阅读说明：本技术 丙戊酸钠的新晶型及其制备方法 (Novel crystal form of sodium valproate and preparation method thereof ) 是由 郝忠言 马俊 谢福佳 谢楠 陈佳佳 周志慧 于 2020-07-31 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种丙戊酸钠新晶型,其X-射线粉末衍射图在2θ具有如下主要特征吸收峰：6.615、7.328、8.130、19.996、24.019,本发明还公开了该晶型的制备方法。本发明提供的丙戊酸钠新晶型,其引湿性低于目前文献报道的晶型,使得产品的质量更稳定；其溶解性非常好,在水中溶解速率优于已公布的晶型。(The invention provides a new crystal form of sodium valproate, which has the following main characteristic absorption peaks in an X-ray powder diffraction pattern at 2 theta: 6.615, 7.328, 8.130, 19.996 and 24.019, and the invention also discloses a preparation method of the crystal form. The hygroscopicity of the new crystal form of the sodium valproate provided by the invention is lower than that of the crystal form reported in the current literature, so that the quality of the product is more stable; the solubility is very good, and the dissolution rate in water is superior to that of the published crystal form.)

丙戊酸钠的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明提供了一种丙戊酸钠的新晶型，具体提供了该新晶型的制备方法，属药物领域。

背景技术

丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药。其化学结构式如下：

丙戊酸钠的化学名为2-丙基戊酸钠，分子式为C₈H₁₅NaO₂，分子量为166.2，白色结晶状粉末，是我国目前临床应用最广泛的抗癫痫药物之一。对人的各型癫痫如对各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效，以及癫痫造成的性格行为障碍的预防和治疗【化学工程师，2015,08：10-12】。丙戊酸钠的作用机制与抑制电压敏感性钠离子通道有关，它通过影响γ-氨基丁酸的合成或其代谢来增强γ-氨基丁酸的抑制作用，抑制神经元过度放电而达到治疗的目的。

中国专利CN102531878A、CN102603510A、CN102079699A、CN105017007B公布了丙戊酸钠的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四种晶型，其中Ⅰ为溶剂结晶制备，其他三种为冻干制备。

本发明的技术方案提供了一种丙戊酸钠新晶型，同时也提供了该晶型的制备方法。

本发明提供的丙戊酸钠晶型，在其结晶的粉末X射线衍射图中，其衍射角度2θ=6.615、7.328、8.130、19.996、24.019等处有特征吸收峰,如图1所示。

其X-射线粉末衍射具有以下特征：

其差示扫描量热吸热峰分别在91.47℃，141.27℃，236.40℃,如图2所示。

其热重分析显示，不含结晶水,如图2所示。

本发明还提供了该丙戊酸钠晶型的制备方法，具体操作如下：

将丙戊酸钠粗品溶解于丙酮和醇类的混合溶剂中，加热至回流，溶清，缓慢降温至0~10℃，冷却析晶，过滤，干燥，即可得到丙戊酸钠晶体。

混合溶剂丙酮与乙醇的比例（质量比）在8:0.2~0.5，优选8:0.32。

丙戊酸钠与混合溶剂的质量比为：1:6~10，优选1:8.32。

丙酮和乙醇的含水量为0.01%-1.0%，优选含水量＜0.1%。

所述的丙戊酸钠晶体在60-100℃真空干燥，优选80℃。

所述丙戊酸钠产品按药典标准测量pH，pH值在7.5~9.0。

所述的丙戊酸钠，在水中溶解速率对比如下：

所述的丙戊酸钠产品称取1g，加入5ml纯化水，振摇，溶解时间小于30秒。

所述丙戊酸钠产品的引湿性（照中国药典2015年版二部附录XIX J依法操作）如下：

本发明制备的新晶型引湿性优于已公布的晶型，储藏具有更好的稳定性；且本品溶解性非常好，在水中溶解速率优于已公布的晶型。

附图说明

图1 丙戊酸钠晶体的XRD图谱。

图2 丙戊酸钠晶体的TG和DSC图谱。

在下述实施例中，所述的丙戊酸钠粗品市购得到或者按照现有技术制备得到。

实施例1

将19g粗品加入至丙酮（152g，含水量0.3%）和乙醇（3g，含水量0.03%）的混合溶剂中，升温至回流，溶清，降温，冰浴下冷却析晶4h过滤，80℃真空(＜100mbar)干燥6h，得到丙戊酸钠晶体14.8g，收率78%。

实施例2

将28g粗品加入至丙酮（200g，含水量0.02%）和乙醇（11g，含水量0.03%）的混合溶剂中，升温至回流，溶清，降温，冰浴下冷却析晶4h，过滤，80℃真空(＜100mbar)干燥6h，得到丙戊酸钠晶体17g，收率46%。

实施例3

将10.5g粗品加入至丙酮（84g，含水量0.05%）和乙醇（3.35g，含水量0.03%）的混合溶剂中，升温至回流，溶清，降温，冰浴下冷却析晶4h，过滤，80℃真空(＜100mbar)干燥6h，得到丙戊酸钠晶体9.5g，收率90.5%。

实施例4

将400g丙戊酸钠粗品溶解于丙酮（3200g，含水量0.05%）和乙醇（128g，含水量0.03%）的混合溶剂中，升温至回流，溶清，降温，冰浴下冷却析晶4h，过滤，80℃真空(＜100mbar)干燥6h，得到丙戊酸钠317g，收率79%。

实施例5

将1300g丙戊酸钠粗品溶解于丙酮（10.4kg，含水量0.05%）和乙醇（416g，含水量0.03%）的混合溶剂中，升温至回流，溶清，降温，冰浴下冷却析晶4h，过滤，80℃真空(＜100mbar)干燥9h，得到丙戊酸钠1147g，收率88%。