发明内容

本发明提供了反应装置、微球制备装置及萃取方法、及脂质体载药方法，解决现有生产过程中溶液易饱和，不能达到连续生产的技术问题。

本发明提供的技术方案如下：

一种反应装置，包括：

反应器主体，具有第一端和第二端，用于容纳反应液，且所述第一端和所述第二端之间开设有第一注入口，所述第二端处开设有排出口；

供应装置，与所述第一注入口连通，用于注入连续相；其中，

所述连续相在所述反应器主体内定向流动以使所述反应器主体内形成或保持参数梯度。

在本技术方案中，通过在反应器主体的第一端和第二端之间设置第一注入口，供应装置向所述第一注入口注入连续相，且连续相在所述反应器主体内定向流动，以使所述反应器内形成参数梯度，且反应器主体内位于第一注入口两侧呈现浓度差。

优选地，所述反应器主体倾斜或竖直摆放，所述第一端位于所述第二端上方；所述连续相在重力作用下朝向所述第二端定向流动。

在本技术方案中，在反应器主体竖直放置时，处在第一端和第一注入口之间的连续相相对静止，处在第二端和第一注入口之间的连续相向第二端的排出口流动，从而在连续相的不同段落间形成化学参数分布梯度。而被制备的产物，如微球或脂质体等在从第一端向第二端移动时穿过不同梯度的化学参数，以使产物在其形成的各个阶段均可满足理想的物理化学环境。

产物颗粒的迁移需要驱动力。竖直或倾斜摆放的反应装置中，产物颗粒，如微球或脂质体可在重力驱动下沉降，而第一端的连续相可保持相对静止，使得参数的梯度得以保持。

优选地，所述反应器主体水平摆放，所述第一端开设有第二注入口，以注入具备初始流速的处理液；所述连续相在所述处理液的带动下朝向所述第二端定向流动。

在本技术方案中，所述反应器主体水平摆放时，产物颗粒由第一端向第二端的迁移靠连续相整体的流动。处在第一端和第一注入口之间的连续相流动相对缓慢，而处在第二端和第一注入口之间的连续相在第一注入口的不断注入新鲜连续相及排出口不断排出的情况下，流速明显大于在第一端和第一注入口之间的连续相的流速；由此保持了连续相成份的化学参数的梯度。

优选地，所述第一注入口设置在所述反应器主体中部。

在本技术方案中，通过将所述第一注入口设置在反应器主体的第一端和第二端之间，且位于反应器主体的中部，两段之间，反应器主体内位于第一注入口两侧容易形成连续相成份的参数梯度分布；可以通过调整第一注入口的位置，优化参数梯度的分布。

优选地，所述反应器主体包括：

第一容纳部和第二容纳部；

第一接头，连接所述第一容纳部和所述第二容纳部，所述第一容纳部远离所述第一接头的一端为所述第一端，所述第一注入口开设在所述第一接头上；

第二接头，与所述第二容纳部连通，以形成所述第二端，且所述第二接头上开设有排出口。

在本技术方案中，第一容纳部远离第一接头的一端为第一容纳部顶端，也是整个反应器主体的顶端，第一注入口开设在第一接头上。第二接头安置在第二容纳部远离第一接头的一端，为第二容纳部的末端，且作为反应器主体整体的排出口，通过在反应器主体设置成第一容纳部、第二容纳部，以及设置的第一接头和第二接头，以使在使用时可以根据需要进行安装，可以根据需求通过使用第一接头或第二接头进行组装，在不需要使用时，可以进行拆卸清洗，灭菌，同时也有利于运输。

优选地，所述反应装置为胚胎微球固化反应器或脂质体载药反应器。

一种微球制备装置，包括：

物料注入机构，用以输出胚胎微球。

上述任一所述的反应装置，所述反应装置的第一端开设有第三注入口，与所述物料注入机构连通，通过物料注入机构向所述反应装置中注入胚胎微球，以使所述胚胎微球在所述反应装置中沉降并通过萃取固化成型，形成微球。

在本技术方案中，物料注入机构用以输出胚胎微球，调控微球的粒径，防止微球担载物的泄漏，以及避免生物活性担载物的变性、失活；

所述反应装置的顶端设有物料注入机构，所述物料为形成所述胚胎微球的原料，包括微球的基质、担载物、以及调控微球性能的辅料；所述物料注入机构为为一种部件，用于将物料溶液转化为胚胎微球，并从第一容纳部的顶端将成型的胚胎微球注入所述连续相；

注入后的胚胎微球从反应器主体的顶端向末端移动，即从第一端向第二端移动，其间经过按所设计的浓度梯度分布的连续相，在达到反应器末端之前或达到的同时因溶剂被萃取而固化，形成微球；

所述收集器也可设计为与排出口相连通的独立部件，排出口与收集器的顶端通过连接口连接，而收集器的末端成为整个反应器或制备装置的末端或底端。

所述颗粒状产品如微球或脂质体等在其成型、固化或老化、载药等过程中对连续相的不同成分的浓度有着不同的需求，而满足这些需求则须使所述浓度在反应器主体中达到所需的梯度分布。比如，胚胎微球离开注入机构进入第一容纳部时，需要连续相中的有机溶剂趋近饱和，以使胚胎微球从容不迫地形成，而避免溶剂的快速萃取导致形成微球的聚合物或其他材料在注入机构的出口析出及附着；而在胚胎微球形成并脱离物料注入机构，进入固化程序时，则须要连续相中的有机溶剂尽可能低，以提高固化效率。脂质体制备也有同样的对连续相浓度梯度分布的需求，如载药阶段需要有利于药物呈脂溶性的pH，而载药后的分散或保存过程则需连续相处在有利于药物呈非脂溶性的pH。

微球制备装置包括在物料注入机构中形成成型的胚胎微球，以使胚胎微球在反应装置中移动，使其因有机溶剂被萃取而固化，收集器收集硬化后的胚胎微球并转移到清洗程序，以进一步去除微球中及连续相带来的不必要的杂质。

一种微球固化方法，用于萃取胚胎微球中的有机溶剂，基于上述任一所述的反应装置实施，所述反应液为微球接收液,所述微球接收液以水为基质，以萃取所述有机溶剂；

使胚胎微球沿着容纳有微球接收液的所述反应器主体从第一端向第二端移动，胚胎微球的有机溶剂被萃取，胚胎微球变硬形成微球；

在进行萃取时通过所述第一注入口注水，水在所述反应器主体内向第二端流动，以在所述第一注入口的两侧形成水的浓度梯度。

在本技术方案中，通过在第一注入口注入不含有机溶剂的水，能够连续分散胚胎微球表面的有机溶剂，以使胚胎微球表面的有机溶剂能够被萃取出来作为连续相的水在所述反应器主体内向第二端流动，反应器主体内位于第一注入口两侧的分散相呈现浓度差，使得反应器主体内的溶液处于不饱和状态，且位于上方的溶液浓度要大于下方溶液浓度，使得胚胎微球在浓度高的溶液中进行乳化，随着胚胎微球朝向第二端流动，以使胚胎微球在浓度低的溶液中进行萃取，以便能够连续对第一端注入的胚胎微球原液进行萃取，从而能够很好的形成胚胎微球。同理，通过在第一注入口注入含某种有机成份的连续相，在流动和扩散中形成该成份在连续相中的浓度梯度分布。

第一容纳部中的连续相虽然不参与上述第二容纳部中的连续相的流动，其所含的有机溶剂通过向低浓度的第二容纳部的扩散，也形成一定的浓度梯度。第一容纳部的连续相中的有机溶液来自于从胚胎微球中的萃取或人为添加。

优选地，水可以持续或间歇注入；

和/或；

水凭借重力或者微球接收液的流动实现定向流动。

在本技术方案中，向第一注入口持续或间歇注入的连续相为水，以使水能够更好的萃取出胚胎微球中的有机溶剂，使用水作为萃取剂，一方面环保，另一方面更加容易清洗；在制备微球的过程中，水流动可营造有机溶剂或其他成份在连续相中的浓度梯度分布，亦可作为驱动力推动微球或胚胎微球从第一端向第二端移动，特别是反应器主体横向排放时。

优选地，所述连续相中的有机溶剂或其他成份的浓度梯度分布可通过第一注入口注入的连续相的流速调节以实现。

在本技术方案中，第一注入口注入的连续相的流速可用以调控有机溶剂或其他添加成分的浓度梯度的分布，同时调控微球或其他颗粒状产品的制备速率。

一种脂质体载药方法，基于上述任一所述的反应装置实施，将磷脂膜装设在所述第一注入口处，注入连续相使得磷脂酶两侧保持pH梯度。

与现有技术相比，本发明提供的反应装置、微球制备装置及萃取方法、及脂质体载药方法具有以下有益效果：

1、本发明通过在反应容器本体的第一端和第二端之间设置第一注入口，以使向第一注入口内注入连续相，从而反应器主体内位于第一注入口两侧的溶液呈现一定的浓度梯度或参数梯度分布，对于微球制备来说，形成溶液的浓度梯度，有利于胚胎微球的形成，可避免溶剂过快萃取造成物料的析出和注入机构的附着和堵塞；对于脂质载药来说，更容易形成pH梯度，方便脂质体载药的形成。

2、通过第一注入口注入连续相的流速调节和优化，可实现颗粒状产品，如微球或脂质体，的连续生产，不但保证产品重现率，而且不必为批量生产增加装置的物理尺寸，即小装置实现大生产。

3、本发明通过将反应器主体设计成分体的形式以便于拆卸、安装、和灭菌处理，同时在设计的时候，可以根据需求进行组装，再生产结束后，可以根据需要进行拆卸清洗。