化合物3m:

110mg,92％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26-8.18(m,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.24-7.12(m,9H),7.11-7.08(m,3H),7.04-6.98(m,2H),6.90-6.85(m,1H),6.71(s,1H),4.65-4.51(m,2H),2.37(s,3H)ppm；

化合物3n:

85mg,66％；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46-11.33(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.44-7.34(m,3H),7.30-7.10(m,9H),7.05-6.96(m,2H),6.72(s,1H),6.33(s,1H),4.65-4.42(m,2H),2.39(s,3H)ppm；

化合物3o:

96mg,78％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-7.98(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.20-7.13(m,6H),7.11-7.05(m,4H),7.03-6.96(m,3H),6.88-6.84(m,1H),6.64(s,1H),4.62-4.47(m,2H),2.45(s,3H),2.38(s,3H)ppm；

化合物3p:

112mg,82％；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.75-11.64(m,1H),7.90-7.81(m,1H),7.62-7.53(m,1H),7.52-7.40(m,5H),7.32-7.24(m,5H),7.23-7.12(m,3H),7.06-6.98(m,2H),6.76(s,1H),6.43(s,1H),4.65-4.40(m,2H),2.38(s,1H)ppm；

化合物3q:

126mg,92％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41-8.33(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.27-7.15(m,7H),7.13-7.05(m,5H),7.04-6.97(m,2H),6.88(s,1H),6.75(s,1H),4.62-4.48(m,2H),2.38(s,3H)ppm；

化合物3r：

66mg,47％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06-7.97(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.20-7.08(m,10H),7.00-6.95(m,3H),6.82-6.78(m,1H),6.65(s,1H),4.63-4.47(m,2H),3.92-3.85(m,4H),3.16-3.08(m,4H),2.39(s,1H)ppm；

化合物3s:

98mg,71％；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.40-11.31(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.40-7.32(m,3H),7.31-7.26(m,2H),7.25-7.15(m,6H),7.05-6.98(m,2H),6.75-6.68(m,1H),6.35(s,1H),4.66-4.40(m,2H),2.40(s,3H)ppm；

化合物3t：

96mg,83％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,rotamers)δ8.23-8.15(m,1H),8.00-7.93(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.40-7.37(m,3H),7.24-7.18(m,7H),7.15-7.11(m,1H),7.06-7.00(m,2H),7.00-6.94(m,2H),2.42(s,0.5H),2.30(s.2.5H)ppm。