阅读说明：本技术 一种吲哚烷基哌嗪类化合物及其应用 (A kind of indolyl piperazine compounds and its application ) 是由 付伟 彭伟青 于 2018-05-22 设计创作，主要内容包括：本发明属医药技术领域,涉及吲哚烷基哌嗪类化合物及其应用,具体涉及吲哚烷基哌嗪类衍生物对5-HT<Sub>1A</Sub>受体的亲和力和作用特性及其在制备神经系统疾病药物,特别是与5-HT<Sub>1A</Sub>受体相关的神经系统疾病药物领域的应用。所述的吲哚烷基哌嗪类化合物具有通式(I)的结构：<Image he="491" wi="700" file="DDA0001669097890000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中R<Sub>1</Sub>、R<Sub>2</Sub>、R<Sub>3</Sub>、m、n的定义参见说明书。该类化合物可作为选择性5-HT<Sub>1A</Sub>受体激动剂用于制备治疗与大脑有关的神经性和精神性疾病,如焦虑症、抑郁症、精神分裂症和帕金森症的药物。(The invention belongs to pharmaceutical technology fields, are related to indolyl piperazine compounds and its application, and in particular to indolyl piperazine derivative is to 5-HT 1A The affinity and action characteristic of receptor and its nervous system disease agent is being prepared, especially and 5-HT 1A The application in the relevant nervous system disease agent field of receptor.The indolyl piperazine compounds have the structure of logical formula (I): Wherein R 1 、R 2 、R 3 , m, n definition referring to specification.Such compound can be used as selective 5-HT 1A Receptor stimulating agent is used to prepare treatment nerve related with brain and psychotic disorder, such as the drug of anxiety disorder, depression, schizophrenia and parkinsonism.)

一种吲哚烷基哌嗪类化合物及其应用

技术领域

本发明书医药技术领域，涉及吲哚烷基哌嗪类化合物及其应用，具体涉及吲哚烷基哌嗪类衍生物对5-HT_1A受体的亲和力和作用特性及其在制备神经系统疾病药物，特别是与5-HT_1A受体相关的神经系统疾病药物领域的应用。

背景技术

研究显示5-羟色胺(5-hydroxytrptamine,5-HT)作为一种重要的神经递质，通过至少16个不同的受体亚型参与调节并介导多种生理学效应。根据药理学与功能标准不同，这些受体亚型被划分为7个不同的亚家族(5-HT_1-7),其中5-HT_1A受体是第一个被完整测序并广泛研究的受体。研究表明，5-HT_1A受体参与调节了多种生理学效应，而其功能性失调会造成多种中枢神经系统疾病。

焦虑又称为焦虑性神经病，是神经症这一大类疾病中最常见的一种，以焦虑情绪体验为主要特征。根据外在的症状不同，焦虑症可分为慢性焦虑(广泛性焦虑)和急性焦虑(惊恐障碍)两种形式。目前治疗焦虑的代表性药物主要以5-HT_1A受体激动剂为主，如丁螺环酮等。尽管具体的作用机制尚未明确，但普遍的观点认为，除了突触前膜5-HT_1A受体外，分布于边缘区(海马区、杏仁核、侧间隔)突触后膜的5-HT_1A受体在调节焦虑过程中起到关键作用。海马区和杏仁核区是调节情绪和缓解压力的主要控制区，而侧间隔作为中转站可以将来自边缘区的神经冲动传递到下丘脑，从而调控各种生理学反应。5-HT_1A受体激动剂被认为是通过激活G-蛋白门控的内向整流性钾离子通道(GIRK)抑制了海马区和侧间隔的神经元活性，从而缓解了焦虑的症状。

抑郁症又称作抑郁障碍，以显著而持久的心情低落为主要临床症状。根据病情的严重程度，其临床主要表现从闷闷不乐到郁郁寡欢再到自卑抑郁，甚至悲观厌世，最后导致***行为，而部分病患者同时还伴有焦虑、幻觉、妄想等精神症状。目前临床的主要治疗药物包括5-HT_1A受体激动剂、5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)以及两者的联合治疗。尽管对于5-HT_1A受体激动剂治疗抑郁的具体机制不明确，但比较认同的观点为突触前膜5-HT_1A受体脱敏或下调，即：重复接受5-HT_1A受体激动剂治疗，造成中缝核突触前膜5-HT_1A受体脱敏从而缓解了被自受体调节抑制的5-HT神经元，最终导致5-HT神经元被激活，缓解了焦虑症状中5-HT的缺乏。同时，5-HT_1A受体激动剂与SSRIs的联合应用不仅缓解了单独应用SSRIs起效慢的问题，同时提高了潜在的治疗效果，加速了自受体的脱敏速度。2011年FDA批准的治疗重度抑郁症的药物维拉佐酮就具有5-HT_1A受体激动剂和5-HT重摄取抑制剂活性。

精神***症是最常见的一种持续、慢性的重大精神类疾病，临床表现为阳性症状和阴性症状，前者包括幻觉、妄想、舞蹈症等；后者主要指认知功能缺损、学***而提高认知功能。目前治疗精神***症的药物中，具有多重活性的非经典抗精神病药物如阿立哌唑、齐拉西酮等都具有矫情的5-HT_1A受体活性。

帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)又称震颤麻痹，是一种最常见的神经系统退行性疾病之一，临床以静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势反射障碍为主。PD不仅发病率高，而且是一种终身性疾病，随着发病期的发展，患者逐渐失去生活和劳动能力，并产生认知缺损和精神错乱等非运动并发症，严重影响生活质量，病人需长期服药，给家庭和社会带来沉重负担。目前，左旋多巴(L-DOPA)是疗效最优的PD治疗药物，它在体内经多巴脱羧酶转变为多巴胺而发挥作用。但由于它会引起症状波动和运动障碍，所以一般希望推迟左旋多巴的应用。L-DOPA搭配5-HT_1A受体激动剂被认为可以有效缓解运动综合症的发生，尽管具体的作用机制还有待探索，但目前的药理实验表明：1)L-DOPA可能被五羟色胺神经元摄取，进而转化为多巴胺并释放进入突触间隙。2)五羟色胺神经元释放多巴胺极有可能通过负反馈调节被5-HT_1A受体激动剂所抑制，从而保证了体内多巴胺的正常含量。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟开发具有新颖结构类型，作用明确，毒副作用小的5-HT_1A受体激动剂，具体涉及一种吲哚烷基哌嗪类化合物及其应用，所述化合物将有可能制成为治疗焦虑、抑郁、精神***症、帕金森症等中枢神经系统疾病的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类结构新颖的具有5-HT_1A受体的亲和力的、尤其是可作为5-HT_1A受体激动剂的吲哚烷基哌嗪类化合物。

本发明的另一目的是提供该吲哚烷基哌嗪类化合物的制备方法。

本发明的目的还在于提供上述化合物在治疗与大脑有关的神经性和精神性疾病，如焦虑症、抑郁症、精神***症和帕金森症方面的用途。

本发明提供如下通式(I)所示的吲哚烷基哌嗪类化合物(或称“吲哚烷基哌嗪类衍生物”)及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物：

其中：

m，n分别独立任选自0，1，2，3或4；优选地，m选自1或2；n选自3；

取代基R₁选自氢、卤素、C₁-C₆取代或未取代的烷基、C₁-C₆取代或未取代的烷氧基、羟基、氰基，优选自F、Cl、羟基、甲氧基、氰基；

取代基R₂不存在或位于2、3、4、5、6位中的至少一个位置，是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的，取代基R₂选自下列基团中的一种、两种或多种：氢、卤素、硝基、羟基、羧基、氰基、氨基、C₁-C₆取代或未取代的烷基、C₁-C₆取代或未取代的烷氧基、-SO₂CH₃基团；当R₂为双或三取代时，取代基可以相同或不同；优选地，取代基R₂不存在或是位于4位的甲氧基、F、甲磺酰基；

取代基R₃选自H、C₁-C₆取代或未取代的烷基、C₃-C₇取代或未取代的环烷基或HetAr1，优选自C₅-C₆烷基、4-甲氧基环己基、4-四氢-2-H-吡喃基、4-氧代环己基、4-哌啶基、羟乙基、羟丙基、1-甲氧基-2-丙基、1,2-二甲氧基-乙基；

除非另有说明，本发明所述的C₁-C₆烷基(C₁-C₆未取代的烷基)是C₁-C₆直链或支链烷基，是指含有1-6个碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。C₁-C₆取代烷基是指C₁-C₆烷基可被选自羟基、卤素、C₁-C₃烷氧基的1-2个相同或不同的基团取代。

除非另有说明，本发明所述的C₁-C₆烷氧基(C₁-C₆未取代的烷氧基)是C₁-C₆直链或支链烷氧基，是指含有1-6个碳原子的烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。C₁-C₆取代烷氧基是指C₁-C₆烷氧基可被选自羟基和C₁-C₃烷氧基的1-2个相同或不同的基团取代。

除非另有说明，本发明所述的C₃-C₇环烷基(C₃-C₇未取代的环烷基)是指含有3-7个碳原子的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙并环戊基、环丙并环己基。C₃-C₇取代环烷基是指C₃-C₇环烷基可被选自卤素、羰基、羟基和C₁-C₃烷氧基的1-2个相同或不同的基团取代。

除非另有说明，本发明所述的C₁-C₃烷氧基是指C₁-C₃直链或支链烷氧基，是指含有1-3个碳原子的烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。

除非另有说明，本发明所述的HetAr1表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的饱和未取代4、5、6、7、8、9或10元杂环。

除非另有说明，术语卤素为卤族元素取代基，包括但不限于氟、氯、溴或碘。

其中，本发明中的术语“多取代”和“多种”指三种或三种以上，以下出现的也为相同含义。

作为最佳的实施方式之一，本发明所述吲哚烷基哌嗪类衍生物为如下的具体化合物：

N-(3-戊基)-2-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(3-己基)-2-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-戊基)-3-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(2-己基)-3-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-己基)-3-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(4-甲氧基环己基)-3-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-(5-氟苯基)乙酰胺，

N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-(5-甲氧基苯基)乙酰胺，

N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-(5-甲磺酰基苯基)乙酰胺，

N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(3-戊基)-2-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-己基)-2-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(3-己基)-2-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(4-甲氧基环己基)-2-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-戊基)-3-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(2-己基)-3-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-己基)-3-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(4-甲氧基环己基)-3-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-戊基)-2-(4-(3-(5-甲氧基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-己基)-2-(4-(3-(5-甲氧基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(3-己基)-2-(4-(3-(5-甲氧基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-甲氧基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-戊基)-3-(4-(3-(5-甲氧基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(2-己基)-3-(4-(3-(5-甲氧基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-己基)-3-(4-(3-(5-甲氧基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(4-甲氧基环己基)-3-(4-(3-(5-甲氧基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-戊基)-2-(4-(3-(5-羟基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-己基)-2-(4-(3-(5-羟基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(3-己基)-2-(4-(3-(5-羟基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-羟基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-戊基)-3-(4-(3-(5-羟基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(2-己基)-3-(4-(3-(5-羟基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-己基)-3-(4-(3-(5-羟基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(4-甲氧基环己基)-3-(4-(3-(5-羟基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(3-戊基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-己基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(3-己基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(4-甲氧基环己基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-戊基)-3-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(2-己基)-3-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(3-己基)-3-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(4-甲氧基环己基)-3-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺，

N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-(5-氟苯基)乙酰胺，

N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-(5-甲氧基苯基)乙酰胺，

N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-(5-甲磺酰基苯基)乙酰胺，

N-(4-四氢-2-H-吡喃基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(4-氧代环己基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(4-哌啶基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-乙醇基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(2-丙醇基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(1-甲氧基-2-丙基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

N-(1,2-二甲氧基-乙基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺，

所述的吲哚烷基哌嗪类衍生物还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物。

本发明中，药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐、有机盐或氨基酸盐；

其中无机盐可为：钠盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐；

其中有机盐可为：马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、或草酸盐；

其中氨基酸盐为：精氨酸盐、鸟氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、甘氨酸盐、胱氨酸盐、半胱氨酸盐、酪氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、组氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、蛋氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、缬氨酸盐、甲硫氨酸盐、脯氨酸盐或羟脯氨酸盐。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

所述吲哚烷基哌嗪类衍生物制备方法，可通过以下流程合成得到，包括如下步骤：

制备中间体2

化合物1在4％硫酸酸性条件的下与3，4-二氢吡喃在150℃经过Fisher吲哚合成反应生成化合物2。其中，化合物2d与氰化亚铜在80℃，N,N-二甲基甲酰胺溶剂中反应生成化合物2e。

制备中间体3

化合物2与四溴化碳、三苯基膦在二氯甲烷溶剂中反应生成化合物3。其中，化合物3b在-78℃下与三溴化硼在二氯甲烷溶剂中反应生成化合物3c。

制备中间体5

化合物4在乙酸酸性条件下与R₃基团相对应的酮化合物和盐酸活化的锌粉在75℃，水中反应生成化合物5。

制备中间体6

化合物5在三乙胺碱性条件下与相应的氯代酰氯在二氯甲烷溶剂中反应生成化合物7。

制备中间体7

化合物6在碳酸钾碱性条件下与N-Boc-哌嗪在85℃，乙腈溶剂中反应生成化合物7

制备中间体8

化合物7与三氟乙酸在二氯甲烷溶剂中反应生成化合物8。

制备化合物Ⅰ

化合物3与化合物8在碳酸钾碱性条件下，乙腈溶剂中反应生成化合物Ⅰ。

应理解，上述反应流程中列出的具体的R₁是作为示例，结构式中的R₁不限于此，还包括上文中提及的所有R1。

其中，吲哚烷基哌嗪类衍生物药学上可接受的盐的制备方法可以按照本领域常规方法进行制备，本发明的化合物通常被原样分离，或者以其药学上可接受的盐形式，例如与无机盐、有机盐或氨基酸盐在常规条件下进行反应而得。

下面通过药理实验结果阐述本发明包括的化合物在五羟色胺受体上的生物活性：

1、化合物亲和力实验方法：Radioligand binding assay

化合物功能实验方法：[³⁵S]GTPγS binding assay

2、实验结果如表1、2所示：

表1化合物亲和力实验结果

表1中，在“抑制率％/Ki nM”一栏，表示为百分数的数据是指抑制率％，除此以外的均是指Ki nM。

表1中，Cis指环己烷上的两个取代基团在同侧，Trans指环己烷上的两个取代基团在异侧。

表1中，-指无活性。

表2部分化合物功能实验结果

结果显示，所有新化合物均显示出一定程度的置换5-HT_1A受体同位素配体的能力，而且具有较高的5-HT_1A受体选择性，部分化合物表现出高5-HT_1A受体完全激动活性。

本发明上述这些化合物可作为先导化合物进一步发展选择性好活性高的5-HT_1A受体化合物，并用于制备作为5-HT_1A受体激动剂治疗焦虑症、抑郁症、精神***症和帕金森症等疾病的潜在药物。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。

¹H-NMR用Varian Mercury Plus 400Hz型仪测定；MS用Agilent 6120QuadrupoleLC/MS测定，所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均用TLC跟踪，后处理均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)是青岛海洋化工厂生产，TLC用板为青岛海洋0.2mm GF245高效薄层层析硅胶板。

实施例1：制备N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺(FWⅠ-01)

步骤1：制备3-(5-氟吲哚)丙醇(中间体2a)

室温下，与单口烧瓶中将4-氟苯肼盐酸盐(5g,3.07×10^-2mol)溶于乙腈(50ml)与4％硫酸(50ml)的混合液中，在搅拌的条件下缓慢滴加3,4-二氢吡喃(3.36ml,3.7×10^{- 2}mol)，滴加完毕后将反应加热至150℃，维持反应3h。待反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏出过多的乙腈，然后向剩余的混合液中加入50ml乙酸乙酯并萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到红棕色油状物4.56g，收率76％。

步骤2：制备3-(3-溴丙基)-1-H-5-氟吲哚(中间体3a)

在0℃下，与100ml干燥的三口烧瓶中将中间体2a(1g,3.73×10^-3mol),溶于30ml无水二氯甲烷中，随后依次加入四溴化碳(1.08ml,1.11×10^-2mol)、三苯基膦(2.91g,1.11×10^-2mol)。随后继续加水20ml，用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到灰黑色油状液体0.72g，产率76％。

步骤3：制备N-(2-戊基)苯胺(中间体5a)

将苯胺(1ml,1.09×10^-2mol)，2-戊酮(0.94g,1.09×10^-2mol)，乙酸(25ml)和水(2.5ml)加入100ml单口烧瓶中，搅拌条件下分批加入被盐酸活化的锌粉，然后转移到75℃，在此温度下回流12h。反应完成后，待反应液冷却至室温后，在冰浴下用氨水调节至弱碱环境，pH≈10，用50ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE:EA＝50:1)得黄色油状物1.65g,产率92.2％。

步骤4：制备N-(2-戊基)-N-苯基-3-氯丙酰胺(中间体6a)

与单口烧瓶中将中间体5a(2.5g,1.5×10^-2mol)，三乙胺(2.54ml,1.83×10^-2mol)溶于50ml无水二氯甲烷中，冰浴条件下滴加溶有3-氯丙酰氯(1.79ml,1.83×10^-2mol)的二氯甲烷溶液，待滴加完毕后逐渐升至室温，搅拌30分钟后转移至75℃条件下继续反应8h。待反应结束后，加入二氯甲烷30ml，并用30ml饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝30:1)得到白色固体2.91g，产率76.4％。

步骤5：制备N-(2-戊基)-3-(4-Boc-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺(中间体7a)

将中间体6a(5g,1.97×10^-2mol)，N-Boc-哌嗪(3.67g,1.97×10^-2mol)溶于乙腈中，然后加入碳酸钾(3.27g,2.36×10^-2mol)，升温至85℃，维持反应8h。待反应结束后，减压除去乙腈，然后加水30ml，用30ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝50:1)得到浅黄色固体7.01g，产率88.1％。

步骤6：制备N-(2-戊基)-3-(1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺三氟乙酸盐(中间体8a)

在单口烧瓶中将中间体7a(5g,1.24×10^-2mol)溶于50ml二氯甲烷中，搅拌下滴加30ml三氟乙酸，完毕后室温继续反应3h。待反应完成后减压除掉多余溶剂，分别用30ml石油醚，30ml***各洗涤三次，过滤干燥后得白色固体4.12g，产率91.3％。

步骤7：制备N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-氟-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺

室温下，在含有50ml乙腈溶液的单口烧瓶中加入中间体8a(1g,2.75×10^-3mol)和中间体3a(0.96g,2.75×10^-3mol)以及碳酸钾(0.76g,5.54×10^-3mol)，反应加热至75℃，搅拌回流12h。待反应结束后，移除多余的乙腈被，加入30ml水，30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得到白色固体1.05g，产率79.5％。

实施例2-8：化合物FWⅠ-02-FWⅠ-08

重复实施例1，不同点在于：步骤3中使用不同的原料，步骤5中使用不同的原料，从而制得化合物FWⅠ-02-FWⅠ-08。化合物FWⅠ-02与FWⅠ-03是一对顺反异构体，在步骤4中经柱层析(PE:EA＝30:1)得到其对应的中间体。

具体如下表所示:

步骤3：

步骤5：

实施例9-11：化合物FWⅠ-09-FWⅠ-11

重复实施例1，不同点在于：步骤3中使用不同的原料，从而制得化合物FWⅠ-09-FWⅠ-11。具体如下表:

实施例12：制备N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺(FWⅠ-12)

步骤1：制备3-(5-氯吲哚)丙醇(中间体2c)

室温下，与单口烧瓶中将4-氯苯肼盐酸盐(5g,2.79×10^-2mol)溶于乙腈(50ml)与4％硫酸(50ml)的混合液中，在搅拌的条件下缓慢滴加3,4-二氢吡喃(4.46ml,2.79×10^{- 2}mol)，滴加完毕后将反应加热至150℃，维持反应3h。待反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏出过多的乙腈，然后向剩余的混合液中加入50ml乙酸乙酯并萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到油状物4.20g，收率72％。

步骤2：制备3-(3-溴丙基)-1-H-5-氯吲哚(中间体3d)

在0℃下，与100ml干燥的三口烧瓶中将中间体2c(1g,4.78×10^-3mol),溶于30ml无水二氯甲烷中，随后依次加入四溴化碳(0.84ml,1.43×10^-2mol)、三苯基膦(2.26g,1.43×10^-2mol)。随后继续加水20ml，用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到灰黑色油状液体1.00g，产率77％。

步骤3：制备N-(2-戊基)苯胺(中间体5a)

将苯胺(2.94g,0.03mol)，2-戊酮(2.58g,0.03mol)，乙酸(25ml)和水(2.5ml)加入100ml单口烧瓶中，搅拌条件下分批加入被盐酸活化的锌粉，然后转移到75℃，在此温度下回流12h。反应完成后，待反应液冷却至室温后，在冰浴下用氨水调节至弱碱环境，pH≈10，用50ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE:EA＝50:1)得黄色油状物3.06g,产率62.6％。

步骤4：制备N-(2-戊基)-N-苯基-2-氯乙酰胺(中间体6a)

与单口烧瓶中将中间体5a(5g,3.07×10^-2mol)，三乙胺(4.74ml,3.42×10^-2mol)溶于50ml无水二氯甲烷中，冰浴条件下滴加溶有氯乙酰氯(2.72ml,3.42×10^-2mol)的二氯甲烷溶液，待滴加完毕后逐渐升至室温，搅拌30分钟后转移至75℃条件下继续反应8h。待反应结束后，加入二氯甲烷30ml，并用30ml饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝30:1)得到白色固体6.6g，产率90.3％。

步骤5：制备N-(2-戊基)-2-(4-Boc-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺(中间体7a)

将中间体6a(6g,2.51×10^-2mol)，N-Boc-哌嗪(4.20g,2.51×10^-2mol)溶于乙腈中，然后加入碳酸钾(4.68g,3.76×10^-2mol)，升温至85℃，维持反应8h。待反应结束后，减压除去乙腈，然后加水30ml，用30ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝50:1)得到浅黄色固体7.5g，产率77％。

步骤6：制备N-(2-戊基)-2-(1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺三氟乙酸盐(中间体8a)

在单口烧瓶中将中间体7a(6g,1.54×10^-2mol)溶于50ml二氯甲烷中，搅拌下滴加30ml三氟乙酸，完毕后室温继续反应3h。待反应完成后减压除掉多余溶剂，分别用30ml石油醚，30ml***各洗涤三次，过滤干燥后得白色固体6.08g，产率98.0％。

步骤7：制备N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氯-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺

室温下，在含有50ml乙腈溶液的单口烧瓶中加入中间体8a(1g,2.48×10^-3mol)和中间体3d(0.93g,2.85×10^-3mol)以及碳酸钾(0.85g,4.96×10^-3mol)，反应加热至75℃，搅拌回流12h。待反应结束后，移除多余的乙腈被，加入30ml水，30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得到白色固体1.13g，产率82.8％。

实施例13-23：化合物FWⅠ-13-FWⅠ-23

重复实施例12，不同点在于：步骤3中使用不同的原料，步骤5中使用不同的原料从而制得化合物FWⅠ-13-FWⅠ-23。化合物FWⅠ-20与FWⅠ-21、FWⅠ-22与FWⅠ-23是一对顺反异构体，在步骤4中经柱层析(PE:EA＝30:1)得到其对应的中间体。

具体如下表:

步骤3:

步骤5

实施例24：制备N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-甲氧基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺(FWⅠ-24)

步骤1：制备3-(5-甲氧基吲哚)丙醇(中间体2b)

室温下，与单口烧瓶中将4-甲氧基苯肼盐酸盐(5g,2.86×10^-2mol)溶于乙腈(50ml)与4％硫酸(50ml)的混合液中，在搅拌的条件下缓慢滴加3,4-二氢吡喃(4.35ml,2.86×10^-2mol)，滴加完毕后将反应加热至150℃，维持反应3h。待反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏出过多的乙腈，然后向剩余的混合液中加入50ml乙酸乙酯并萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到油状物4.63g，收率79％。

步骤2：制备3-(3-溴丙基)-1-H-5-甲氧基吲哚(中间体3b)

在0℃下，与100ml干燥的三口烧瓶中将中间体2b(1g,4.88×10^-3mol),溶于30ml无水二氯甲烷中，随后依次加入四溴化碳(0.82ml,1.46×10^-2mol)、三苯基膦(2.21g,1.46×10^-2mol)。随后继续加水20ml，用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到灰黑色油状液体0.93g，产率71％。

步骤3：制备N-(2-戊基)苯胺(中间体5a)

将苯胺(1ml,1.09×10^-2mol)，2-戊酮(0.94g,1.09×10^-2mol)，乙酸(25ml)和水(2.5ml)加入100ml单口烧瓶中，搅拌条件下分批加入被盐酸活化的锌粉，然后转移到75℃，在此温度下回流12h。反应完成后，待反应液冷却至室温后，在冰浴下用氨水调节至弱碱环境，pH≈10，用50ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE:EA＝50:1)得黄色油状物1.65g,产率92.2％。

步骤4：制备N-(2-戊基)-N-苯基-3-氯丙酰胺(中间体6a)

与单口烧瓶中将中间体5a(2.5g,1.5×10^-2mol)，三乙胺(2.54ml,1.83×10^-2mol)溶于50ml无水二氯甲烷中，冰浴条件下滴加溶有3-氯丙酰氯(1.79ml,1.83×10^-2mol)的二氯甲烷溶液，待滴加完毕后逐渐升至室温，搅拌30分钟后转移至75℃条件下继续反应8h。待反应结束后，加入二氯甲烷30ml，并用30ml饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝30:1)得到白色固体2.91g，产率76.4％。

步骤5：制备N-(2-戊基)-3-(4-Boc-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺(中间体7a)

将中间体6a(5g,1.97×10^-2mol)，N-Boc-哌嗪(3.67g,1.97×10^-2mol)溶于乙腈中，然后加入碳酸钾(3.27g,2.36×10^-2mol)，升温至85℃，维持反应8h。待反应结束后，减压除去乙腈，然后加水30ml，用30ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝50:1)得到浅黄色固体7.01g，产率88.1％。

步骤6：制备N-(2-戊基)-3-(1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺三氟乙酸盐(中间体8a)

在单口烧瓶中将中间体7a(5g,1.24×10^-2mol)溶于50ml二氯甲烷中，搅拌下滴加30ml三氟乙酸，完毕后室温继续反应3h。待反应完成后减压除掉多余溶剂，分别用30ml石油醚，30ml***各洗涤三次，过滤干燥后得白色固体4.12g，产率91.3％。

步骤7：制备N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-甲氧基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺

室温下，在含有50ml乙腈溶液的单口烧瓶中加入中间体8a(1g,2.75×10^-3mol)和中间体3b(0.99g,2.75×10^-3mol)以及碳酸钾(0.76g,5.54×10^-3mol)，反应加热至75℃，搅拌回流12h。待反应结束后，移除多余的乙腈被，加入30ml水，30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得到白色固体1.12g，产率82.9％。

实施例25-32：化合物FWⅠ-25-FWⅠ-32

重复实施例24，不同点在于：步骤3中使用不同的原料，步骤5中使用不同的原料从而制得化合物FWⅠ-25-FWⅠ-32。化合物FWⅠ-31与FWⅠ-32是一对顺反异构体，在步骤4中经柱层析(PE:EA＝30:1)得到其对应的中间体。

具体如下表:

步骤3:

步骤5：

实施例33：制备N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-羟基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺(FWⅠ-33)

步骤1：制备3-(5-甲氧基吲哚)丙醇(中间体2b)

室温下，与单口烧瓶中将4-甲氧基苯肼盐酸盐(5g,2.86×10^-2mol)溶于乙腈(50ml)与4％硫酸(50ml)的混合液中，在搅拌的条件下缓慢滴加3,4-二氢吡喃(4.35ml,2.86×10^-2mol)，滴加完毕后将反应加热至150℃，维持反应3h。待反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏出过多的乙腈，然后向剩余的混合液中加入50ml乙酸乙酯并萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到油状物4.63g，收率79％。

步骤2：制备3-(3-溴丙基)-1-H-5-羟基吲哚(中间体3c)

[步骤a]在0℃下，与100ml干燥的三口烧瓶中将中间体2b(1g,4.88×10^-3mol),溶于30ml无水二氯甲烷中，随后依次加入四溴化碳(0.82ml,1.46×10^-2mol)、三苯基膦(2.21g,1.46×10^-2mol)。随后继续加水20ml，用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到灰黑色油状液体0.93g，产率71％。

[步骤b]在氮气保护下，与100ml干燥的三口烧瓶中将上步油状物(1g，3.75×10^{- 3}mol),溶于30ml无水二氯甲烷中，用干冰-乙酸乙酯体系冷却至-40℃，然后用玻璃注射器加入3ml三溴化硼二氯甲烷溶液，缓慢升至0℃，继续反应2小时。反应结束后，再次冷却至-40℃，缓慢滴加水淬灭反应。随后继续加水20ml，用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到油状液体0.77g，产率81％。

步骤3：制备N-(2-戊基)苯胺(中间体5a)

将苯胺(1ml,1.09×10^-2mol)，2-戊酮(0.94g,1.09×10^-2mol)，乙酸(25ml)和水(2.5ml)加入100ml单口烧瓶中，搅拌条件下分批加入被盐酸活化的锌粉，然后转移到75℃，在此温度下回流12h。反应完成后，待反应液冷却至室温后，在冰浴下用氨水调节至弱碱环境，pH≈10，用50ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE:EA＝50:1)得黄色油状物1.65g,产率92.2％。

步骤4：制备N-(2-戊基)-N-苯基-3-氯丙酰胺(中间体6a)

与单口烧瓶中将中间体5a(2.5g,1.5×10^-2mol)，三乙胺(2.54ml,1.83×10^-2mol)溶于50ml无水二氯甲烷中，冰浴条件下滴加溶有3-氯丙酰氯(1.79ml,1.83×10^-2mol)的二氯甲烷溶液，待滴加完毕后逐渐升至室温，搅拌30分钟后转移至75℃条件下继续反应8h。待反应结束后，加入二氯甲烷30ml，并用30ml饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝30:1)得到白色固体2.91g，产率76.4％。

步骤5：制备N-(2-戊基)-3-(4-Boc-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺(中间体7a)

将中间体6a(5g,1.97×10^-2mol)，N-Boc-哌嗪(3.67g,1.97×10^-2mol)溶于乙腈中，然后加入碳酸钾(3.27g,2.36×10^-2mol)，升温至85℃，维持反应8h。待反应结束后，减压除去乙腈，然后加水30ml，用30ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝50:1)得到浅黄色固体7.01g，产率88.1％。

步骤6：制备N-(2-戊基)-3-(1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺三氟乙酸盐(中间体8a)

在单口烧瓶中将中间体7a(5g,1.24×10^-2mol)溶于50ml二氯甲烷中，搅拌下滴加30ml三氟乙酸，完毕后室温继续反应3h。待反应完成后减压除掉多余溶剂，分别用30ml石油醚，30ml***各洗涤三次，过滤干燥后得白色固体4.12g，产率91.3％。

步骤7：制备N-(2-戊基)-3-(4-(3-(5-羟基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基丙酰胺

室温下，在含有50ml乙腈溶液的单口烧瓶中加入中间体8a(1g,2.75×10^-3mol)和中间体3c(0.95g,2.75×10^-3mol)以及碳酸钾(0.76g,5.54×10^-3mol)，反应加热至75℃，搅拌回流12h。待反应结束后，移除多余的乙腈被，加入30ml水，30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得到白色固体1.08g，产率82.4％。

实施例34-41：化合物FWⅠ-34-FWⅠ-41

重复实施例33，不同点在于：步骤3中使用不同的原料，步骤5中使用不同的原料从而制得化合物FWⅠ-34-FWⅠ-41。化合物FWⅠ-40与FWⅠ-41是一对顺反异构体，在步骤4中经柱层析(PE:EA＝30:1)得到其对应的中间体。

具体如下表:

步骤3:

步骤5：

实施例42：制备N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺(FWⅠ-42)

步骤1：制备3-(5-氰基吲哚)丙醇(中间体2e)

[步骤a]室温下，与单口烧瓶中将4-溴苯肼盐酸盐(5g,2.24×10^-2mol)溶于乙腈(50ml)与4％硫酸(50ml)的混合液中，在搅拌的条件下缓慢滴加3,4-二氢吡喃(5.55ml,2.86×10^-2mol)，滴加完毕后将反应加热至150℃，维持反应3h。待反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏出过多的乙腈，然后向剩余的混合液中加入50ml乙酸乙酯并萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到油状物4.36g，收率77％。

[步骤b]室温下，与单口烧瓶中将上步油状物(1g，3.94×10^-3mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入氰化亚铜(1.10g，1.18×10^-2mol)，反应加热至130℃，维持反应6h。待反应结束后，将反应液倒入100ml水中，20ml乙酸乙酯萃取5次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到油状物0.71g，收率90％。

步骤2：制备3-(3-溴丙基)-1-H-5-氰基吲哚(中间体3e)

在0℃下，与100ml干燥的三口烧瓶中将中间体2(1g,5.00×10^-3mol),溶于30ml无水二氯甲烷中，随后依次加入四溴化碳(0.80ml,1.50×10^-2mol)、三苯基膦(2.15g,1.50×10^-2mol)。随后继续加水20ml，用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到灰黑色油状液体0.93g，产率71％。

步骤3：制备N-(2-戊基)苯胺(中间体5a)

将苯胺(2.94g,0.03mol)，2-戊酮(2.58g,0.03mol)，乙酸(25ml)和水(2.5ml)加入100ml单口烧瓶中，搅拌条件下分批加入被盐酸活化的锌粉，然后转移到75℃，在此温度下回流12h。反应完成后，待反应液冷却至室温后，在冰浴下用氨水调节至弱碱环境，pH≈10，用50ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE:EA＝50:1)得黄色油状物3.06g,产率62.6％。

步骤4：制备N-(2-戊基)-N-苯基-2-氯乙酰胺(中间体6a)

与单口烧瓶中将中间体5a(5g,3.07×10^-2mol)，三乙胺(4.74ml,3.42×10^-2mol)溶于50ml无水二氯甲烷中，冰浴条件下滴加溶有氯乙酰氯(2.72ml,3.42×10^-2mol)的二氯甲烷溶液，待滴加完毕后逐渐升至室温，搅拌30分钟后转移至75℃条件下继续反应8h。待反应结束后，加入二氯甲烷30ml，并用30ml饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝30:1)得到白色固体6.6g，产率90.3％。

步骤5：制备N-(2-戊基)-2-(4-Boc-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺(中间体7a)

将中间体6a(6g,2.51×10^-2mol)，N-Boc-哌嗪(4.20g,2.51×10^-2mol)溶于乙腈中，然后加入碳酸钾(4.68g,3.76×10^-2mol)，升温至85℃，维持反应8h。待反应结束后，减压除去乙腈，然后加水30ml，用30ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝50:1)得到浅黄色固体7.5g，产率77％。

步骤6：制备N-(2-戊基)-2-(1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺三氟乙酸盐(中间体8a)

在单口烧瓶中将中间体7a(6g,1.54×10^-2mol)溶于50ml二氯甲烷中，搅拌下滴加30ml三氟乙酸，完毕后室温继续反应3h。待反应完成后减压除掉多余溶剂，分别用30ml石油醚，30ml***各洗涤三次，过滤干燥后得白色固体6.08g，产率98.0％。

步骤7：制备N-(2-戊基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺

室温下，在含有50ml乙腈溶液的单口烧瓶中加入中间体8a(1g,2.48×10^-3mol)和中间体3e(0.75g,2.85×10^-3mol)以及碳酸钾(0.85g,4.96×10^-3mol)，反应加热至75℃，搅拌回流12h。待反应结束后，移除多余的乙腈被，加入30ml水，30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得到白色固体0.97g，产率82.7％。

实施例43-55、58、60、61：化合物FWⅠ-43-FWⅠ-55,FWⅠ-58,FWⅠ-60,FWⅠ-61

重复实施例42，不同点在于：步骤3中使用不同的原料，步骤5中使用不同的原料从而制得化合物FWⅠ-43-FWⅠ-55,FWⅠ-58,FWⅠ-60,FWⅠ-61。化合物FWⅠ-50与FWⅠ-51、FWⅠ-52与FWⅠ-53是一对顺反异构体，在步骤4中经柱层析(PE:EA＝30:1)得到其对应的中间体。

具体如下表:

步骤3:

步骤5：

实施例56、57、59：化合物FWⅠ-56,FWⅠ-57,FWⅠ-59

重复实施例42，不同点在于：步骤3中使用不同的原料从而制得化合物FWⅠ-56,FWⅠ-57,FWⅠ-59。具体如下表：

步骤3

实施例62：制备N-(2-乙醇基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺(FWⅠ-62)

步骤1：制备3-(5-氰基吲哚)丙醇(中间体2e)

[步骤a]室温下，与单口烧瓶中将4-溴苯肼盐酸盐(5g,2.24×10^-2mol)溶于乙腈(50ml)与4％硫酸(50ml)的混合液中，在搅拌的条件下缓慢滴加3,4-二氢吡喃(5.55ml,2.86×10^-2mol)，滴加完毕后将反应加热至150℃，维持反应3h。待反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏出过多的乙腈，然后向剩余的混合液中加入50ml乙酸乙酯并萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到油状物4.36g，收率77％。

[步骤b]室温下，与单口烧瓶中将上步油状物(1g，3.94×10^-3mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入氰化亚铜(1.10g，1.18×10^-2mol)，反应加热至130℃，维持反应6h。待反应结束后，将反应液倒入100ml水中，20ml乙酸乙酯萃取5次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到油状物0.71g，收率90％。

步骤2：制备3-(3-溴丙基)-1-H-5-氰基吲哚(中间体3e)

在0℃下，与100ml干燥的三口烧瓶中将中间体2e(1g,5.00×10^-3mol),溶于30ml无水二氯甲烷中，随后依次加入四溴化碳(0.80ml,1.50×10^-2mol)、三苯基膦(2.15g,1.50×10^-2mol)。随后继续加水20ml，用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到灰黑色油状液体0.93g，产率71％。

步骤3：制备N-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯胺(中间体5b)

[步骤a]在封管中分别加入碘苯(1.11ml,0.01mol)，氨基乙醇(0.93ml,0.012mol)氢氧化钾(1.12g,0.02mol)，碘化亚酮(0.19g,1×10^-3mol)和水，然后反应液加热至100℃。反应结束后，加入50ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸干燥，浓缩后进行柱层析(PE:EA＝10:1)得到无色油状物0.85g，产率62％。

[步骤b]室温下，与单口烧瓶中将该无色油状化合物(1.5g,1.09×10^-2mol)溶于二氯甲烷(20ml)中，搅拌条件下慢慢加入咪唑(0.89g,1.3×10^-2mol)，继续搅拌10分钟，然后向反应液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.96g,1.3×10^-2mol)，室温下反应10h。反应完成后，30ml水加入，然后乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1)得到无色油状中间体4，2.32g，产率84.6％。

步骤4：制备N-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-N-苯基-2-氯乙酰胺(中间体6b)

与单口烧瓶中将中间体5b(5g,1.99×10^-2mol)，三乙胺(5.42ml,2.99×10^-2mol)溶于50ml无水二氯甲烷中，冰浴条件下滴加溶有氯乙酰氯(3.11ml,2.99×10^-2mol)的二氯甲烷溶液，待滴加完毕后逐渐升至室温，搅拌30分钟后转移至75℃条件下继续反应8h。待反应结束后，加入二氯甲烷30ml，并用30ml饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝30:1)得到白色固体5.5g，产率85.3％。

步骤5：制备N-(2-戊基)-2-(4-Boc-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺(中间体7b)

将中间体6b(6g,1.83×10^-2mol)，N-Boc-哌嗪(5.74g,1.83×10^-2mol)溶于乙腈中，然后加入碳酸钾(6.40g,2.75×10^-2mol)，升温至85℃，维持反应8h。待反应结束后，减压除去乙腈，然后加水30ml，用30ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝50:1)得到浅黄色固体6.1g，产率70％。

步骤6：制备N-(2-戊基)-2-(1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺三氟乙酸盐(中间体8b)

在单口烧瓶中将中间体7b(6g,1.26×10^-2mol)溶于50ml二氯甲烷中，搅拌下滴加30ml三氟乙酸，完毕后室温继续反应3h。待反应完成后减压除掉多余溶剂，分别用30ml石油醚，30ml***各洗涤三次，过滤干燥后得白色固体3.13g，产率94.1％。

步骤7：制备N-(2-乙醇基)-2-(4-(3-(5-氰基-1H-3-吲哚)丙基)-1-哌嗪基)-N-苯基乙酰胺

室温下，在含有50ml乙腈溶液的单口烧瓶中加入中间体8b(1g,2.65×10^-3mol)和中间体3e(0.59g,2.65×10^-3mol)以及碳酸钾(1.05g,5.68×10^-3mol)，反应加热至75℃，搅拌回流12h。待反应结束后，移除多余的乙腈被，加入30ml水，30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得到白色固体0.95g，产率80.8％。

实施例63：化合物FWⅠ-63

重复实施例62，不同点在于：步骤3中使用不同的原料从而制得化合物FWⅠ-63。具体如下表:

本发明已合成的目标产物的化学结构见表3。核磁氢谱、质谱系统表征了目标产物的化学结构。

表3目标产物的化学结构与核磁氢谱、质谱数据

实施例64：药理实施实例

亲和力实验：

1.药物配置

受试化合物，5-HT_1A受体阳性药物5-hydroxytryptamine，5-HT_2A受体阳性药物butaclmol均用DMSO溶解至0.01mol/L，然后用去离子水稀释至100μmol/L。

2.受体结合实验材料

5-HT_1A受体同位素配基[³H]8-OH-DPAT，5-HT_2A受体同位素配基[3H]Ketanserin(购自PE公司)，(+)5-hydroxytrptamine，(+)-Butaclamol hydrochloride(购自Sigma公司)，GF/B玻璃纤维滤纸(购自Whatman公司)，脂溶性闪烁液：PPO,POPOP(购自上海试剂一厂)，甲苯(购自国药集团化学试剂有限公司)，Tris由吉泰科技有限公司分装。细胞：用基因重组稳定表达5-HT_1A受体，5-HT_2A受体的HEK-293细胞，用DMEM+10％血清的细胞培养液培养3-5后，用PBS收细胞，将细胞用-4度3000转离心10分钟后弃上清，收胞体，存于-80度冰箱保存。实验时用Tris-Cl(pH 7.4)重悬。

3.受体竞争结合实验

将待测化合物与放射性配基各10μL及80μL受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，37℃水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl,pH 7.7)3ml洗涤3次，用微波炉8～9min烘干，将滤纸移入0.5mL离心管中，加入500μL脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。计算各化合物对同位素配基结合的抑制百分率，抑制率高于80％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％阳性对照药物与受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。

抑制率计算公式如下：

功能实验：

1.实验材料

[³⁵S]GTPγS；GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液；Gpp(NH)p(10-2)；GDP(4*10-3)；RB缓冲液。细胞：HEK293细胞表达的5-HT_1A受体蛋。阳性药：5-HT

2.实验方法

1)细胞用50mM Tris，pH 7.4，破细胞，1000×g，4℃离心10分钟，上清再36000×g，4℃离心30分钟，保留沉淀即细胞膜，用50mM Tris,pH 7.4悬浮，BCA法测蛋白浓度。

2)GTPγS结合实验在200μl缓冲体系中进行，每管30μg蛋白，反应缓冲液为50mMTris,Ph 7.4,5mM MgCl2,1mM EDTA,100mM NaCl,1mM DTT,Ph 7.5。反应体系含40μM GDP，非特异管加入100μM Gpp(NH)p，测试管加入不同浓度受试药物。检测拮抗功能者，测试管加入不同浓度受试药物及5-HT(5-HT_1A)。各管加入0.1nM[³⁵S]GTPγS，置于30℃水浴反应20min。取出置冰上中止反应，经GF/C膜过滤，烘干后置于0.5ml EP管中，加入500μl脂溶性闪烁液，用MicroBeta液闪仪测放射强度。每个浓度三复管，进行至少2次独立实验。

计算公式为：[³⁵S]GTPγS Bound(％above basal)＝100×(样品dpm－基础dpm)/(基础dpm－非特异dpm)％

用软件拟合浓度-效应曲线并得出EC₅₀或IC₅₀值。