阅读说明：本技术 一种制备舒巴坦酸的方法 (Method for preparing sulbactam acid ) 是由 陈贵军 程远志 梁辉 杨旭 张晓霞 于 2020-07-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一舒巴坦酸的制备方法,采用次磷酸作为重氮化反应试剂的同时次磷酸也作为还原试剂使用,做到了重氮化与还原反应一锅法,所得中间体经高锰酸钾氧化得到舒巴坦酸。本发明的产物为舒巴坦酸,废盐产生量相对传统工艺大幅降低,生产成本及反应危险系数有明显降低,具备较好的经济效益和社会价值。(The invention discloses a preparation method of sulbactam acid, which adopts hypophosphorous acid as a diazotization reaction reagent and also adopts hypophosphorous acid as a reduction reagent, so that a one-pot method of diazotization and reduction reaction is realized, and the sulbactam acid is obtained by oxidizing an obtained intermediate by potassium permanganate. The product of the invention is sulbactam acid, the production amount of waste salt is greatly reduced compared with the traditional process, the production cost and the reaction risk coefficient are obviously reduced, and the invention has better economic benefit and social value.)

一种制备舒巴坦酸的方法

技术领域

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种制备舒巴坦酸的方法。

背景技术

舒巴坦酸的合成方法,分子式：C₈H₁₁NO₅S，分子量：233.24。

舒巴坦酸是抗生素中间体，本品为半合成的β-内酰胺酶抑制剂,与β-内酰胺类抗生素合用,有较好的抗菌作用，主要用于合成舒巴坦钠。

有专利报道以6-APA经重氮化、溴化后再经氧化生成砜，最后还原脱溴得到目标产物舒巴坦酸，收率在70～86％。

该方法存在以下几个问题：(1)重氮化与溴化过程需要用到大量溴素，不仅加大了反应操作危险性及设备选材的困难，还因为溴素价格较高造成原料成本较高；(2)重氮化与溴化反应因为牵涉到过量溴素的后处理，会生成大量无机废盐；(3)因为重氮化用溴素取代氨基，再后期需要，用锌粉等进行还原脱溴，造成了大量无机废盐及反应废水的生成；

因此，急需开发一种三废产生量少、危险系数低、生产成本小的舒巴坦酸合成方法。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种舒巴坦酸的制备方法。该制方法解决了传统的舒巴坦酸合成过程中废盐量大，生产成本高，危险系数高的问题，具有操作简单、环境友好、收率高、生产成本低的优点。

为了实现上述目的，本发明是通过下述的技术方案来实现的：

使用次磷酸作为重氮化反应酸，同时次磷酸作为还原剂来进行氢化反应，目标产物舒巴坦酸收率88～92％；

一种制备舒巴坦酸的方法，包括如下步骤：

(1)在溶剂中加入次磷酸，控温在0～5℃分批加入6-APA；待固体溶解后，控制温度-5～0℃，加入亚硝酸钠固体，搅拌反应30～60min；反应液萃取，萃取有机相纯水洗涤；

(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水，降温至-5～0℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.0～7.5；搅拌下滴加高锰酸钾、磷酸与纯水配制的溶液，过程控制温度0～5℃，滴完保温反应1-2h，盐酸调pH＝1.5～2.5；分层，水相萃取，合并有机相，用纯水洗涤，有机相减压蒸干，得舒巴坦酸产品；

步骤(1)所述次磷酸作为重氮化酸及还原剂使用。

步骤(1)所述次磷酸与6-APA质量比为1:1.2～1.5。

步骤(1)所述溶剂为水、乙醇中的一种。

步骤(1)所述次磷酸与亚硝酸钠摩尔比为1：0.2-0.25。

步骤(1)所述6-APA与有机溶剂的质量比为1：5～10。

步骤(2)所述6-APA与高锰酸钾摩尔比为1：1.2～2.5。

步骤(2)所述的磷酸、高锰酸钾与水三者的质量比为1:10:60～65。

所述萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、氯仿中的一种。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明的舒巴坦酸的合成方法，避免了溴素的使用，降低了生产操作危险性及设备选材的困难，同时降低了原料成本及过量溴素的后处理的大量废盐生成；

(2)使用次磷酸作为重氮化试剂，同时作为还原剂，为一锅法反应，减少了混盐的生成及避免了锌粉还原步骤，避免了大量无机废盐及反应废水的生成

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

实施例1

(1)在反应瓶中加入纯水198g，次磷酸33g(0.5mol)，0℃分批加入6-APA 39.6g，待固体溶解后，控制温度-5℃，加入亚硝酸钠固体6.9g，搅拌反应30min；反应液100mL*2乙酸乙酯萃取，萃取有机相纯水洗涤100mL*2；

(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水300g，降温至-5℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.0；搅拌下滴加高锰酸钾34.7g、磷酸3.47g与纯水208g的混合溶液，过程控制温度0℃，滴完保温反应1h，盐酸调pH＝1.5，分层，水相用乙酸乙酯150mL*2萃取，合并有机相，用纯水200mL*2洗涤，有机相减压蒸干，得白色固体39.5g。

实施例2

(1)在反应瓶中加入乙醇495g，次磷酸33g(0.5mol)，5℃分批加入6-APA 49.5g，待固体溶解后，控制温度0℃，加入亚硝酸钠固体8.6g，搅拌反应60min；反应液100mL*2二氯甲烷萃取，萃取有机相纯水洗涤100mL*2；

(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水300g，降温至0℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.5；搅拌下滴加高锰酸钾90.4g、磷酸9g与纯水587.6g的混合溶液，过程控制温度5℃，滴完保温反应2h，盐酸调pH＝2.5，分层，水相用二氯甲烷150mL*2萃取，合并有机相，用纯水200mL*2洗涤，有机相减压蒸干，得白色固体49.5g。

实施例3

(1)在反应瓶中加入乙醇198g，次磷酸33g(0.5mol)，3℃分批加入6-APA 39.6g，待固体溶解后，控制温度3℃，加入亚硝酸钠固体7.6g，搅拌反应50min；反应液100mL*2甲苯萃取，萃取有机相纯水洗涤100mL*2；

(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水300g，降温至3℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.2；搅拌下滴加高锰酸钾43.4g、磷酸4.34g与纯水269g的混合溶液，过程控制温度2℃，滴完保温反应1.5h，盐酸调pH＝2.0，分层，水相用甲苯150mL*2萃取，合并有机相，用纯水200mL*2洗涤，有机相减压蒸干，得白色固体39.5g。

实施例4

(1)在反应瓶中加入水369.6g，次磷酸33g(0.5mol)，5℃分批加入6-APA 46.2g，待固体溶解后，控制温度0℃，加入亚硝酸钠固体8.6g，搅拌反应50min；反应液100mL*2氯仿萃取，萃取有机相纯水洗涤100mL*2；

(2)在步骤(1)得到的有机相中，加入纯水300g，降温至4℃，氢氧化钠溶液调溶液pH＝7.5；搅拌下滴加高锰酸钾67.5g、磷酸6.75g与纯水405g的混合溶液，过程控制温度5℃，滴完保温反应1h，盐酸调pH＝2.2，分层，水相用氯仿150mL*2萃取，合并有机相，用纯水200mL*2洗涤，有机相减压蒸干，得白色固体46.3g。