具体实施方式

本文描述的是被配制以使包含疏水性包衣API颗粒的药物混悬液的曝气最小化的组合物的示例性实施方案。还提供了使包含疏水性包衣API颗粒的药物混悬液的曝气最小化的方法。在一些实施方案中，本文提供的实施方案可包括将包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物添加到基质溶液/混悬液中。具体来说，本文提供的混悬液的实施方案可包括包含萜烯和/或萜品醇的液体矫味剂。在一些实施方案中，液体矫味剂可包括萜烯柠檬烯。当将药物混悬液注入模具中时，特定化学化合物并且具体地包含柠檬烯的液体矫味剂的添加，可使药物混悬液的曝气最小化，增加药物混悬液的均质性，并且改善剂量重量精度。如本文所用，“剂量重量精度”和相关术语是指将药物混悬液精确地分配至预成型模具中的能力。药物混悬液的剂量重量精度可取决于多个变量，包括但不限于均质性、粘度、化学组分、定量仪器等。

如上所述，由于药物混悬液的高粘度，防曝气和/或最小化曝气的传统机械方式尚未发现有成功的。例如，对混悬液施加真空可引起混悬液的高度上升，这是因为粘性混悬液“抓握”在夹带的空气上。挥发性制剂组分也可在真空处理期间损失。此外，传统防曝气剂(例如乙醇或西甲硅油乳液)类似地不能有效地对混悬液防曝气。

因此，已发现，当将疏水性包衣API颗粒混合到基质溶液/混悬液中时，一些化学化合物并且特别是包含萜烯和/或萜品醇(例如柠檬烯)的液体矫味剂可使药物混悬液的曝气最小化。通过使曝气最小化，疏水性包衣API颗粒更有效和高效地分散在整个药物混悬液中。这种增加的分散可增加混悬液的均质性、剂量重量精度以及最终产品的含量均匀性。

在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含30.0至90.0％w/w API。在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含40.0至85.0％w/w、50.0至80.0％w/w或70.0至80.0％w/w API。在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含超过40.0％w/w、超过50.0％w/w、超过60.0％w/w、超过65％w/w、超过70.0％w/w、超过75.0％w/w、超过80.0％w/w或超过85.0％w/w API。在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含少于90.0％w/w、少于85.0％w/w、少于80.0％w/w、少于75.0％w/w、少于70.0％w/w、少于60.0％w/w、少于50.0％w/w或少于40.0％w/w API。

用于最小化根据本文所述的实施方案的药物混悬液的曝气所提供的组合物和方法可与通过无溶剂混合方法制备的疏水性包衣API颗粒一起使用。因此，下面提供的一些实施方案在药物混悬液的上下文中描述，所述药物混悬液包含通过无溶剂混合方法制备的一种或多种疏水性包衣API颗粒。然而，本领域技术人员可容易地认识到所公开方法用于使混悬液的曝气最小化的其他应用。例如，可用于利用非活性成分包覆或包封API的不同混合方法包括糖包衣、膜包衣、微囊封的其他变化形式、压缩包衣、干式包衣的其他变化形式、熔融包衣、浸渍包衣、旋转模头包衣、静电包衣和/或其他合适类型的包衣。

如上所述，将疏水性包衣API颗粒混合到基质溶液/混悬液中可在液体中产生夹带的空气或气泡。由于包衣API颗粒是疏水性的，因此其对基质溶液/混悬液具有通常低亲和力。因此，疏水性包衣API颗粒并非容易地与基质溶液/混悬液缔合和分散至基质溶液/混悬液中，而是优选与夹带的空气缔合。在许多流体中，气泡通常行进至流体的表面并且消失在上方的空气中。然而，由于疏水性包衣API颗粒对夹带的空气具有亲和力，因此疏水性包衣API颗粒“抓握”在气泡上，从而防止其进行至表面并释放至流体上方的空气中。这使得药物混悬液变得曝气。混悬液的曝气可引起相分离，并且因此引起非均质药物混悬液。在暴露于由定量泵引入的剪切力时，相分离也可变得加剧。当通过定量泵时，非均质药物混悬液可引起泵滞塞，从而导致剂量重量不精确并且整个最终产品缺乏均匀性以及由于停机而导致生产效率差。

另外，由于疏水性包衣API颗粒的高负载(即，多达50wt.％疏水性包衣API颗粒)，包含疏水性包衣API颗粒的药物混悬液可具有高粘度。如上所述，在将疏水性包衣API颗粒在线混合到混悬液中期间，将空气夹带至混悬液中甚至可进一步增加混悬液的粘度。因此，不仅药物混悬液的相分离和非均质性不利地影响最终产品(即药物组合物)的剂量重量精度和均匀性，而且增加的粘度也不利地影响最终产品(即药物组合物)的剂量重量精度和均匀性。

有趣的是，已发现某些化学化合物在添加至基质溶液/混悬液中时可使包含疏水性包衣API颗粒的药物混悬液的曝气最小化。特别是，根据本文提供的一些实施方案的包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物可使由疏水性包衣API颗粒在线混合到基质溶液/混悬液中引起的混悬液中夹带的空气量最小化。例如，包含含有萜烯和/或萜品醇的液体矫味剂的基质溶液/混悬液即使以相对低的浓度也可使药物混悬液的曝气最小化。具体来说，已发现，包含一种或多种包含柠檬烯的液体矫味剂的基质溶液/混悬液可使疏水性包衣API颗粒的在线混合期间的药物混悬液中的曝气最小化。包括萜烯和萜品醇的其他化学化合物也已显示在使混悬液的曝气最小化方面是成功的。例如，包括萜烯(例如柠檬烯、香芹酮、律草烯、紫杉二烯和角鲨烯)的化学化合物可适于使混悬液的曝气最小化。萜品醇也可为合适的防曝气剂。在一些实施方案中，纯萜烯和/或纯萜品醇可用作防曝气剂。在一些实施方案中，包含萜烯和/或萜品醇的液体矫味剂可用作防曝气剂。在一些实施方案中，包含萜烯和/或萜品醇的其他合适化学化合物可用作防曝气剂。

如本文所用，“活性药物成分”或“API”是指可用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病的药物产品。任何API都可用于本公开的目的。合适的API包括但不限于：镇痛药和抗炎剂、抗酸剂、驱虫药、抗心律失常药、抗细菌剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻药、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾药、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂和免疫抑制剂、抗原生动物剂、抗精神病药、止吐药、抗风湿药、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑药、轻泻剂、镇静剂、催眠药和神经安定药、β-受体阻滞剂、强心剂、皮质类固醇、咳嗽抑制剂、细胞毒性剂、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森病药、胃肠药、组胺受体拮抗剂、缓泻药、脂质调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉药、硝酸盐和抗心绞痛药、营养剂、阿片类镇痛药、口服疫苗、蛋白质、肽和重组药物、催泻药、性激素和避孕药、杀精剂和兴奋剂；和其组合。这些API的具体实例列表可见于美国专利第6,709,669号，所述专利通过引用并入本文。当存在时，API以表现出由临床研究所建立的所需生理效果所必需的量存在于药物制剂中。本领域普通技术人员可容易地确定包括在根据本公开制备的剂型中的API的适当量。另外，本文提供的组合物和制备组合物的方法不限于上述API。这里描述的曝气行为与API无关，因为基质溶液/混悬液与API的包衣而不是API本身相互作用。

一些包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物、例如一些液体矫味剂所面临的一个挑战在于它们往往是相对油性的。与常规油和水一样，这些油性化学化合物可能不容易分散至基质溶液/混悬液中。然而，如下文所论述，根据本文实施方案的基质溶液/混悬液可包含明胶作为基质形成剂。明胶本身是温和的表面活性剂。表面活性剂可降低两种材料之间的表面张力。因此，在一些实施方案中，基质溶液/混悬液的明胶可降低油性化学化合物与基质溶液/混悬液之间的表面张力。这可允许将油性化合物(例如液体矫味剂)充分并入基质溶液/混悬液中。

在正常处理条件下，在不使用包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物的情况下，由于将疏水性包衣API颗粒混合到基质溶液/混悬液中所需的剪切力，疏水性包衣API颗粒的包衣随时间被侵蚀。然而，存在两个或更多个小时的“处理窗口”，其中包衣保持显著的功能性。对于每个产品，这种“处理窗口”的确切时间可变，并且可取决于疏水性包衣API颗粒的组分的组成、基质溶液/混悬液的组成、用于制备疏水性包衣API颗粒的材料的量、API的物理化学性质和/或混合条件。不幸的是，在包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物的存在下，由于这些化学化合物与疏水性包衣API颗粒的包衣之间的相互作用，这种“处理窗口”可显著减小。这些相互作用可损害包衣的功能特性。例如，液体矫味剂与疏水性包衣API颗粒的包衣之间的相互作用可损害包衣的任何掩味功能。也就是说，已发现，存在阈值化学化合物(即液体矫味剂)浓度，低于所述浓度，化学化合物不会显著损害包衣，但“处理窗口”没有减小太多以至于疏水性包衣API颗粒的包衣会显著侵蚀。因此，包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物的这种最佳量充分地使混悬液的曝气最小化，从而产生可精确地定量加入到模具中以产生均匀的最终产品的均质药物混悬液。

另外，包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物并且具体地包含柠檬烯的液体矫味剂具有降低药物混悬液的凝固点的可能性，这可导致通过冷冻干燥进一步处理的产品的熔融缺陷。特别是，柠檬烯具有-74℃的凝固点。然而，在制备所公开的产品期间未观察到熔融缺陷，并且因此至少一些包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物不影响混悬液，使得下游冷冻和冷冻干燥过程步骤受到不利影响。认为在目前情况下不存在熔融缺陷是由于药物混悬液的高固体含量，这即使在凝固点降低剂(即，柠檬烯)的存在下也有助于维持产品的结构。

根据本文所述的实施方案的基质溶液/混悬液可包括基质形成剂、结构形成剂、防曝气剂、粘度调节剂和/或溶剂。

在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中包含萜烯和/或萜品醇(即，防曝气剂)的化学化合物的量可为0.001至5.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中包含萜烯和/或萜品醇(即，防曝气剂)的化学化合物的量可为1-5％w/w、1-4％w/w、1-3％w/w、1-2％w/w、0.05至3.0％w/w、0.1至2.0％w/w或0.5至1.0％w/w。在一些实施方案中，超过0.001％w/w、超过0.01％w/w、超过0.05％w/w、超过0.1％w/w、超过0.3％w/w、超过0.5％w/w、超过0.8％w/w、超过1.0％w/w、超过1.5％w/w、超过2.0％w/w、超过2.5％w/w、超过3.0％w/w、超过3.5％w/w、超过4.0％w/w或超过4.5％w/w的包含萜烯和/或萜品醇(即，防曝气剂)的化学化合物在基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中。在一些实施方案中，少于5.0％w/w、少于4.5％w/w、少于4.0％w/w、少于3.5％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w、少于1.0％w/w、少于0.8％w/w、少于0.6％w/w、少于0.3％w/w或少于0.1％w/w的包含萜烯和/或萜品醇(即，防曝气剂)的化学化合物在基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中。在一些实施方案中，合适的防曝气剂可包括橙味矫味剂、草莓味矫味剂、薄荷味矫味剂、树莓味矫味剂、甘草味矫味剂、橙味矫味剂、柠檬味矫味剂、酸橙味矫味剂、葡萄柚味矫味剂、焦糖味矫味剂、香草味矫味剂、樱桃味矫味剂、葡萄味矫味剂、混合水果味矫味剂、什锦水果味矫味剂或其任何组合。

根据一些实施方案的基质溶液/混悬液的基质形成剂可包括任何水溶性或水可分散材料，其对疏水性包衣API颗粒是药理学上可接受的或惰性的。在一些实施方案中，基质形成剂可为多肽，例如明胶。明胶可至少部分水解(通过在水中加热)。其他合适的基质形成剂材料包括但不限于多糖，例如水解的葡聚糖、糊精和藻酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和/或阿拉伯树胶。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可为约0.1至10％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括1.0至8.0％w/w或2.0至5.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过4.5％w/w、超过5.0％w/w或超过8.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括少于10％w/w、少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可为约3-15％w/w、约4-10％w/w或约4-7％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过6.0％w/w、超过7.0％w/w、超过8.0％w/w、超过9.0％w/w、超过10.0％w/w、超过11.0％w/w、超过12.0％w/w、超过13.0％w/w或超过14.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可包括少于15％w/w、少于14.0％w/w、少于13.0％w/w、少于12.0％w/w、少于10.0％w/w、少于9.0％w/w、少于8％w/w、少于7％w/w、少于6％w/w、少于5％w/w或少于4.0％w/w。

根据一些实施方案的基质溶液/混悬液的结构形成剂或增积剂可包括糖。例如，合适的结构形成剂包括但不限于甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、甘氨酸、环糊精或其组合。结构形成剂可在冷冻干燥中用作增积剂，因为其结晶以提供冷冻干燥剂型的结构稳固性。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可为约0.1至10％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括1.0至8.0％w/w或2.0至5.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过4.5％w/w、超过5.0％w/w或超过8.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括少于10％w/w、少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可为约3-15％w/w、约4-10％w/w或约4-7％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过6.0％w/w、超过7.0％w/w、超过8.0％w/w、超过9.0％w/w、超过10.0％w/w、超过11.0％w/w、超过12.0％w/w、超过13.0％w/w或超过14.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可包括少于15％w/w、少于14.0％w/w、少于13.0％w/w、少于12.0％w/w、少于10.0％w/w、少于9.0％w/w、少于8％w/w、少于7％w/w、少于6％w/w、少于5％w/w或少于4.0％w/w。

在一些实施方案中，基质溶液/混悬液和药物混悬液可包括粘度调节剂。例如，根据本文提供的实施方案的粘度调节剂可包括植物胶，例如黄原胶、藻胶、瓜尔胶或刺槐豆胶；蛋白质，例如胶原或明胶；糖，例如琼脂、羧甲纤维素、果胶或卡拉胶；淀粉，例如竹芋淀粉、玉米淀粉、片栗(Katakuri)淀粉、马铃薯淀粉、西米或木薯淀粉；和/或其他合适的粘度调节剂。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中的粘度调节剂的量可为0至0.2％w/w或0.01至0.1％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中的粘度调节剂的量可大于0.01％w/w、大于0.03％w/w、大于0.05％w/w、大于0.07％w/w、大于0.1％w/w、大于0.12％w/w、大于0.15％w/w或大于0.17％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中的粘度调节剂的量可少于0.2％w/w、少于0.18％w/w、少于0.15％w/w、少于0.12％w/w、少于0.1％w/w、少于0.08％w/w、少于0.06％w/w或少于0.03％w/w。

混悬液/溶液和药物混悬液的溶剂可为水，但混悬液/溶液也可包括共溶剂。在一些实施方案中，溶剂可为乙醇、醇、异丙醇、其他低级烷醇、水(例如，纯化水)或其组合。例如，合适的溶剂和/或共溶剂可为醇，例如叔丁醇。在一些实施方案中，药物制剂的余量是溶剂(即，Q.S.100％)。

基质溶液/混悬液和药物混悬液还可含有额外的药学上可接受的剂或赋形剂。此类额外的药学上可接受的剂或赋形剂包括(但不限于)糖、无机盐(例如氯化钠和铝硅酸盐)、改性淀粉、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂、pH调节剂、甜味剂、掩味剂和其组合。合适的着色剂可包括红色、黑色和黄色氧化铁和FD&C染料(例如2号FD&C蓝和40号FD&C红)和其组合。合适的pH调节剂可包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸、氢氧化钠(例如，3％w/w氢氧化钠溶液)和其组合。合适的甜味剂可包括阿斯巴甜、acesulfame K、三氯蔗糖和索马甜，和其组合。合适的掩味剂可包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附物或微囊封活性物，和其组合。如果需要，本领域普通技术人员可容易地确定这些各种额外赋形剂的合适量。

在一些实施方案中，药物混悬液可通过在10-40、15-25或15-20摄氏度的温度下将API与一种或多种包衣材料混合来制备。在一些实施方案中，材料可在小于40、小于35、小于30、小于25、小于20或小于15摄氏度的温度下混合。在一些实施方案中，材料可在大于10、大于15、大于20、大于25、大于30或大于35摄氏度的温度下混合。在一些实施方案中，可使用PharmaRAM II声学混合器、RAM 5 Pharma声学混合器或RAM 55 Pharma混合器(Resodyn混合器)来混合材料。

药物组合物可通过将药物混悬液定量加入到预成型泡罩包装中来制备。在一些实施方案中，可通过将药物混悬液定量加入到泡罩包装中来制备冷冻干燥的经口崩解片剂。在一些实施方案中，定量泵按体积泵送，但该过程按重量控制。因此，为了确保从一个剂型到下一剂型的含量均匀性，可控制定量过程，使得定量混悬液的体积-重量百分比或定量药物混悬液的分配重量是一致的。例如，体积-重量百分比可在10％内、在8％内、在6％内、在5％内、在4％内、在3％内、在2％内、在1.5％内、在1％内、在0.5％内或在0.25％内一致。在一些实施方案中，定量药物混悬液的重量是在目标定量重量的10％内、8％内、6％内、5％内、4％内、2.5％内、2％内、1.5％内、1％内、0.5％内或0.25％内。另外，混悬液的粘度应保持足够低以易于定量给料。如上所述，混悬液的高粘度可导致定量给料期间的泵滞塞。

在一些实施方案中，药物组合物的每个剂型符合美国药典的含量均匀性要求。在一些实施方案中，药物组合物的每个剂型符合美国药典的产品质量要求(例如，挥发性含量、崩解、片剂断裂力、剂量单位均匀性等)。

实施例

包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物在使曝气最小化方面的有效性可部分地通过测量药物混悬液中疏水性包衣API颗粒随时间的粒度来确定。如果化学化合物是有效的，则混悬液的曝气将足够低，并且疏水性包衣API颗粒的粒度将随时间保持恒定或几乎不降低。如果无效，则药物混悬液的曝气量将高于期望的曝气量，并且疏水性包衣API颗粒的粒度可随时间更显著地减小。通过测量混合容器中泡沫的高度来评价药物混悬液的曝气程度。功能性包衣颗粒的粒度可使用激光衍射、颗粒分析仪(例如Malvern Mastersizer)或用于分析细颗粒的任何其他合适构件来测量。

实施例1：通过将包衣API混合到含有不同水平柠檬烯、橙味矫味剂和草莓味矫味剂的基质溶液/混悬液中，制造一系列混悬液混合物。来自这些混悬液的泡沫的高度分别概述于表1、表2和表3中。

表1：来自含有不同水平的柠檬烯的混合物的泡沫的高度.

表2：来自含有不同水平的橙味矫味剂的混合物的泡沫的高度.

表3：来自含有不同水平的草莓味矫味剂的混合物的泡沫的高度.

表1和表2中的结果显示，以0.15％和以上的水平添加柠檬烯和橙味矫味剂使曝气最小化。对于草莓(表3)，其也减少曝气，但未减少至相同程度。

实施例2：图1、图2和图3显示包含各种浓度的液体橙味矫味剂的药物混悬液中疏水性包衣API颗粒的粒度(分别为d10、d50和d90)减小。布洛芬被用作模型API。以其d10表示的粒度意指在给定体积的样品中10％的颗粒低于给定粒度。因此，d50粒度表示在给定体积的样品中50％的颗粒低于给定粒度，并且d90粒度表示在给定体积的样品中90％的颗粒低于给定粒度。具体来说，图3-5显示含有疏水性包衣API和液体橙味矫味剂的混悬液制剂的测试结果，所述液体橙味矫味剂的浓度包括0.0％、0.15％、0.45％和0.60％w/w，在低剪切混合下保持高达6小时的时段。

在高达0.45％w/w的橙味矫味剂的浓度(包括0.15％w/w)下，前2小时“处理窗口”内d10、d50和d90粒度的减小很大程度上类似于包含疏水性包衣API颗粒而无任何液体矫味剂(0％液体矫味剂)的混悬液的减小。然而，在0.6％w/w液体橙味矫味剂的浓度下，容易去除疏水性包衣API颗粒的包衣，并且观察到粒度快速减小。此外，在0.3％w/w的液体橙味矫味剂浓度下，药物混悬液的曝气足够低，对包衣API颗粒的包衣的损害极小(如果有的话)，并且疏水性包衣API颗粒的粒度仅有最低程度的减小。

实施例3：图4、图5和图6分别提供对于特定组分柠檬烯(其发现于一些液体矫味剂中)疏水性包衣API颗粒的d10、d50和d90粒度减小的数据。执行这些测试以探索液体矫味剂的特定组分柠檬烯对混悬液中的疏水性包衣API颗粒的行为。布洛芬被用作模型API。注意，图中所示的柠檬烯的浓度显著大于如果使用液体矫味剂时存在的柠檬烯的浓度。在图6-8中，纯柠檬烯以0.25％w/w、0.45％w/w和0.75％w/w的浓度使用，并且在24小时的时段内进行测试。如所有三个附图中所示，与0.45％w/w和0.75％w/w的柠檬烯浓度相比，0.25％w/w的柠檬烯浓度对疏水性包衣API包衣的粒度的有害影响小得多。此外，所测试具有0.25％w/w柠檬烯的药物混悬液包含足够低的曝气量。因此，这些测试证实图3-5中测试的液体橙味矫味剂的柠檬烯至少部分地负责药物混悬液的曝气最小化，并且随后以相对高的量和/或在相对高的暴露时间下侵蚀疏水性包衣API颗粒的包衣。

实施例4：图7显示两种不同液体矫味剂(草莓味和橙味)的测试数据。针对草莓味液体矫味剂和橙味液体矫味剂二者测试疏水性包衣API颗粒的D10、d50和d90粒度。草莓味和橙味液体矫味剂二者都包含柠檬烯。布洛芬被用作模型API。如附图中所示，两种矫味剂关于疏水性包衣API粒度的表现类似。d10颗粒样品在试验的前两小时内显示比d50和d90粒度样品更大量的粒度减小。d50和d90粒度样品在相同两小时时段内展现较少的粒度减小。然而，这种观察结果与先前论述的实施例的d10、d50和d90粒度的数据一致。

另外，观察到在所有试验中，随着疏水性包衣API(布洛芬)颗粒的粒度减小，出现包含5μm至20μm的粒度的单独颗粒群体，并且其随着时间而增加。据认为这些颗粒是在包衣由于剪切力而侵蚀之前包埋于变形的连续包衣材料中的不可变形的包衣材料颗粒。因此，随着包衣侵蚀，并且疏水性包衣API颗粒的粒度减小，这些较小颗粒的群体大小随着包围它们的变形包衣材料侵蚀而增加，从而导致这些不可变形颗粒从疏水性包衣API颗粒释放。

总之，这些试验显示，通过优化添加至包含疏水性包衣API颗粒的药物混悬液中的萜烯柠檬烯的量，可使混悬液中的曝气量最小化以允许下游加工，而同时对疏水性包衣API颗粒的包衣没有不良影响(通过疏水性包衣API颗粒的粒度来确定)。

出于解释的目的，已参考具体实施方案阐述了前述说明。然而，以上说明性论述并非旨在穷举或将本发明限制于所公开的精确形式。鉴于上述教导，许多修改和变化是可能的。选择和阐述实施方案以最好地解释技术的原理和其实际应用。因此，本领域的其他技术人员能够最好地利用所述技术和具有适于所考虑的特定用途的各种修改的各种实施方案。

尽管已参考附图充分阐述本公开内容和实施例，但应注意，各种改变和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。这些改变和修改应理解为包括在由权利要求限定的本公开内容和实施例的范围内。