阅读说明：本技术 用于压缩的药物剂型的多孔二氧化硅颗粒 (Porous silica particles for compressed pharmaceutical dosage forms ) 是由 A·费勒 周春芳 夏欣 P·帕兹基维奇 H·纳伦纳斯 N·阿里亚加加西亚 于 2019-03-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种压缩的药物剂型,其包含浓度为2-15％w/w的一种或多种活性药物成分,直径为1-100μm和浓度为10-50％w/w的多孔颗粒,和任选地一种或多种赋形剂。该活性药物成分与所述颗粒混合和/或负载到所述颗粒中,由此未负载的成分与负载的成分之比是100:1至1:100。该剂型的孔隙率大于5％且小于45％,和该剂型的使用Schleuniger型硬度测试仪来测量的硬度大于5N且小于30N。(The present invention relates to a compressed pharmaceutical dosage form comprising one or more active pharmaceutical ingredients in a concentration of 2-15% w/w, porous particles having a diameter of 1-100 μm and a concentration of 10-50% w/w, and optionally one or more excipients. The active pharmaceutical ingredient is mixed with and/or loaded into the particles, whereby the ratio of unloaded to loaded ingredient is from 100:1 to 1: 100. The porosity of the dosage form is greater than 5% and less than 45%, and the hardness of the dosage form is greater than 5N and less than 30N as measured using a Schleuniger type hardness tester.)

用于压缩的药物剂型的多孔二氧化硅颗粒

技术领域

本发明涉及一种压缩的药物剂型，其包含一种或多种活性药物成分、多孔颗粒和任选地一种或多种药物可接受的赋形剂，由此该一种或多种活性药物成分与所述颗粒混合和/或负载到所述颗粒中，并且该剂型的通过Hg浸入和/或N₂吸附来测量的孔隙率大于5％且小于45％，和该剂型的硬度大于5且小于30N。

背景技术

口腔中的速溶片剂(FDT)已经变成药物产业中一个快速增长的领域。口服是用于活性药物成分给药的优选路径。对于经历了在肠道和/或肝脏中进行首道新陈代谢的活性药物成分(API)来说，可以预期在血浆暴露中较少变化，因为一旦从口腔中吸收，就避免了首道肠道-肝脏抽取。FDT片剂还可以改进患者的依从性和便利性，特别是对于老人和儿童。速溶片剂由美国FDA定义为含有API的固体剂型，当置于舌上时，该片剂通常在几秒内快速崩解。片剂可以崩解成更小的颗粒和/或在嘴里从硬固体结构融溶成凝胶状结构，其附着到口腔粘膜并经其吸收。

在舌下给药的情况中，该剂型位于口腔中，通常在舌下。口腔的粘膜表层是可透过的，并且活性药物成分可以穿过粘膜阻隔，进入粘膜表层下面的静脉血管循环中。来自于唾液腺的唾液的pH是5.5-7.0。该粘液带负电，并且形成凝胶膜，其允许崩解的颗粒/物质粘膜粘附到粘膜表层。粘膜表层的相对渗透性以及可利用的供血一起使得活性药物成分通过舌下给药快速吸收到血液中，由此使得药理学作用快速开始。特别是在随后的胃肠(GI)吸收不可行的情况中，舌下给药是一个优选的替代。因此，服用活性药物成分的舌下路径，由于它丰富的供血，快速开始作用，增强的生物利用度，避免首道和食物影响，增加的患者依从性和易于自己用药，相比于肠内和肠外路径具有几个明显的优点。

一旦舌下片剂崩解，则活性药物成分可以邻近口腔粘膜溶解，并且渗透到血液中。优选地，崩解发生，使得颗粒和溶解的活性药物成分在舌下的表面区域上扩散，即活性药物成分在口腔中的一个位置例如舌下的浓度不应当过高。如果在剂型崩解后活性药物成分在舌下的表面区域上扩散，则溶解速率得到改进。溶解速率和吸收速率和程度与颗粒和溶解的活性药物成分的扩散的表面积直接相关。

已经研究了许多药物的鼻内给药。鼻内给药具有引起鼻腔内刺激的缺点，并且受到患者差异性的影响。如果患者患感冒或鼻腔粘膜由于生病或过敏而改变，则每剂药物的量成为可变的。经由鼻内路径给药的药物的生物利用度经常不可预知，高度变化，并且经常低于口腔给药。

可以通过沿着不同上皮的被动扩散来吸收活性药物成分。活性药物成分进入血液的被动扩散速率取决于分子量，在水中的溶解度，疏水性，极性表面积，氢键的数量，晶体尺寸和形式，浓度，温度，活性药物成分的极性等。脂质形成粘膜表层中的主要阻隔，这就是为什么非极性、未离子化的活性药物成分可以穿过脂质层来跨过粘膜。与跨细胞路径相比，极性或离子化的活性药物成分更容易通过细胞间隙的离子通道来传输。可溶于唾液中的活性药物成分可能不溶于脂质层中，反之亦然。用于吸收的其他选项是不同的载体调节传输机理和/或通过胞吞作用。

已经开发了用于活性药物成分舌下给药的几种剂型，并且目前在市场上使用。这些剂型或片剂需要满足几个要求，例如片剂的快速崩解，良好的润湿性(经常通过足够的孔隙率或使用赋形剂)，适口性(低粒度、味道掩盖，没有砂砾感)，对潮湿不敏感，可加工(足够的机械强度，且不易碎)，粘膜粘性，最小厚度，稳定性等。已经开发了用于舌下使用的凝胶，由此通过接触唾液而溶胀和崩解，使得该凝胶内部的活性药物成分可以从该凝胶渗透到舌下的粘液中。这些凝胶的一个局限是崩解缓慢，而且一旦API从该凝胶中释放，则API在舌下的一个位置以相对高浓度存在，由于吸收面积较小，这降低了整体吸收率。由于凝胶的低崩解性和缓慢吸收，大部分活性药物成分被吞咽。这导致给药时剂量的变化，其对于药物配制物来说是不可接受的。

通常，将活性药物成分与药物可接受的赋形剂混合，并压缩成片剂。可以使用几种赋形剂来改进片剂的崩解和改进活性药物成分在血液液中的溶解。作为例子，例如已经使用了纤维素衍生物和糖类。糖类例如甘露糖醇有利于崩解和溶解以及改进润湿性。结晶糖提供机械强度和硬度，而无定形糖例如甘露糖醇对潮湿敏感。还可以使用掩味赋形剂。

二氧化硅是另一种赋形剂，其可以用于改进药物剂型的孔隙率和因而润湿性。二氧化硅还用作助流剂和/或润滑剂。但是，二氧化硅主要以少量使用，因为据信它对于片剂的机械性能具有不利影响，即该片剂变得太硬，这导致崩解时间增加。在WO2007/076874中，建议了在含有多孔二氧化硅的可负载片剂中包含超级崩解剂来获得适当崩解时间。

配制物中需要孔隙率来改进润湿性。水进入配制物的孔中，这改进剂型的崩解性。但是，剂型中的孔隙率降低机械强度。孔隙率还会在压缩最终的片剂时完全或部分地消失。

已经开发了几种制备方法来克服与舌下剂型相关的局限和问题。压缩模塑提供高孔隙率但易碎的片剂。片剂的制造、操作、包装和运输变得复杂、耗时和昂贵。冻干提供高孔隙率但差的机械强度，并且导致与压缩模塑所述的相同的问题。

WO2007/076874公开了一种使用硅或二氧化硅的片剂，由此在制备该片剂后，该片剂负载有活性药物成分。

与模塑和冻干相比，直接压缩提供了具有低孔隙率但是改进的机械强度的片剂。该制造方法不太复杂。但是，低孔隙率增大崩解速率。

片剂中的活性药物成分和细粒的粒度对于剂型的再现性以及适口性是重要的。剂型的制造、操作、再现性和片剂中细粒的尺寸可能取决于该片剂所用的活性药物成分和赋形剂以及这些组分相对于彼此的比率。

对于难溶的活性药物成分来说，将成分负载到多孔颗粒中可以改进该成分的溶解和随后的吸收。对于难溶的活性药物成分，已经开发了包含这种负载的颗粒的舌下片剂，例如美国W.R Grace Ltd。这些片剂的一个缺点是活性药物成分从颗粒吸收到粘液中仍然相对缓慢，这导致药物的药理学作用的启动减少。活性药物成分作为碱性非离子化合物负载在颗粒中。对于通过舌下粘液吸收来说，化合物的离子强度是重要的。用包含负载有硝苯吡啶分散体的颗粒的粉末来进行溶解测试。没有从包含这些负载的颗粒的压缩片剂获得测试结果。仅使用碱性化合物降低定性吸收和定量吸收二者。

还已经测试了囊泡作为舌下配制物中的活性药物成分的载体。这些脂质-胆固醇载体是柔软的，不适用于压缩的药物剂型。此外，没有任何种类的成分可以与囊泡一起使用。

在舌下腔内，与胃肠道相比，片剂经历最小的生理学激励，并且有限体积的唾液可用于促进崩解和溶解。没有良好的崩解和溶解，存在活性药物配制物被吞咽，而非在口腔中吸收的明显风险，这明显有悖于舌下给药的目的。

发明内容

本发明的一个目标是至少部分地克服上述问题，提供一种改进的压缩的药物剂型来临床用于一种或多种活性药物成分的舌下给药。

这个目标通过权利要求1所定义的压缩的药物剂型来实现。

本发明涉及一种压缩的药物剂型，其包含或者由以下组成：

一种或多种活性药物成分，其以基于该剂型的总重量计2-60％w/w的浓度存在，

多孔颗粒，其中该多孔颗粒具有通过SEM来测量的1-100μm的直径，和该颗粒以基于该剂型的总重量计5-70％w/w的浓度存在，和

任选地一种或多种药物可接受的赋形剂，

其中该一种或多种活性药物成分与所述颗粒混合和/或负载到所述颗粒中，由此未负载的成分与负载的成分之比是100:1至1:100，和

其中该剂型的通过Hg浸入和/或N₂吸附来测量的孔隙率大于5％且小于45％，和

该剂型的使用Schleuniger型硬度测试仪来测量的硬度大于5N且小于30N。

本发明涉及一种压缩的药物剂型，其包含或者由以下组成：

一种或多种活性药物成分，其以基于该剂型的总重量计2-60％w/w的浓度存在，由此该活性药物成分具有根据Ph.Eur第9版的10mg/ml或更大的25℃水溶解度，

多孔颗粒，其中该多孔颗粒具有通过SEM来测量的1-100μm的直径，并且该颗粒以基于该剂型的总重量计5-70％w/w的浓度存在，和

任选地一种或多种药物可接受的赋形剂，

其中该一种或多种活性药物成分负载到所述颗粒中，和

其中该剂型的通过Hg浸入和/或N₂吸附来测量的孔隙率大于5％且小于45％，和

该剂型的使用Schleuniger型硬度测试仪来测量的硬度大于5N且小于30N。

在一方面中，脆度值优选是约2％或更低，或者1％或更低。低脆度提供具有所需强度的剂型。

在另一方面中，一种或多种活性药物成分(API)与所述颗粒混合。这可能与具有根据Ph.Eur第9版的10mg/ml或更大的25℃水溶解度的活性药物成分相关。

在另一方面中，一种或多种活性药物成分负载到所述颗粒中。这可能与具有根据Ph.Eur第9版的20mg/ml或更小的25℃水溶解度的活性药物成分相关。

已经发现，当负载到多孔颗粒中时，与当API与多孔颗粒混合相比，具有良好溶解度(25℃水溶解度是10mg/ml或更大)的API表现出增大的从压缩的剂型中的溶解速率。当API的盐形式负载到颗粒中时，看起来尤其如此。

在另一方面中，一种或多种活性药物成分以2-15％w/w的浓度存在，和颗粒以10-50％w/w浓度存在。在另一方面中，剂型的孔隙率大于5％且小于30％。

在另一方面中，颗粒是经煅烧的。煅烧除去颗粒的表面(即外表面和孔表面二者)上的羟基，这使得这些表面更加疏水。与具有高比例的表面硅醇基团的二氧化硅相比，经煅烧的二氧化硅由于静电效应较低而经常具有更好的操作性能。煅烧使颗粒较少带静电，因此在剂型制造过程中更容易操作。当颗粒是经煅烧的时，在制造过程中不需要预压缩步骤。因此这降低制造时间和成本。

在另一方面中，多孔颗粒是二氧化硅中孔颗粒。在另一方面中，颗粒是基本上球形的。颗粒的规则形状使它们更容易操作，并且改进剂型的均一性和均匀性含量。不规则形状的颗粒在制造过程中更难以操作。规则的例如球形的形状因此改进制造方法的效率和稳健性，降低商品成本，并且会较少需要确定与制造相关的关键工艺参数(CPP)。

在一方面中，多孔颗粒的浓度是5-50％w/w，或5-40％w/w，或10-40％w/w，或5-30％w/w，或10-30％w/w，或15-20％w/w，或约5％w/w，或约15％w/w，基于剂型的总重量计。在另一方面中，多孔颗粒的浓度是10-24％w/w。剂型中这种规定浓度的颗粒提供了具有所需的强度以及润湿性的剂型。与权利要求书中的其他特征相组合，这种浓度改进在崩解期间和之后活性药物成分以快速和受控方式的释放。这种浓度还防止剂型崩解后的任何适口性问题。还可以降低每剂活性药物成分的总量，这是因为活性药物成分的快速崩解和因而吸收。这节约成本并且降低活性药物成分的副作用。

在另一方面中，活性药物成分负载到颗粒中。多孔颗粒可以负载有2-50％，或15-40％，或15-35％，或15-25％的一种或多种活性药物成分，其中100％是多孔颗粒的总孔体积。在又一方面中，活性药物成分负载到颗粒上，即基本上存在于该颗粒的表面上。还可以使用这些方面的任意组合。下文中负载定义为活性药物成分负载到颗粒中。

负载对于这样的活性药物成分可能不是必需的，其具有根据Ph.Eur第9版的10mg/ml或更大的25℃水溶解度，并且其具有快速溶解速率，不过结果表明负载改进溶解，甚至对于高度可溶性成分也是如此。对于具有慢溶解速率的水溶性活性药物成分来说，负载可以增大溶解速率，并且二氧化硅颗粒可以改进剂型的硬度和崩解时间，这可以改进活性药物成分在使用者(例如人类患者)的血液中的溶解和随后的吸收。甚至当活性药物成分与颗粒混合时，据信使用多孔颗粒改进溶解/释放动力学。

在一方面中，未负载的成分与负载的成分的比率是1:99至50:50。这样的比率的一个优点是在片剂崩解过程中未负载的活性药物成分变成立即可用于吸收到血液中，而负载的活性药物成分在这种从剂型的第一吸收阶段之后迅速变成可用的。这允许在崩解后迅速的第一吸收，随后是活性药物成分迅速但更稳态的吸收。换言之，活性药物成分在血液中的浓度(C_血浆)将在崩解和扩散过程中增加，然后在崩解后继续明显且恒定地上升。这个比率因此允许药物的医疗作用更快地启动，以及在崩解后药物的血浆浓度-时间曲线立即受控的增加。多孔颗粒与比率的组合改进从剂型的受控释放。这样对活性成分释放的控制还可以防止血液中的C_血浆升高到毒性水平，在该水平下不良效应和毒性效应的风险增大。

由于表面积大，多孔体积高，孔尺寸和结构和粒度可控，多孔颗粒已经在活性药物成分给药中引起了关注。在本发明中，具有高孔隙率和不同孔结构的组合的剂型表现出水向该剂型中渗透性的改进，这是由于多孔颗粒大的表面和强的毛细力。如图1所示，多孔颗粒产生粒间和粒内孔隙率。颗粒内孔隙率甚至在剂型压缩后也得以保持，而颗粒间孔隙率通过片剂的压缩而降低。毛细力(其驱动水的吸入)是毛细压力的结果，其通过Young-Laplace压力来描述：

Δp＝2γcosθ/r，其中Δp是毛细压力，γ是表面张力，cosθ是接触角，和r是孔的半径。可以清楚看到，毛细压力随着孔尺寸的降低而指数级增加。所以，将颗粒间形成的通常微米尺寸范围的孔中形成的毛细压力与多孔颗粒内纳米孔尺寸相比，由于相比于颗粒间孔的颗粒内孔，产生更大数量级的毛细力。如图1所示，颗粒间隙具有不同的尺寸，这产生不同的毛细力。最大的毛细力发生在赋形剂成分之间的接触位置。多孔颗粒确保遍布剂型的均匀孔隙率，并且改进润湿性和因而溶解速率。这对于具有窄治疗指数和具有长终端半衰期(t_1/2)的有效活性药物成分特别重要，如果从差的剂型的吸收高度可变和不足够稳健，则这会引起严重的副作用。使用负载的颗粒使剂型具有更均匀的药物组成。由于混合，剂型的药物组成可以变化。通过使用负载有API的颗粒来减少这种变化。

使用多孔颗粒改进剂型在舌下更大面积上扩散。这改进API的分散和吸收，并且提供医疗作用的更快速启动。多孔颗粒可以通过将活性药物成分负载在孔中而降低片剂含量可变性，特别是对于低剂量和高效力活性药物成分，和对于具有针状、棒状或尖角形态的活性药物成分来说更是如此。多孔颗粒可以是纳米孔或中孔颗粒。在本发明的剂型中使用多孔颗粒减少对于活性药物成分的极性的依赖。这还减少制造时间和成本。

在一方面中，活性药物成分作为其盐而存在。成分上的离子化电荷改进该成分向粘液中和穿过粘液的吸收，同时碱形成穿过粘液的穿透井。

图2显示了本发明的剂型和现有技术的剂型的吸收效果之间的差异。图2A显示了使用凝胶的效果。活性药物成分在从凝胶释放时位于舌下的一个位置。这降低溶解速率和因而吸收速率，并且导致大部分成分被吞咽。图2B显示了使用药物组合物的效果，其中一种或多种活性药物成分仅存在于多孔颗粒内。如图所示，颗粒的一部分扩散进入口腔的粘膜中。活性药物成分在口腔以及粘液中从颗粒中释放。

图2C显示了对于本发明的剂型吸收的效果。由于所定义的颗粒、活性药物成分和孔隙率的存在，吸收得到改进。更多的成分扩散进入100-200μm粘液层和因而更多的成分被吸收到血液中。本发明的剂型因此具有改进的效力和效率。将颗粒植入口腔的粘液层中降低吞咽活性药物成分的风险。它还允许活性药物成分从剂型更持续的释放。特别是对于具有根据Ph.Eur第9版的10mg/ml或更小的25℃水溶解度的成分来说，这种颗粒的植入改进活性药物成分的吸收和因而剂型的效力和效率。本发明的剂型的一个独特的特征是颗粒保持在粘液中，这增加总体吸收。

在一方面中，多孔颗粒是未经煅烧的二氧化硅颗粒。未经煅烧的二氧化硅颗粒的优点是更可溶的二氧化硅，因为煅烧增强/烧结二氧化硅并引起羟基的除去。使用未经煅烧的二氧化硅消除对于进一步化学处理二氧化硅例如化学蚀刻来使表面更亲水的需要。

在另一方面中，多孔颗粒的直径是1-30μm。在一方面中，颗粒不具有纳米范围或低于1μm的尺寸。

在一方面中，多孔颗粒是表面积为200-1000m²/g和/或孔体积为0.2-3cm³/g和/或平均孔尺寸为2-50nm的二氧化硅中孔颗粒。在另一方面中，颗粒是直径为5-20μm，表面积为200-850m²/g，孔体积为0.6-2cm³/g和/或平均孔尺寸为5-30nm的中孔二氧化硅颗粒。在另一方面中，活性药物成分为无定形状态，其中多孔颗粒的表面积是至少50m²/g和/或孔体积是至少0.2cm³/g和/或平均孔尺寸是2-250nm。这些颗粒当以权利要求书所定义的浓度和比率使用时，提供这样的剂型，其中活性药物成分在剂型崩解过程中从该剂型释放，以及在该剂型崩解后以基本上受控的速率从该剂型释放。这些特征的组合改进粒内孔隙率与粒间孔隙率的比率，因此提供所需的剂型的润湿性和硬度。

在一方面中，剂型的通过Hg浸入和/或N₂吸附来测量的孔隙率高于5％且低于29％。在另一方面中，剂型的孔隙率是至少10％，或5-29％，或10-29％。孔隙率越高，剂型的润湿性越好，这产生增加的崩解、溶解和生物利用度。但是，孔隙率影响机械强度。低于39％或29％的孔隙率提供这样的剂型，其具有所需的机械强度，以低成本相对容易制造，同时具有所需的崩解要求。在一方面中，粒内孔隙率与粒间孔隙率的比率是1:2至20:1。在另一方面中，粒内孔隙率与粒间孔隙率的比率是0.2:1至10:1，或0.5:1至6:1。片剂中经优化和控制的颗粒间孔隙率与颗粒内孔隙率可以提供足够的机械完整性，而不危及崩解性。这还改进剂型的制造过程中的再现性。

当活性药物成分负载到多孔颗粒的孔中时，可以掩盖该活性药物成分的味道。这具有不需要用于掩盖活性药物成分的味道的另外的赋形剂的优点。这减少制造成本和时间。

剂型在舌下给药后1分钟内或30秒内崩解。在崩解后，颗粒和溶解的活性药物成分在舌下的表面区域上扩散，特别是当多孔颗粒负载有活性药物成分的情况中。未负载的活性药物成分可以容易吸收，而负载的活性药物成分在崩解后首先在口腔内扩散开，然后吸收。与当剂型在舌下的一个位置崩解相比，多孔颗粒的这种扩散改进溶解速率，并且增加吸收速率和因而活性药物成分的生物利用度。这样一个位置将具有较高的活性药物成分的局部浓度，这降低活性药物成分的溶解速率和因而更低和更可变的吸收和生物利用度。

依靠舌下吸收的快速摄取和吸收对于快速或直接和“按需”效果特别令人期望，例如胃轻瘫症状(包括反胃和疼痛)的立即治疗，或者疼痛例如撕裂性疼痛或任何其他形式的疼痛的治疗，或者偏头痛的治疗，以及用于克服***障碍的能力。其他令人期望的快速效果包括失眠、心力衰竭、癫痫或过敏症的治疗。

在另一方面中，活性药物成分具有根据Ph.Eur第9版的10mg/ml或更大的25℃水溶解度。活性药物成分的例子可以是甲氧氯普胺，其溶解度在pH6.8的缓冲剂中10mg/ml和在水中>6mg/ml。另一例子可以是褪黑激素。

在又一方面中，活性药物成分具有根据Ph.Eur第9版的1-10mg/ml的25℃水溶解度。

在一方面中，活性药物成分具有根据Ph.Eur第9版的1mg/ml的25℃水溶解度。多孔颗粒可以增强难水溶的活性药物成分(即具有低于20或10或1mg/ml的25℃水溶解度的活性药物成分)的溶解动力学。本发明的剂型特别适于负载到颗粒中的具有根据Ph.Eur第9版的20mg/ml或更低的25℃水溶解度的活性药物成分。本发明的剂型特别适于与颗粒混合的具有根据Ph.Eur第9版的10mg/ml或20mg/ml或更大的25℃水溶解度的活性药物成分。

活性药物成分可以为无定形或结晶形式。活性药物成分可以负载到颗粒的孔中。在另一方面中，活性药物成分为无定形状态，其中多孔颗粒的表面积是至少500m²/g和/或孔体积是至少0.3cm³/g和/或平均孔尺寸是2-250nm。与活性药物成分的非无定形状态相比，无定形状态可以改进活性药物成分向血液中的吸收。

在一方面中，活性药物成分的浓度是5-50％w/w，或5-40％w/w，或5-20％w/w，5-15％w/w，基于剂型的总重量计。

在另一方面中，活性药物成分是甲氧氯普胺或褪黑激素。在一方面中，活性药物成分是甲氧氯普胺。在另一方面中，活性药物成分是褪黑激素。在另一方面中，活性药物成分选自包含或者由以下组成的组：甲氧氯普胺、褪黑激素、氯雷他定、多奈哌齐、苯海拉明、伪麻黄碱、兰索拉唑、米氮平、利扎曲坦、昂丹司琼、佐米曲坦、奥氮平、***、红霉素、多潘立酮、奥美拉唑、阿伐那非、罗地那非、米罗那非、西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、扎普司特、苯甲脒非(benzamidenafil)、***油、***、孕酮、肾上腺素和达生他非。

本发明的剂型特别适于具有6小时或更低，或2小时或更低的终端半衰期(t1/2)的活性药物成分。

在又一方面中，不存在另外的药物可接受的赋形剂。剂型中可以存在多于一种活性药物成分。在又一方面中，压缩的药物剂型用于立即释放一种或多种活性药物成分。

在一方面中，压缩的药物剂型包含或者由作为粘合剂的一种或多种药物可接受的赋形剂组成，其选自纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮。在一方面中，粘合剂是微晶纤维素。

在另一方面中，压缩的药物剂型包含或者由作为崩解剂的一种或多种药物可接受的赋形剂组成，其选自包含或者由以下组成的组：(低取代的)羟丙基甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮和淀粉羟乙酸钠。在一方面中，崩解剂是羟丙基甲基纤维素和/或交联的羧甲基纤维素钠。在一方面中，崩解剂是羟丙基甲基纤维素，其可以是低取代的。

在另一方面中，压缩的药物剂型包含或者由作为填料的一种或多种药物可接受的赋形剂组成，其选自包含或者由以下组成的组：甘露糖醇、乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、葡萄糖、植物纤维素和碳酸钙。在一方面中，填料是甘露糖醇。

在另一方面中，压缩的药物剂型包含或者由作为粘合剂、崩解剂和填料的一种或多种药物可接受的赋形剂组成，其中该粘合剂是微晶纤维素，该崩解剂是低取代的羟丙基纤维素和该填料是甘露糖醇。可以添加助流剂，其可以是硬脂酸镁。

优选不使用赋形剂聚乙酸乙烯酯，这是由于对眼睛、鼻子、喉咙和肺的刺激性和对于免疫系统的可能影响。赋形剂如糖精钠更要避免，因为它使得剂型不适于糖尿病患者。少量甘露糖醇能够被糖尿病患者耐受。

在另一方面中，粘合剂:崩解剂的比率是11:1至7:1，或10:1至8:1。在另一方面中，多孔颗粒:粘合剂:崩解剂的比率是3:10:1至2:8:1。已经发现，这个比率改进剂型的崩解速率和因而活性药物成分向血液中的吸收。这个比率还提供具有所需硬度的剂型。

粘合剂可以有利地具有崩解性能。同样，崩解剂可以有利地具有粘合性能。填料可以具有粘合性能。

在一方面中，粘合剂是微晶纤维素，和崩解剂是羟丙基甲基纤维素。

在另一方面中，压缩的药物剂型包含或者由以下组成：

一种或多种活性药物成分，其以基于该剂型的总重量计5-15％w/w的浓度存在，

二氧化硅中孔颗粒，其中该多孔颗粒具有通过SEM来测量的1-100μm的直径，和该颗粒以基于该剂型的总重量10-40％w/w的浓度存在，和

一种或多种药物可接受的赋形剂，其中粘合剂:崩解剂的比率是10:1至8:1，和

其中该一种或多种活性药物成分与所述颗粒混合和/或负载到所述颗粒中，由此未负载的成分与负载的成分之比是50:1至1:50，和

其中该剂型的通过Hg浸入和/或N₂吸附来测量的孔隙率大于5％且小于45％，和

该剂型的使用Schleuniger型硬度测试仪来测量的硬度大于15N且小于30N，并且脆度是2％或更少。

在另一方面中，剂型的孔隙率大于5％且小于30％。

在一方面中，粘合剂是微晶纤维素，和崩解剂是羟丙基甲基纤维素。在另一方面中，二氧化硅颗粒是经煅烧的。在另一方面中，活性药物成分与所述颗粒混合或负载到所述颗粒中。在一方面中，颗粒是基本上球形的。

在另一方面中，压缩的药物剂型包含或者由以下组成：

一种或多种活性药物成分，其根据Ph.Eur第9版的25℃水溶解度是10mg/ml或更小，以基于该剂型的总重量计5-15％w/w的浓度存在，

二氧化硅中孔颗粒，其中该多孔颗粒具有通过SEM来测量的1-100μm的直径，和该颗粒以基于该剂型的总重量计10-40％w/w的浓度存在，和

一种或多种药物可接受的赋形剂，由此粘合剂:崩解剂的比率是10:1到8:1，和

其中该一种或多种活性药物成分与所述颗粒混合和/或负载到所述颗粒中或者负载到所述颗粒中，由此未负载的成分与负载的成分之比是50:1到15:1，和

其中该剂型的通过Hg浸入和/或N₂吸附来测量的孔隙率大于5％且小于45％，和

该剂型的使用Schleuniger型硬度测试仪来测量的硬度大于15N且小于30N，并且脆度是2％或更少。

在另一方面中，剂型的孔隙率大于5％且小于30％。

在一方面中，粘合剂是微晶纤维素，和崩解剂是羟丙基甲基纤维素。在另一方面中，二氧化硅颗粒是经煅烧的。在另一方面中，活性药物成分与所述颗粒混合和负载到所述颗粒中。在一方面中，颗粒是基本上球形的。

在另一方面中，压缩的药物剂型包含或者由以下组成：

一种或多种活性药物成分，其根据Ph.Eur第9版的25℃水溶解度是10mg/ml或更大，以基于该剂型的总重量计5-15％w/w的浓度存在，

二氧化硅中孔颗粒，其中该多孔颗粒具有通过SEM来测量的1-100μm的直径，和该颗粒以基于该剂型的总重量计10-40％w/w的浓度存在，和

一种或多种药物可接受的赋形剂，由此粘合剂:崩解剂的比率是10:1到8:1，和

其中该一种或多种活性药物成分与所述颗粒混合和/或负载到所述颗粒中或者负载到所述颗粒中，由此未负载的成分与负载的成分之比是100:1到50:50，和

其中该剂型的通过Hg浸入和/或N₂吸附来测量的孔隙率大于5％且小于45％，和

该剂型的使用Schleuniger型硬度测试仪来测量的硬度大于15N且小于30N，并且脆度是2％或更少。

在另一方面中，剂型的孔隙率大于5％且小于30％。

在一方面中，粘合剂是微晶纤维素，和崩解剂是(低取代的)羟丙基甲基纤维素。在另一方面中，二氧化硅颗粒是经煅烧的。在另一方面中，活性药物成分与所述颗粒混合和负载到所述颗粒中。在一方面中，颗粒是基本上球形的。与已知的剂型相比，具有本文所定义的成分、百分比和比率的本发明的剂型具有足够的机械强度来以较低成本加工、操作和运输，同时具有足够的孔隙率来改进润湿性和因而改进崩解和溶解。

在另一方面中，剂型是片剂，其具有使用Schleuniger型硬度测试仪测定的至少10牛顿(N)或低于30N或1.0-3.0kg/cm²的硬度。在一方面中，剂型是片剂，其硬度是15N-29N或20N-29N。本发明的剂型具有一定硬度，其确保该剂型进行加工、操作和运输所需的机械强度，而不影响该剂型的崩解速率。由于上述剂型中特征的组合，和上述比率，该剂型不需要硬于30N。这防止制造过程中孔隙率下降，这在批次之间引入易变性，并且还确保孔隙率低于30％，这产生引起该剂型快速崩解的润湿性。

在又一方面中，剂型是崩解速率最大为30秒的片剂，其通过USP崩解设备来测量。快速崩解改进生物利用度。

在一方面中，剂型的最大厚度是5mm。用于舌下给药的剂型不能太厚，因为这将引起使用者的不适。它还将增加活性药物成分到粘膜的距离，这将降低溶解速率。本发明的剂型通过使用提供高孔隙率(<30％)和高孔体积(>0.2cm³/g)的多孔颗粒来允许最小厚度。与已知的剂型相比，本发明的剂型允许每cm³剂型存在更多的活性药物成分，这又产生较薄的片剂。

在另一方面中，全部多孔颗粒的至少一部分是经涂覆的。多孔颗粒可以用其他赋形剂改性或涂覆来调节剂型的(润湿)性能。多孔颗粒可以用粘液粘结剂改性来促进活性药物成分在舌头下的保持，建立沿着上皮细胞阻隔层和在口腔中较高的局部浓度梯度，来防止吸收之前吞咽该活性药物成分。这将提供强力吸收以及更高的生物利用度。多孔颗粒可以负载有或涂覆有味道掩盖剂。多孔颗粒具有粘液粘结性能。因此，特别是当多孔颗粒负载时，添加粘液粘结剂可能不是必需的。多孔颗粒可以经涂覆来改变该颗粒的表面上的电荷。这可以改进颗粒间孔隙率和因而剂型的润湿性。

在一方面中，剂型中的全部多孔颗粒的至少一部分用氨基酸涂覆。适当氨基酸的例子可以选自包含L-赖氨酸、L-丙胺酸、甘氨酸和L-酪氨酸的组。

有利的是，可以使用不同尺寸和不同的颗粒特性(孔体积、表面积、孔体积等)，使用不同的方法制造，经涂覆或不经涂覆的多孔颗粒，来改进崩解和溶解速率。在一方面中，剂型中的多孔颗粒使用至少两种不同的方法制造，和/或该颗粒的仅一部分经涂覆。在另一方面中，剂型中不存在赋形剂。

多孔颗粒还可以使用溶胶-凝胶方法，例如

方法、喷雾干燥方法和气相法来合成。

在一方面中，剂型用于舌下或口腔给药，由此舌下或口腔给药的活性药物成分的作用的启动比通过胃肠道给药更快。剂型可以是片剂。剂型可以是膜，活性药物成分从中释放，并且吸收到血液中。优选地，这样的膜具有粘附性能，使该膜能够粘附或粘结到口腔中的粘液上。剂型还可以是可咀嚼片剂。

剂型可以用于疾病的防止、预防或治疗。疾病、指征或失调可以是过敏反应、阿耳茨海默氏病、感冒、鼻窦炎、溃疡、抑郁、偏头痛、反胃、精神***症、胃轻瘫、失眠、心力衰竭、癫痫、疼痛、过敏性休克和***障碍。在一方面中，压缩的药物剂型包含或者由活性药物成分甲氧氯普胺组成，其用于疾病例如胃轻瘫的防止、预防或治疗。甲氧氯普胺的舌下给药的优点是快速和直接摄入到身体系统中，避免首道新陈代谢，并且绕开通过胃肠道摄入的需要。在胃轻瘫中，胃和上部小肠保持停止和防止食物的消化以及口服给药药物的影响，因为吸收显著减少。

在另一方面中，压缩的药物剂型包含或者由活性药物成分褪黑激素组成，其用于疾病例如失眠障碍的防止、预防或治疗。

本发明还涉及一种制备上述剂型的方法，其包括提供活性药物成分、多孔颗粒、粘合剂、崩解剂、助流剂、粘附改性剂和任选地味道掩盖剂和任选地pH调节剂和任选地渗透增强剂，并且在直接压缩颗粒混合物之前干混该颗粒。

可选地，可以将活性药物成分负载到多孔颗粒中，并且将该颗粒与粘合剂、崩解剂、助流剂、粘附改性剂和任选地味道掩盖剂和任选地pH调节剂和任选地渗透增强剂进行混合，并且在直接压缩颗粒混合物之前干混该颗粒。

附图说明

现在将通过本发明图1-10的不同实施方案的说明来更详细解释本发明。

图1显示了在本发明的剂型的颗粒内和颗粒间产生的毛细力。

图2显示了活性药物成分沿着舌下局部化的口腔粘液阻隔层的吸收。

图3显示了甲氧氯普胺(MTC)游离药物和以约30wt％的负载量负载到多孔颗粒(NLAB二氧化硅13)中的MTC的热重分析(TGA)。导数曲线显示了作为温度函数的MTC的重量损失速率。

图4a、4b分别显示了甲氧氯普胺(MTC)作为游离药物和负载到多孔二氧化硅颗粒(NLAB二氧化硅13)中的MTC的差示扫描量热法分析(DSC)，其表明在负载之前MTC处于结晶形式，而在负载到多孔颗粒中之后它被限定为无定形状态。

图5显示了典型的多孔二氧化硅颗粒的氮气吸附-解吸等温线，其表明该颗粒是高度多孔的。

图6显示了以20wt％的负载量负载到多孔二氧化硅颗粒(NLAB二氧化硅)中的褪黑激素(MEL)与游离褪黑激素相比的释放动力学。

图7显示了来自于经由直接压缩而制造的包含负载到多孔二氧化硅颗粒中的MEL的片剂与商购的MEL舌下片剂相比的MEL释放动力学。

图8显示了在Franz室中在PBS缓冲剂中，从经由直接压缩而制造的包含与多孔二氧化硅颗粒或非多孔二氧化硅颗粒混合的MTC的片剂或者没有二氧化硅颗粒的片剂所释放的MTC沿着聚醚砜亲水膜的渗透。

图9显示了来自于片剂的MTC的释放动力学，所述片剂包含混合有经煅烧的多孔二氧化硅颗粒，混合有非多孔二氧化硅颗粒，没有二氧化硅颗粒而经压缩，负载到经煅烧的多孔二氧化硅颗粒中的MTC，和负载到经煅烧和随后化学蚀刻的多孔二氧化硅颗粒中的MEL。

图10显示了来自于片剂的MTC的释放动力学，所述片剂包含负载到经煅烧的多孔二氧化硅颗粒中的MTC，和负载到经煅烧和随后化学蚀刻的多孔二氧化硅颗粒中的MEL。

具体实施方式

定义和测量方法

如本文所使用，“活性药物成分”(API)表示在哺乳动物身体例如人体之中/之上具有防止、预防或治疗效果的药物活性化合物。活性药物成分可以是生物活性化合物，例如低分子物质蛋白质、肽、抗体等。

剂型的硬度可以使用Schleuniger型硬度测试仪或Monsanto测试仪来测量。Monsanto设计由“含有保持在2个柱塞之间的可压缩弹簧的筒”组成。将片剂置于下面的柱塞上，并将上面的柱塞降低到它上。在Schleuniger设计中，电动机驱动砧以恒定速度压缩片剂。该片剂被抵着固定的砧推动，直到破裂。硬度优选大于10N，或10-50(或1.0-5.0kg/cm²)。剂型的通过Schleuniger型硬度测试仪来测量的硬度是至少10N且低于30N。硬度可以是10-30N，或15-29N，或20-29N。

脆度值可以小于2％，或小于1％。

如本文所使用，“基本上球形的”表示颗粒的至少90％或95％是球形的。

如本文所使用，“疾病的即时防止、预防或治疗”表示活性药物成分在患者体内在30分钟内具有药理学/医疗效果。患者是哺乳动物例如人或兽，例如狗、猫、猿、牛或马。

如本文所使用，“崩解速率”表示片剂崩碎成直径2mm或更小的片。用于测定崩解速率的适当测试的一个例子公开在AAPS PharmSciTech.2011年6月；12(2)：544–552中，2011年4月27日在线公开，或者公开在WO2013041851中。

孔隙率来自于赋形剂之间的间隙空间和多孔颗粒的内部孔。汞(Hg)浸入是测定孔隙率的一种常规实验方法。在这种方法中，在施加的压力下将汞压入孔中。但是，存在约3.2nm的孔尺寸下限，低于该下限时汞不能渗透。对于孔尺寸在1-50nm的中孔范围的多孔材料来说，通常使用氮气(N₂)吸附来评估孔尺寸和孔体积。氮气吸附技术测量多孔材料的可用表面积。使用经验模型来计算孔体积和孔尺寸。使用BET(Brunauer-Emmett-Teller)和BJH(Barrett,Joyner and Halenda)模型来计算二氧化硅颗粒的孔的孔隙率。

在本发明中，通过单个分析技术不能获得孔隙率的完整尺寸范围。

扫描电镜(SEM)可以用于提供多孔颗粒的图像。可以使用SEM来测定颗粒的直径。

本文中，多孔颗粒指的是多孔二氧化硅、多孔二氧化钛、多孔氧化镁、多孔碳酸钙、多孔氧化铁、多孔聚合物、多孔蛋白质、多孔肽、多孔粘土、多孔矿物、金属有机骨架、多孔碳酸镁等。

本发明涉及一种压缩的药物剂型，其包含活性药物成分、多孔颗粒和任选地一种或多种药物可接受的赋形剂。该多孔颗粒优选是二氧化硅颗粒。该二氧化硅颗粒可以是经煅烧的。

活性药物成分可以是生物药剂学分类体系(BCS)(Amidon GL等人，1995)的第I、II、III或IV类。在BCS中，当在1-7.5的pH范围中最高剂量强度可溶于250ml或更少的含水介质时，活性药物成分被认为是高度可溶的。此外，在BCS中，当使用100rpm的USP溶解设备1或50rpm的设备2，不少于85％的标记量的活性药物成分物质在30分钟内溶解在900ml或更小体积的以下介质中时，则立即释放产品被认为是快速溶解的：0.1N的HCl或模拟的胃液或pH4.5缓冲剂，和pH 6.8缓冲剂或模拟的肠液。

活性药物成分可以具有根据Ph.Eur第9版的10mg/ml或更大的25℃水溶解度。

甲氧氯普胺是一种主要用于治疗食道、胃和/或肠道病症的药物。它通常用于治疗和防止反胃和呕吐，提高胃排空有延迟的人群的胃排空速率，和治疗具有胃食道反流疾病的患者。它还用于治疗偏头痛。它以商标Primperan^TM和Reglan^TM销售。

口服给药和从胃肠道吸收是用于慢性病治疗的最常用的给药路径。但是，甲氧氯普胺的肠内吸收和生物利用度受到胃功能失调的严重损害，因此替代的给药路径是考虑和开发的重点。甲氧氯普胺首道新陈代谢会带来可变性。

甲氧氯普胺常见的副作用包括：感觉疲劳，腹泻，和感觉烦躁。更严重的副作用包括：运动失调如迟发性运动障碍，被称为精神安定恶性综合征的病症，和抑郁。

褪黑激素是一种由动物的松果体产生并且调节睡眠和清醒的激素。它在美国、加拿大和一些欧洲国家作为非处方药销售用于治疗失眠。褪黑激素的生物利用度在口服给药时由于首道效应而明显降低。市场上可获得许多舌下片剂。褪黑激素是一种亲脂性化合物，具有有限的水溶性，这使得它是与本发明的剂型组合使用的模型药物的一种良好候选品。它的低剂量还使它可以适用于舌下片剂。专利US9,381,190公开了使用二氧化硅作为吸收剂来吸收聚乙二醇中溶解的褪黑激素。

用于这种中孔二氧化硅颗粒基FDT中的适当活性药物成分的其他例子可以是氯雷他定、多奈哌齐、苯海拉明、伪麻黄碱、兰索拉唑、米氮平、利扎曲坦、昂丹司琼、佐米曲坦、奥氮平和***。

其他的适当活性药物成分包括红霉素和多潘立酮、***油和奥美拉唑。

其他的适当药物包括磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂阿伐那非、罗地那非、米罗那非、西地那非、他达那非、伐地那非、乌地那非、扎普司特、苯甲脒非和达生他非。

其他的适当活性药物成分包括硝基甘油、肾上腺素、***、孕酮和其他激素、肽和蛋白质。

压缩的药物剂型可以用于疾病的防止、预防或治疗。该疾病可以是任何疾病，本发明不限于任何特定的疾病。所关注的指征可以是引起反胃和/或呕吐的任何疾病。抗反胃活性药物成分和/或抗呕吐活性药物成分可以用于本发明的剂型中。可以使用用于治疗癌症的活性药物成分，因为反胃经常由化疗引起。其他指征是与胃管或胃相关的疾病，例如溃疡、痉挛和胃轻瘫包括糖尿病胃轻瘫。其他疾病可以是心力衰竭、癫痫症或过敏性休克。

可以使用溶胶凝胶方法例如方法，或者喷雾干燥方法来制造多孔颗粒。

可以通过二氧化硅物质，和具有不同碳链长度的有机模板剂例如阳离子型表面活性剂如烷基三甲基铵模板剂，和抗衡离子物质例如十六烷基三甲基氯化铵(CTA⁺Cl^-或CTAC)或十六烷基三甲基溴化铵(CTA⁺Br^-或CTAB)或者非离子物质例如二嵌段和三嵌段聚合物物质如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物例如Pluronic 123表面活性剂的协同自组装来合成多孔颗粒。在二氧化硅前体(其可以包括硅酸烷基酯例如正硅酸四乙酯TEOS或正硅酸四甲酯TMOS溶液或硅酸盐溶液)的水解和缩合后，形成中孔二氧化硅颗粒。可以通过添加适当添加剂例如无机碱，醇(包括甲醇、乙醇、丙醇)和有机溶剂例如丙酮(其影响二氧化硅物质的水解和缩合)来控制中孔二氧化硅粒度。孔尺寸可能受到反应混合物的水热处理的影响，例如加热到100℃或甚至更高，以及添加有机油和液体形式的溶胀剂(其使表面活性剂胶束模板剂膨胀)的影响。在二氧化硅基质缩合后，可以通过通常在500℃直至650℃的温度煅烧几小时(其烧除有机模板剂，形成二氧化硅的多孔基质)来除去模板表面活性剂。可以可选地通过用适当溶剂例如有机溶剂或酸性或碱性溶液萃取和清洗来除去模板剂。

使用表面活性剂模板方法已经扩展到由其他氧化物包括过渡金属例如钛、铌、钨、钒来产生多孔材料。

可以通过溶胶凝胶方法来制造多孔二氧化硅颗粒，该方法包括二氧化硅前体溶液例如硅酸钠或二氧化硅纳米颗粒的含水悬浮液(作为与不可混溶性有机溶液、油或液体聚合物的乳液，其中通过例如搅拌或喷雾溶液来形成小滴)的缩合反应，随后依靠改变pH和/或蒸发含水相来使二氧化硅凝胶化。本文中，颗粒的孔隙率通过由于不可混溶的次级相的存在带来的排斥而形成，或者通过蒸发过程中二氧化硅纳米颗粒的堵塞来形成。可以通过加热而引起二氧化硅基质的缩合并且清洗而除去不可混溶的次级相来进一步处理颗粒。此外，可以通过煅烧而增强二氧化硅基质来处理颗粒。

颗粒还可以在清洗、过滤和干燥后收集和使用，无需煅烧。

可以通过在硼硅酸盐玻璃(例如SiO₂-B₂O₃-Na₂O)中的相分离方法，随后通过对溶胶凝胶方法所形成的相之一进行液体萃取；或者简单地通过烧结玻璃粉来制造作为多孔玻璃的多孔颗粒。在热处理过程中，通常在500℃-760℃产生互相贯通结构，这是由富钠硼酸盐相和二氧化硅相的调幅分解(spinodal decomposition)而形成。

可以使用气相法来生产多孔颗粒。在这种方法中，如下来产生气相法二氧化硅：在氧氢焰中燃烧四氯化硅，产生熔融二氧化硅的微观液滴，其熔合成三维次级颗粒中的无定形二氧化硅颗粒，其然后聚集成三级颗粒。所形成的粉末具有极低的堆密度和高表面积。

活性药物成分在剂型中的总量可以是1-100mg，或1-25mg，或5-25mg，或5-15mg，或7-12mg，或约10mg。活性药物成分的浓度是基于剂型的总重量计5-15％，或6-13％w/w。

多孔颗粒的表面积可以是100-1000m²/g，或200-800m²/g，300-1000m²/g。多孔颗粒的孔体积可以是0.2-3cm³/g，或0.5-2.5cm³/g。多孔颗粒的平均孔尺寸可以是2-250nm，或2-150nm，或2-100nm，或2-50nm。

多孔颗粒可以是纳米孔的或中孔的或者其混合物。颗粒的直径可以是1-200μm，或1-100μm，或1-50μm，或1-40μm，或1-30μm，或1-26μm。

多孔二氧化硅颗粒的浓度是基于剂型的总重量计5％w/w或更大，或15％，20％，25％，30％，40％，50％，75％，85％，90％w/w。多孔二氧化硅颗粒的浓度是14-24％w/w。

任选地，可以将药物可接受的赋形剂添加到剂型。适当药物赋形剂(也称作载体、稀释剂和添加剂)可以在“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中找到。赋形剂的例子可以是微晶纤维素例如PH-101，羟丙基纤维素例如低取代的羟丙基纤维素，糖类例如甘露糖醇，硬脂酸酯例如硬脂酸镁，和环糊精。

一种或多种药物可接受的赋形剂可以是选自包含或由以下组成的组的粘合剂：纤维素、淀粉和糖。粘合剂可以是微晶纤维素。

一种或多种药物可接受的赋形剂可以是选自包含或由以下组成的组的崩解剂：羟丙基甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠。崩解剂可以是低取代的羟丙基纤维素。

一种或多种药物可接受的赋形剂可以是粘合剂、崩解剂、填料和助流剂，其中粘合剂和崩解剂可以选自上面所定义的。

一种或多种药物可接受的赋形剂可以是选自包含或由以下组成的组的填料：甘露糖醇、乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、葡萄糖、植物纤维素和碳酸钙。在一方面中，填料是甘露糖醇和/或硬脂酸镁。助流剂可以是硬脂酸镁。

多孔颗粒:粘合剂:崩解剂的比率是3:10:1至2:8:1。比率可以是2.3:9:1。粘合剂:崩解剂的比率是10:1至8:1。

活性药物成分可以与多孔颗粒混合，和/或活性药物成分可以负载到多孔颗粒之中和/或之上(统称为负载的)。未负载的成分与负载的成分的比率是100:1至1:100，50:1至1:50。该比率可以是2:1至6:1。对于疏水性活性药物成分来说，该比率可以是100:1至50:50。对于亲水活性药物成分来说，该比率可以是50:1至10:1。

这种基于中孔二氧化硅颗粒基剂型的产品可以在需要时，或者每日一次或两次向患者给药。将活性药物成分负载到孔中或多孔材料中的方法包括将活性药物成分溶解在适当溶剂中，和将溶解的活性药物成分倾倒/喷雾或以其他方式接触到多孔材料上。在干燥后，活性药物成分以无定形形式存在于多孔材料中，这与活性药物成分物质的结晶形式相比具有增加的水溶解度。

剂型的通过Hg浸入和/或N₂吸附来测量的孔隙率是至少5％，或10％，或15％，和至多45％，或40％，或35，或优选30％。剂型的孔隙率包括大孔、微孔、中孔和纳米孔。粒内孔隙率与粒间孔隙率的比率是1:2至20:1，或0.5:1至6:1。该比率可以是2:1。

颗粒可以具有不同的形式和形状例如球形或棒状。在一种剂型中，可以使用具有一种球形形状的颗粒，或者可以使用不同形状的颗粒的混合物。

本发明涉及一种压缩的药物剂型，其包含或由以下组成：

一种或多种活性药物成分，其以基于该剂型的总重量计7-12％w/w的浓度存在，

多孔经煅烧的和球形的颗粒，其中该多孔颗粒具有通过SEM来测量的1-50μm的直径，并且该颗粒以基于该剂型的总重量计14-24％w/w的浓度存在，和

其中该多孔颗粒是二氧化硅中孔颗粒，其表面积是200-800m²/g和/或孔体积是0.6-2cm³/g和/或平均孔尺寸是2-30nm，

选自包含纤维素或淀粉或微晶纤维素的组的粘合剂，选自包含羟丙基甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠或羟丙基甲基纤维素的组的崩解剂，其中多孔颗粒:粘合剂:崩解剂的比率是3:10:1至2:8:1，

其中该一种或多种活性药物成分与所述颗粒混合和/或负载到所述颗粒中，由此未负载的成分与负载的成分的比率是100:1至1:100，和

其中该剂型的通过Hg浸入和/或N₂吸附来测量的孔隙率大于5％且小于45％，或大于5％且小于30％，和

该剂型的使用Schleuniger类型测试仪测量的硬度大于10N且小于29N。

脆度值优选是约1％或更小。

在一方面中，活性药物成分是甲氧氯普胺和/或褪黑激素。在另一方面中，颗粒是经煅烧的。在一方面中，活性药物成分与所述颗粒混合或负载到所述颗粒中。在一方面中，颗粒是基本上球形的。甘露糖醇可以用作填料。硬脂酸镁可以用作助流剂。

剂型可以是立即释放的产品，其用于疾病/失调/病症的急性或即时防止、预防或治疗。崩解速率可以是0.25-5分钟，或0.25-1分钟。或者通过USP崩解设备测量的崩解速率可以是至多30秒，或20秒。

剂型的长度可以是至多2cm，优选1cm，和宽度是至多2或1cm。厚度可以是0.1-15mm，或0.2-10mm，或0.2-0.755mm，或0.2-0.6mm。

全部多孔颗粒的至少一部分可以是经涂覆的。涂层可以是味道掩盖涂层或粘液粘结涂层。涂层也可以用于改进亲水性或亲脂性。涂层可以甚至用于使颗粒表面带电。

适当涂覆剂可以选自包含或由以下组成的组：氨基酸、表面活性剂、聚合物、脂质、纤维素或其衍生物、糖类、硬脂酸盐如硬脂酸镁、肽、蛋白质和纳米颗粒，其可以是多孔的。

氨基酸的例子可以是L-赖氨酸、L-丙胺酸、甘氨酸和L-酪氨酸。

实施例

实施例1

使用溶胶凝胶反应来制造多孔颗粒，该反应包括含有二氧化硅水溶液和不可混溶的油的乳液方法，和随后经由对溶液pH和温度的控制来缩合二氧化硅。通过二氧化硅的缩合速率来控制颗粒的孔隙率。然后将样品从油相中过滤，清洗并在650℃煅烧6小时。经由不同反应条件生产不同颗粒，这产生具有不同粒度、孔尺寸和孔体积的颗粒，在表1中称作样品1-5。

表1.一定范围的原型多孔二氧化硅颗粒的堆密度和孔性能

本发明中的多孔颗粒指的是由BET测得的孔尺寸为2nm-200nm的二氧化硅。本发明中的多孔颗粒指的是由BET测得的孔体积为0.2cm³/g-2.5cm³/g的二氧化硅。

为了评价在0.2nm-500μm的全尺寸范围上的片剂的孔隙率，使用了Hg浸入和N₂吸附两种方法。由在与其他赋形剂混合之前，所测定的多孔二氧化硅颗粒本身的孔隙率来计算对于中孔尺寸范围的孔的孔隙率的贡献。片剂的整体孔隙率超过40％。

表2.多孔原型片剂的孔隙率

^a：通过Hg浸入方法测定的孔隙率。

^b：通过N₂吸附方法计算的孔隙率。

实施例2

负载方法：将甲氧氯普胺(MTC)以20mg/ml的浓度溶解在乙醇(分析级)中，随后添加多孔二氧化硅颗粒(NLAB二氧化硅13)。该多孔二氧化硅颗粒的特征在于表面积是约330m²/g和/或孔体积是约0.8cm³/g和/或平均孔尺寸是12nm，其是平均直径为10微米的球形。在全部实验负载MTC中使用类似的二氧化硅颗粒(NLAB二氧化硅13或NLAB-二氧化硅^TM)。

在搅拌10分钟后，通过在旋转蒸发器上蒸发来除去溶剂。收集干粉，并在30℃烘箱中真空下干燥一整夜。通过热重分析(TGA)和差示扫描量热法分析(DSC)来表征样品，如图3和4a(MTC碱)、4b(MTC盐)所示。

实施例3

制造片剂的方法。

将表3所列的成分在10kN使用手动片剂压机混合并压成片剂。

表3.甲氧氯普胺舌下片剂的配制物

实施例4

将直接压缩所制造的片剂置于玻璃漏斗中孔隙率3-25mm直径过滤器上面，随后向该片剂上添加10ml水。该片剂崩解，水溶解了药物，其然后穿过过滤器。在不同时间点收集滤出液，并使用UV吸光率来量化滤出液中药物的浓度。

图9显示了来自于表3所示的三种配制物1、2、3的滤出液中的药物浓度-时间曲线。由甲氧氯普胺溶液在308nm的UV吸光率来计算浓度。配制物1和4，存在二氧化硅(混合有或负载有甲氧氯普胺)，表现出比配制物3(其中不存在二氧化硅)更快的释放。结果反映了在静态条件过程中甲氧氯普胺在小体积液体中的释放。

实施例5

图5显示了表1中样品2的N₂吸附-解吸等温线。样品具有高至800m²/g的高表面积和高至1.8cm³/g的高孔体积二者。图5显示了，多孔二氧化硅颗粒是高度多孔的。

实施例6

研究了一定范围的具有不同多孔颗粒特性的不同NLAB-二氧化硅^TM颗粒的褪黑激素(MEL)负载。指导载体选择的关键参数是负载的药物的溶解动力学和负载量。据发现，NLAB-二氧化硅颗粒是用于提高MEL的释放动力学的适当载体。

使用蒸发方法将褪黑激素负载到二氧化硅材料中。这包括将MEL的浓溶液与二氧化硅颗粒合并，然后除去溶剂和/或干燥样品，再进一步处理。使用乙醇作为溶剂在NLAB-二氧化硅^TM中负载褪黑激素。

当与负载的颗粒混合时，使用高性能液相色谱法(HPLC)来测定游离褪黑激素，并且数据指示了负载过程中以及在4℃存储后的稳定性(即没有降解)。使用热重分析(TGA)测定褪黑激素-负载的二氧化硅材料的药物含量。负载量指的是相对于NLAB-二氧化硅^TM和药物的合计重量，MEL的重量百分比。

通过差示扫描量热法(DSC)测定负载的褪黑激素的物理形式。

使用USP设备2溶解测试系统来测定褪黑激素的释放动力学。在500ml缓冲剂中在pH 6.8(反映了口腔中的pH，通常在pH 6.7-7.3范围内)在50rpm搅拌速率和37℃进行释放。溶解测试中的剂量等价于5mg的褪黑激素。褪黑激素获自美国PureBulk,Inc.。使用US9,381,190所述的技术对具有褪黑激素的剂型与来自美国CVS Health的参比产品进行比较。配制物中的其他成分包括微晶纤维素(MCC)和低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)甘露糖醇和硬脂酸镁。

获得了在一种类型NLAB二氧化硅颗粒中的20wt％药物负载量，其具有最佳的溶解动力学。负载到NLAB-二氧化硅^TM中的褪黑激素大幅改进了溶解动力学，其在1分钟内达到99％，这与游离褪黑激素在20分钟后达到93％形成对比。开发了具有在NLAB-二氧化硅^TM中的褪黑激素的剂型，一种优化的配制物表现出增强的溶解动力学，其优于商购配制物。

图6显示了负载的样品与游离MEL相比溶解速率显著增加。溶解在低搅拌速率50rpm在1分钟后达到100％，这表明褪黑激素在负载后在中性pH下非常容易溶解。

比较了两种药物组合物来寻找性能更佳的配制物(表4)。两种药物组合物之间的区别涉及MCC(粘合剂)的量，和片剂尺寸。考虑到二氧化硅颗粒中的硅醇基团的重量损失，在药物组合物2中添加更大负载的样品。使用低量的粘合剂(20％)时，在适度压力时粉末仍然可以成功压缩。

表4.最终配制物的配制物组成

使用相同比率的赋形剂作为药物组合物1但是褪黑激素与二氧化硅颗粒机械混合而非负载到颗粒中，来进行实验。混合成分的片剂表现出良好的MEL溶解动力学。将MEL从基于NLAB二氧化硅负载的MEL的片剂配制物的动态释放与商购片剂(即参比物)进行比较，如图7所述。片剂NLAB-二氧化硅-MEL(药物组合物1)表现出最快的溶解，其明显快于商购片剂产品。商购片剂产品的供应商(CVS Health Rapid Absorption Melatonin)声称褪黑激素在它们的片剂中为溶解态。重要的是，释放速率的结果表明NLAB配制物(其中褪黑激素为固体分散体形式)优于褪黑激素为溶解形式的产品。

这个研究证实了，将褪黑激素负载到NLAB-二氧化硅^TM颗粒中产生提高的释放动力学和更高的表观溶解度，以及游离药物更好的操作性。通过将二氧化硅颗粒添加到褪黑激素的乙醇(分析级)溶液中，并蒸发除去溶剂，来进行负载。释放动力学显示了褪黑激素的立即释放曲线，其明显优于游离药物的释放。使用不同药物赋形剂开发了MEL的NLAB二氧化硅配制物，其优于商购片剂产品，并且在pH 6.8时具有更快的释放动力学。

实施例7

通过直接压缩根据表5中组成所列的药物成分来制造包含MTC的片剂。将它们在Franz室中置于聚醚砜亲水膜(微孔)上，并且供体隔室包含PBS(1ml，pH 6.8)，受体隔室包含处于37℃的受控温度的PBS(6ml，pH 7.4)。通过分析以定期的时间间隔取自受体隔室的等分部分来测定甲氧氯普胺跨过人造膜的渗透。在受体中，样品是通过UV吸收相对于在相同缓冲剂中在308nm测量的标准校正曲线来定量的甲氧氯普胺。甚至在静态条件下，在Franz室中甲氧氯普胺跨过人造膜的渗透也是快速的。结果表明，在第一个15分钟中全部配制物的甲氧氯普胺以类似的动力学渗透，甚至表明，含有多孔二氧化硅颗粒的配制物在30分钟表现出优异的渗透动力学，并且配制物中接近90％的甲氧氯普胺从含有多孔颗粒的配制物渗透，相比之下，约80％和65％的甲氧氯普胺分别从具有非多孔颗粒和不具有二氧化硅的片剂渗透。参见图8。

片剂的脆度和硬度显示在表6中。

表5

表6

实施例8

测试了五种不同的配料；

配料1：混合有经煅烧的多孔二氧化硅的甲氧氯普胺，

配料2：混合有非多孔二氧化硅的甲氧氯普胺，

配料3：没有二氧化硅的甲氧氯普胺片剂，

配料4：负载到经煅烧的多孔二氧化硅中的甲氧氯普胺，和

配料5：负载到经煅烧和蚀刻的多孔二氧化硅的甲氧氯普胺。

颗粒如上所述制造，并如实施例2所述来负载。片剂的脆度和硬度显示在表6中。

表7

表8

在小体积中的溶解研究。

将经由直接压缩粉末化赋形剂而制造的片剂或剂型置于玻璃漏斗中25mm直径过滤器(孔隙率3)上面，随后向该剂型上添加10ml的pH6.8的模拟唾液(SSF)。该剂型崩解，SSF溶解了药物，其然后穿过过滤器。在不同时间点收集滤出液，并通过272nm的UV吸收来测量每个等分部分中的甲氧氯普胺浓度。

图9显示了，通过将甲氧氯普胺和标准赋形剂与多孔和非多孔二氧化硅干混所生产的剂型，以及仅甲氧氯普胺和代替二氧化硅的甘露糖醇所生产的剂型，溶解动力学是类似的。令人惊讶地，甲氧氯普胺从包含负载到经煅烧的二氧化硅中的药物的剂型中的溶解，显示了到C_最大的时间显著减少。这表明，通过甲氧氯普胺在经煅烧的二氧化硅颗粒中的配制物增强了从多孔颗粒和穿过剂型的释放。

与包含与相同[经煅烧的]多孔二氧化硅颗粒混合的API(甲氧氯普胺)[一种高溶解性药物]，或者负载到煅烧后化学蚀刻的颗粒中的API的剂型，或者没有二氧化硅颗粒的剂型相比，API从包含负载到[经煅烧的]多孔二氧化硅颗粒中的API的剂型的释放表现出令人惊讶地更快的释放曲线。从产品的角度来说，更快的释放曲线是非常令人期望的。

负载到经煅烧的二氧化硅颗粒中的甲氧氯普胺的释放动力学在1分钟内表现出C_最大最大释放量，相比之下，具有API和颗粒的混合物的剂型和具有负载到经化学蚀刻的颗粒中的API的剂型(配制物5)是3分钟。

包含负载到(经煅烧的)二氧化硅颗粒的甲氧氯普胺的剂型表现出与包含混合的API和二氧化硅配制物的剂型相比更好的脆度。

实施例9

包含负载到经煅烧的多孔二氧化硅中和负载到经煅烧和蚀刻的多孔二氧化硅中的甲氧氯普胺的剂型的溶解性研究。

甲氧氯普胺从包含负载到经煅烧的多孔二氧化硅中的甲氧氯普胺的剂型中的溶解速率明显高于负载到经煅烧和蚀刻的多孔二氧化硅的甲氧氯普胺的配制物，并且C_最大分别在1分钟和3分钟(经煅烧和蚀刻的二氧化硅颗粒)达到。

结果表明，与经蚀刻的亲水二氧化硅相比，在使用疏水的经煅烧的二氧化硅的情况中，甲氧氯普胺的释放得到增强。

结果显示在图10中。

本发明的目的是通过颗粒有效分散穿过口腔粘膜来增加API到口腔粘膜的暴露，从而增加API到口腔粘膜中的吸收。将多孔二氧化硅颗粒添加到配制物中产生了具有令人期望的硬度和脆度的剂型。与没有二氧化硅颗粒的剂型相比，添加尺寸范围1-100μm的机械上坚固的二氧化硅颗粒提高了崩解剂的性能。据观察，与没有二氧化硅颗粒的剂型相比，用二氧化硅颗粒配制的剂型令人惊讶地快速地和更加均匀地崩解。

API可以吸收到身体系统和/或淋巴系统中。

将API配制到多孔二氧化硅中特别有益于舌下剂型来提供物理稳定性，保护分子(API)。剂型的崩解性能对于确保均匀崩解以避免剂量变化是关键的。

如果剂型破碎成片，则API的释放会是不均匀的，并且剂型的部分会被吞咽，阻止通过舌下路径的吸收。

所观察的API从具有负载到(疏水性)二氧化硅的API的剂型的释放速率令人惊讶的增加，从产品的角度来说是非常令人期望的。

在实施例YY中，使用经煅烧的二氧化硅颗粒改进了高溶解度API从在硬度和脆度方面具有令人期望的物理性能的剂型的释放。

本发明不限于所公开的实施方案，而是可以在所附权利要求书的范围内改变和调整。