阅读说明：本技术 塑料容器 (Plastic container ) 是由 美尾笃 铃木豊明 野村纯平 鸟屋部果穗 于 2019-02-13 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种塑料容器,其对与塑料亲和性高的医药品成分具有优异的保存稳定性,能够以低成本进行大量生产。所述塑料容器具有：袋主体(11),其由片材部件(12)形成为袋状,且在内部具有收容部(13)；以及筒状的端口部件(15),其安装于袋主体(11),且一端(15a)与收容部(13)连通,另一端(15b)的开口部(16)从袋主体(11)向外侧露出,片材部件(12)由包括基础树脂层(12b)和最内层(12a)的2层以上构成,最内层(12a)以无定形聚合物为主成分而成,所述无定形聚合物由至少一种或两种以上的烯烃单体聚合而成,该烯烃单体中的至少一种为具有环状烃骨架的单体,并且端口部件(15)由以不具有环状烃骨架的结晶性聚烯烃为主成分的树脂形成。(The invention provides a plastic container which has excellent storage stability for medicinal components with high affinity with plastics and can be produced in large quantities at low cost. The plastic container has: a bag body (11) which is formed into a bag shape by a sheet member (12) and has a housing section (13) therein; and a cylindrical port member (15) attached to the bag body (11), one end (15a) of the port member being in communication with the storage portion (13), the opening (16) of the other end (15b) being exposed outward from the bag body (11), the sheet member (12) being composed of 2 or more layers including a base resin layer (12b) and an innermost layer (12a), the innermost layer (12a) being composed mainly of an amorphous polymer obtained by polymerizing at least one or two or more kinds of olefin monomers, at least one of the olefin monomers being a monomer having a cyclic hydrocarbon skeleton, and the port member (15) being formed mainly of a resin containing a crystalline polyolefin having no cyclic hydrocarbon skeleton.)

塑料容器

技术领域

本发明涉及药品，特别是与塑料的亲和性高的药物制剂的保存稳定性优异的塑料容器。更详细而言，涉及一种塑料容器，其中，形成袋的袋主体的片材部件的最内层以无定形聚合物为主成分而成，该无定形聚合物由至少一种或两种以上的烯烃单体聚合而成，该烯烃单体中的至少一种为具有环状烃骨架的单体，形成口部的端口部件以不具有环状烃骨架的结晶性聚烯烃为主成分而成。

本申请基于2018年2月15日在日本申请的特愿2018-024825号主张优先权，并将其内容援引于此。

背景技术

近年来，作为点滴静脉注射用的制剂，开发了将注射用的药剂预先稀释制备，并填充到由塑料等构成的具有柔性的容器(塑料容器)中的软袋制剂。该软袋制剂除了使用时的便利性、迅速性以外，与玻璃制的瓶、安瓿相比，减轻了破损的危险性、废弃性优异，因此被认为是有用的。

但是，已知以自由基捕获制剂为代表的一部分药品会吸着或吸收(有时将这些物理化学行为称为“吸附”)或者透过将聚乙烯(以下，有时表述为“PE”)或聚丙烯(以下，有时表述为“PP”)等通常的结晶性聚烯烃系树脂、氯乙烯等作为医药容器的材质而通常使用的树脂成型而成的膜。由于药液的成分与塑料容器的相互作用而无法得到充分的稳定性等，这成为在开发软袋制剂方面的课题。

因此，对于塑料容器，作为药品等不吸附、不透过的树脂，提出了使用环状聚烯烃系树脂的方案。

例如，专利文献1中提出了在最内层配置环状聚烯烃树脂层，并由PE系树脂形成中间层和最外层的多层体。通过专利文献1的实施例得到的塑料容器是将由该发明的多层体构成的袋主体与由环状聚烯烃系树脂构成的口部接合而成的医疗容器。但是，使用作为医药容器通用的、与PE系树脂、PP系树脂相比昂贵的环状聚烯烃系树脂来作为端口部件的材质不仅从材料价格的观点考虑不优选，还由于用于将片材部件和端口部件熔接的时间变长，生产率相对低，因此在成本方面也不优选。另外，在用橡胶塞等密封口部后，需要用盖保持密封性，但是为了在接合部体现充分的强度，盖部件也必须由环状烯烃系树脂构成，在这一点上存在成本方面的问题。

另外，在专利文献2中报告了由多层片材形成袋容器的事例，该多层片材是通过使最内层为PP系树脂、使中间层为环状聚烯烃系树脂、使最外层为PP系树脂进行制膜而成。在专利文献2的实施例中记载了收容依达拉奉(edaravone)的水溶液作为内容物，成分含量在115℃、30分钟的灭菌处理前后的变化。在该事例中，与仅由PP系树脂形成的袋容器相比，虽然显示了灭菌处理导致的含量降低得到了抑制，但是无法避免向与内容物直接接触的PP系树脂层的吸附，在灭菌后的长期保存中，存在可能引起含量进一步降低的问题。

如上所述，在用于收容具有与塑料的亲和性高的成分的医药品的容器中，尚未实现具有作为制剂用途的充分的保存稳定性，并且能够以低廉的成本提供的方案，期望进行其开发。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2008-18063号公报

专利文献2：国际公开第2009/066752号

发明内容

技术问题

本发明是鉴于上述情况而完成的，其课题在于提供一种对与塑料亲和性高的医药品成分具有优异的保存稳定性，且能够以低成本大量生产的塑料容器。

技术方案

为了解决上述课题，本申请发明人等着眼于形成塑料容器的片材部件和端口部件的内容物接触部面积的比率以及与所收容的内容物的体积之间的关系性，发现通过由包含由特定树脂成分构成的最内层的层叠体形成构成袋主体部分的片材部件，端口部件设为以结晶性聚烯烃树脂为主成分的材料组成，从而能够包括灭菌工序在内稳定地保存收容于塑料容器内的内容物，从而完成了本发明。

在本发明的塑料容器中，对于构成袋容器的材料，上述片材部件的最内层以无定形聚合物为主成分而成，上述无定形聚合物由至少一种或两种以上的烯烃单体聚合而成，该烯烃单体中的至少一种为具有环状烃骨架的单体，并且上述端口部件由以不具有环状烃骨架的结晶性聚烯烃为主成分形成。判明了：如果在本发明的塑料容器的收容部中收容含有吡唑啉酮衍生物或其药学上可接受的盐的水溶液作为内容物，则即使在加热灭菌处理、其后的静置保存中也能够稳定地保存，可得到能够以低成本制造的软袋制剂。

本发明的塑料容器的特征在于，具有袋主体和筒状的端口部件，上述袋主体由片材部件形成为袋状，且在内部具有收容部，上述筒状的端口部件安装于上述袋主体，且一端与上述收容部连通，另一端的开口部从袋主体向外侧露出，上述片材部件由包含基础树脂层和最内层的两层以上构成，上述最内层以无定形聚合物为主成分而成，上述无定形聚合物由至少一种或两种以上的烯烃单体聚合而成，该烯烃单体中的至少一种为具有环状烃骨架的单体，并且上述端口部件由以不具有环状烃骨架的结晶性聚烯烃为主成分的树脂形成。

优选上述袋主体的内容物接触部面积S_B(cm²)与上述端口部件的内容物接触部面积S_P(cm²)的关系性满足下述(式1)。

(式1)0.01≤S_P/S_B≤0.15

上述结晶性聚烯烃可以选自聚乙烯、聚丙烯、乙烯-α-烯烃共聚物中的任意一种以上。

上述无定形聚合物的玻璃化转变温度可以为70℃以上。

上述无定形聚合物的玻璃化转变温度可以为100℃以上。

上述塑料容器可以是输液袋或吹塑成型容器的形态。

收容于上述塑料容器中的内容物可以是医药品。

上述医药品可以为含有吡唑啉酮衍生物或其药学上可接受的盐的水溶液。

上述吡唑啉酮衍生物可以为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。

从药液的保存稳定性的观点考虑，将本发明的塑料容器与脱氧剂一起收容于具有阻气性的包装体内也是优选的方式。

发明效果

根据本发明，能够以低成本提供含有与塑料亲和性高的医药品成分的水溶液的保存稳定性优异的塑料容器。

附图说明

图1是表示本发明的塑料容器的简要结构的剖视图。

图2是表示在本发明的塑料容器具有粘接性树脂层的例子的截面图。

符号说明

10、20：塑料容器，11：袋主体，11a：袋主体与端口部件的接合部，11b：袋主体的周缘的接合部，12：片材部件，12a：最内层，12b：基础树脂层，12c：粘接性树脂层，13：收容部，14：袋主体的内容物接触部，15：端口部件，15a：端口部件的一端，15b：端口部件的另一端，16：开口部，17：端口部件的内容物接触部。

具体实施方式

以下，基于优选的实施方式说明本发明。

作为本实施方式中叙述的与塑料的亲和性高的医药品成分，作为代表性的医药品成分，可举出吡唑啉酮衍生物。吡唑啉酮衍生物可以使用下述式(I)所示的化合物。

[化学式1]

式(I)中，R¹可以表示氢原子、芳基、碳原子数1～5的烷基或总碳原子数3～6的烷氧羰基烷基，R²可以表示氢原子、芳氧基、芳基巯基、碳原子数1～5的烷基或碳原子数1～3的羟基烷基。或者，R¹和R²可以共同表示碳原子数3～5的亚烷基。

式(I)中，R³可以表示氢原子、碳原子数1～5的烷基、碳原子数5～7的环烷基、碳原子数1～3的羟基烷基、苄基、萘基、苯基或者被相同或不同的1～3个取代基(选自碳原子数1～5的烷氧基、碳原子数1～3的羟基烷基、总碳原子数2～5的烷氧羰基、碳原子数1～3的烷基巯基、碳原子数1～4的烷基氨基、总碳原子数2～8的二烷基氨基、卤素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基及乙酰胺基)取代的苯基。

另外，除了式(I)所示的化合物以外，还可以使用其药学上可接受的盐。作为药学上可接受的盐，可举出与盐酸、硫酸、氢溴酸盐、磷酸等无机酸的盐；与甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸等有机酸的盐；与钠、钾等碱金属的盐；与镁等碱土金属的盐；与氨、乙醇胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇等胺的盐。此外，只要是药学上可接受的盐，则其盐的种类没有特别限定。

此外，除了式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或其药学上可接受的盐以外，也可以将它们的水合物或溶剂化物作为药液的有效成分。

式(I)所示的化合物均为公知的化合物，本领域技术人员可以通过日本特公平5-31523号公报(以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐作为有效成分的医药品的例子)等中记载的方法容易地合成。在3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)中，R¹为甲基，R²为氢原子，R³为苯基。

收容于本实施方式的塑料容器的含有式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物或溶剂合物作为有效成分的水溶液例如在制成输液袋制剂的情况下，可以通过将吡唑啉酮衍生物以使吡唑啉酮衍生物的浓度成为约0.06mg/mL以上且约2mg/mL以下、优选成为约0.3mg/mL以上且约0.6mg/mL以下的方式溶解于溶剂(例如输液等)，根据需要加入pH调节剂来调节pH，进一步根据需要加入其它添加剂来制备。

作为含有吡唑啉酮衍生物的水溶液的制备中使用的药液，只要是通常作为药液使用的药液，则可以是任意的药液，优选可举出将从电解质类、糖类、维生素类、蛋白、氨基酸类等中任意选择的一种或两种以上以任意的浓度溶解于水(例如注射用蒸馏水等)而成的药液等。应予说明，有时也将溶解有电解质类的溶液称为电解质液，将溶解有糖类的溶液称为糖液。作为电解质类，例如可举出氯化钠等。这些任意的成分可以单独使用或者进行组合而以任意的浓度使用。在本实施方式中，作为优选的药液，例如是将氯化钠等以任意的浓度溶解于水(例如注射用蒸馏水等)而成的药液。作为这些物质的含量，如果为氯化钠，则例如优选与生理盐水同等，即0.9％(W/V)等。

作为含有吡唑啉酮衍生物的水溶液的制备中使用的pH调节剂，只要是通常作为注射剂的pH调节剂使用的pH调节剂，就可以没有特别限制地使用。另外，含有吡唑啉酮衍生物的水溶液的溶液性质，即pH可以通过使用上述的pH调节剂来任意地调节。

作为含有吡唑啉酮衍生物的水溶液的制备中使用的其他添加剂，只要是通常作为注射剂的添加剂使用的添加剂，就可以没有特别限制地使用。在本实施方式中，作为优选的其他添加剂，例如可列举出日本药事日报社2000年刊“医药品添加物辞典”(日本医药品添加剂协会编辑)等中记载的医药品添加剂等。这些添加剂可以根据需要以盐(例如钠盐、钾盐等一价碱金属盐等)的形式添加，另外，也可以以水合物的形式添加。这些添加剂通常以注射剂中通常使用的比例配合。这对于本领域技术人员来说是容易的。另外，如日本药事日报社2000年刊“医药品添加物辞典”(日本医药品添加剂协会编辑)等中记载的那样，这些添加剂可以根据使用目的，例如作为稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、增溶剂、抗氧化剂、消泡剂、等渗剂、乳化剂、悬浮化剂、保存剂、无痛化剂、溶解剂、溶解辅助剂等分开使用。这些添加剂可以根据需要将两种以上的成分组合而添加到含有本实施方式的吡唑啉酮衍生物的水溶液或其它医药品中。

在将上述的pH调节剂、其它添加剂用于作为本实施方式的内容物的医药品的情况下，水溶液的制备中的添加、混合的操作可以按照通常的制剂学方法进行。例如，在制备仅含有吡唑啉酮衍生物和pH调节剂的水溶液的情况下，可以分别称量吡唑啉酮衍生物和pH调节剂，进行混合后溶解于水，也可以在含有吡唑啉酮衍生物的水溶液中溶解所称量的pH调节剂。另外，也可以在含有pH调节剂的水溶液中溶解所称量的吡唑啉酮衍生物。还可以分别制备含有pH调节剂的水溶液和含有吡唑啉酮衍生物的水溶液，以使吡唑啉酮衍生物的浓度成为上述浓度的方式将这些水溶液混合来制备。另外，在含有其他添加剂的情况下也可以同样地制备。

如图1或图2所例示，本实施方式的塑料容器具有：袋主体11，其由片材部件12形成为袋状且在内部具有收容部13；以及筒状的端口部件15，其安装于袋主体11，且一端15a与收容部13连通，另一端15b的开口部16从袋主体11向外侧露出，片材部件12由包含基础树脂层12b和最内层12a的两层以上构成，最内层12a以无定形聚合物为主成分而成，该无定形聚合物由至少一种或两种以上的烯烃单体聚合而成，该烯烃单体中的至少一种为具有环状烃骨架的单体，并且端口部件15由以不具有环状烃骨架的结晶性聚烯烃为主成分的树脂形成。

在本实施方式中，有关片材部件的各层和端口部件中的“主成分”是指所关注的成分在包含该成分的整个基体中所占的比例超过50质量％。

本实施方式的塑料容器可以通过如下方式制造：使用至少依次包含基础树脂层和最内层的片材部件，将最内层作为内表面重叠并密封周缘，进而与包含结晶性聚烯烃树脂的端口部件一起成型为袋状。

所述片材部件的厚度没有特别限定，优选为70～400μm，从作为容器所需的强度或柔软性的观点考虑，更优选为150～300μm。另外，周缘的密封宽度没有特别限定，为2～20mm，优选为3～7mm。

在片材部件中，以无定形聚合物为主成分的密封层即最内层的厚度为10～100μm，更优选为20～80μm。如果最内层的厚度小于10μm，则有时密封性不充分，或者与根据需要而设置的口部的熔接强度不充分。另外，在将口部熔接时，最内层因加热/加压而变薄，有时会成为因针孔而导致漏液的原因。最内层的厚度可以超过100μm，但是如果变厚，则有时容器的柔软性差。另外，在成本方面也不优选。

构成片材部件的各材料的层叠方法可以采用作为通常的容器的制造方法而公知的方法。例如，可以通过多层吹胀成型、多层T型模铸成型等共挤出成型、或者直接层叠熔融树脂的挤出层压、使用粘接剂的干式层压等层压法进行层叠。

另外，在通过共挤出成型将构成最内层的无定形聚合物和构成基础树脂层的树脂进行层叠的情况下，可以将它们直接层叠，但是也可以根据需要以充分获得基础树脂层与最内层之间的粘接为目的，使用以三井化学公司制的“ADMER(注册商标)”、三菱化学公司制的“MODIC(注册商标)”等为代表的粘接性树脂。另外，也可以使用本申请发明人等发现并已经进行了专利申请的日本特愿2017-140246号的说明书中明确记载的组成。例如，可举出含有由直链状低密度聚乙烯、苯乙烯系弹性体和聚丙烯系树脂构成的树脂成分、且(直链状低密度聚乙烯)：(苯乙烯系弹性体和聚丙烯系树脂的总计)的比例以重量比计为40：60～95：5的范围内的粘接性树脂。

在图1中例示了片材部件12的最内层12a与基础树脂层12b直接层叠而成的塑料容器10，在图2中例示了层叠有粘接性树脂层12c作为片材部件12的最内层12a与基础树脂层12b之间的中间层的塑料容器20。本实施方式的片材部件也可以任意地包含中间层、印刷层、蒸镀层、涂布层等作为图示以外的层。

在塑料容器为吹塑成型容器的情况下，例如优选采用多层的挤出吹塑成型。作为多层的共挤出吹塑成型的方法，使用具有多个挤出机的多层挤出机，将无定形聚合物和结晶性聚烯烃树脂、根据需要而使用的粘接性树脂、其他合成树脂用各自的挤出机熔融并进行挤出，吹入空气而进行吹塑成型。在进行吹塑成型时，可以先制成预塑形坯，然后进行吹塑成型，也可以将各熔融树脂层在多层型坯成型用模具的内部制成管状的多层型坯，进行吹塑成型的直接吹塑成型。

构成本实施方式的塑料容器中使用的片材部件的基础树脂层主要使用PP系树脂、PE系树脂。

PP系树脂除了由丙烯的均聚物构成以外，还由将乙烯、1-丁烯等α-烯烃少量(优选10重量％以下)共聚而成的共聚物、例如日本特开2001-226435号公报中公开的将丙烯和α-烯烃通过多段聚合而制造的共聚物等构成。另外，也可以使用这些均聚物和/或共聚物与其他聚烯烃或树脂的复合物。其中，作为缓和环状聚烯烃层的刚性、提高多层膜的柔软性的物质，优选使用作为医疗用容器用而通用的弯曲弹性模量为400～600MPa的比较柔软的程度的物质。另外，从另一观点考虑，优选将构成基础树脂层的树脂的熔体流动速率(230℃，21.2N)值设为1～4(g/10分钟)。如果例示本实施方式中可优选使用的构成基础树脂层的树脂的具体例，则可列举三菱化学株式会社制的“ZELAS(注册商标)”(注册商标)。特别优选使用熔解峰温度为160～170℃的PP系树脂。

另外，作为用于片材部件的基础树脂层的聚乙烯，优选使用低密度聚乙烯或直链状低密度聚乙烯(线性低密度聚乙烯)。上述聚乙烯的密度优选为0.880～0.920g/cm^-3的范围。α-烯烃的碳原子数为12个以下，可举出丙烯、丁烯-1、己烯-1、4-甲基戊烯-1和辛烯-1等。作为上述线性低密度聚乙烯，优选利用茂金属催化剂制造的线性低密度聚乙烯。利用茂金属催化剂聚合而成的线性低密度聚乙烯由于结构的不均匀性小，因此透明性等优异。另外，由于分子量分布均匀，所以在对上述线性低密度聚乙烯进行加热时，上述聚乙烯的渗出物少，白浊的可能性小。

用于片材部件的基础树脂层或中间层的聚丙烯使用齐格勒-纳塔催化剂或茂金属催化剂来制造。使用茂金属催化剂制造的间规聚丙烯的柔软性、透明性优异，因此优选。上述聚丙烯的熔解峰温度优选为110℃以上，进一步优选为120℃以上，具有上述温度特性的聚丙烯在用于上述中间层时对塑料容器赋予耐热性。

本实施方式的片材部件中所使用的作为最内层的主成分的无定形聚合物是由至少一种或两种以上的烯烃单体构成，且该烯烃单体中的至少一种为具有环状烃骨架的单体的无定形聚合物。但是，在该无定形聚合物仅由1种环状烯烃单体(降冰片烯化合物等)构成的情况下，可以为降冰片烯化合物等的开环易位聚合物，但优选不含降冰片烯化合物等的单独加成聚合物。

本实施方式的片材部件中所使用的作为最内层的主成分的无定形聚合物包含由两种以上的降冰片烯化合物等环状烯烃单体构成的共聚物、将环状烯烃单体与α-烯烃等环状烯烃单体以外的烯烃单体共聚而成的加成聚合物、使用降冰片烯化合物等环状烯烃单体，在开环易位聚合之后将残留的双键氢化而成的聚合物。

作为本实施方式的片材部件中所使用的最内层的主成分即无定形聚合物，可以使用上述环状烯烃系聚合物。作为这样的环状烯烃系聚合物，例如包含如下的环状烯烃系聚合物。

环状烯烃系聚合物的制造通常已知有将降冰片烯类的开环易位聚合物氢化而得到的方法以及通过降冰片烯类与α-烯烃的共聚反应而得到的方法。环状烯烃系聚合物的基本结构例如可以如日本特开2011-237572号公报中记载的[化学式2]那样书写(参照下述式(II))。即，记载为环状单元骨架与乙烯单元骨架交替配置而成的聚合物。

[化学式2]

式(II)中，n为1以上的整数，R₁和R₂表示氢原子或烷基，各自可以相同，也可以不同。R₁和R₂也可以彼此键合而形成环。式(II)所示的结构可以为1种环状烯烃单体的单独聚合物，即均聚物(与n个环状单元骨架键合的R₁和R₂的组合相同的情况)，也包含日本特开2014-124927号公报的[化学式4]所示的(参照下述式(III))由多个环状烯烃单体形成的共聚物的情况(与n个环状单元骨架键合的R₁和R₂的组合为两种以上的情况)。在日本特开2014-124927号公报中，公开了日本瑞翁株式会社制“ZEONOR(注册商标)”1060R的化学结构如下述式(III)那样记述(第0098段)。

[化学式3]

式(III)中，m和n为1以上的整数，R₁和R₂表示氢原子或烷基，各自可以相同，也可以不同。R₁和R₂可以彼此键合而形成环。

另外，在2009年召开的第39次石油-石油化学研讨会的委托演讲(会议ID：1C12“环状烯烃的开环易位聚合的研究”)中，公开了市售的“ZEONEX(注册商标)”、“ZEONOR(注册商标)”的主链结构是控制为无规立构(atactic)的无规共聚物。由此，利用烯烃复分解反应的环状烯烃共聚物的制造在工业上进行，本领域技术人员可以容易地获得，即使在本实施方式的塑料容器中，也可以作为最内层的主成分的无定形聚合物使用。

此外，降冰片烯类与选自乙烯、丙烯、α-烯烃中的1种的共聚物也在上述的日本特开2011-237572号公报中作为[化学式1]被示出，可以用以下的化学结构表示(式(IV))。

[化学式4]

式(IV)中，m和n为1以上的整数，R₁、R₂和R₃表示氢原子或烷基，各自可以相同，也可以不同。另外，R₁和R₂可以彼此键合而形成环。式(IV)中，R₁、R₂、R₃均为氢原子的结构代表性地已知有由Polyplastics株式会社销售的“TOPAS(注册商标)”，在“TOPAS(注册商标)”的综合目录中有介绍。R₁、R₂为烷基、R₃为氢原子的结构相当于由三井化学株式会社销售的“APEL(注册商标)”，在“APEL(注册商标)”的产品目录中记载为代表性的结构。

这些环状烯烃系聚合物是水蒸汽阻隔性优异的树脂，也容易获得。如上所述，在本实施方式的塑料容器中，作为最内层的主成分即无定形聚合物，可以使用这些环状烯烃系聚合物，作为最内层的主成分即环状烯烃系聚合物，可以单独使用1种聚合物，或者组合使用两种以上的聚合物。

作为环状烯烃系聚合物，也可以使用如上所述的市售品。与上述记载重复，作为该市售品，例如可举出ZEONEX(注册商标)(日本瑞翁公司制，降冰片烯系单体的开环易位聚合物氢化聚合物)、TOPAS(注册商标)(Polyplastics公司制，降冰片烯与乙烯的共聚物)、ZEONOR(注册商标)(日本瑞翁公司制，基于二环戊二烯与四环十五碳烯的开环聚合的共聚物)、APEL(注册商标)(三井化学公司制，乙烯与四环十二碳烯的共聚物)、ARTON(注册商标)(JSR公司制，以二环戊二烯和甲基丙烯酸酯为原料的包含极性基团的环状烯烃树脂)等。

作为构成片材部件的最内层的材料的组成，除了可以含有环状烯烃系聚合物以外，还可以含有其他树脂成分。作为其他树脂成分，可举出聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、乙烯-α-烯烃共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸酯共聚物等聚烯烃系树脂、聚氨酯系树脂、橡胶系树脂、聚酯系树脂、聚酯聚氨酯系树脂、丙烯酸系树脂、酰胺系树脂、苯乙烯系树脂、硅烷系树脂等。通过含有这些树脂，能够实现塑料容器的低温下的耐冲击性、刚进行高压蒸汽灭菌处理后的透明性维持、柔软性的提高等作为输液袋形状等的容器所期望的性能的提高。

作为构成片材部件的最内层的材料，优选仅由环状烯烃系聚合物构成(即，含有100质量％的环状烯烃系聚合物)，但是在含有上述其他树脂成分的情况下，在最内层中，优选以环状烯烃系聚合物为主成分，即含有50质量％以上，特别优选含有70质量％以上。在环状烯烃系聚合物的组成比率低的情况下，微量成分和/或与塑料亲和性高的药剂成分被吸附，所收容的药剂成分的保存稳定性有可能变得不充分。

为了容器外观的提高、品质的稳定化、赋予其他必要的性能，在构成片材部件的最内层的材料中，可以在不损害安全卫生性的范围内含有抗氧化剂、紫外线吸收剂、抗静电剂、润滑剂、防粘连剂等各种添加剂等。

本实施方式的塑料容器在填充药液后，为了在60℃以上的温度下进行热处理，或者在高于100℃的温度、更优选在121℃的温度下进行高压蒸汽灭菌处理，以在该温度下不发生特别是构成最内层的无定形聚合物的分子运动、即微布朗运动的方式设计分子结构，决定玻璃化转变温度是非常重要的。至少需要具有比容器的热处理或高压蒸汽灭菌处理的温度同等以上的玻璃化转变温度。在为低于该灭菌处理温度的玻璃化转变温度的情况下，在热处理、高压蒸汽灭菌处理中发生上述微布朗运动，分子链进行旋转运动，因此无法防止收容药液成分向所使用的容器中的吸附、扩散，会引起有效成分的含量降低。作为防止这种现象的最佳的无定形聚合物(环状聚烯烃)的玻璃化转变温度，至少需要为与容器的热处理或高压蒸汽灭菌处理的温度同等以上，无定形聚合物的玻璃化转变温度为70℃以上、优选为100℃以上、进一步优选为130℃以上是有效的。

在本实施方式中，可以在塑料容器的一部分具备至少1个以上的用于排出作为收容物的水溶液的口部(端口)。口部不仅可以作为用于排出的口部，还可以兼作用于填充的口部。

关于口部的熔接方法，在塑料容器为袋状容器的情况下，可以将片材部件的密封层即最内层彼此重叠，在其间***口部并通过热封进行熔接。

本实施方式所使用的端口部件例如呈圆筒形状那样的筒形状，基端部在插通于袋主体的开口部的状态下，通过粘接或热封而与两侧的片材部件无间隙地接合。端口部件的尺寸在本发明中并无限定，如果举一例，则如果是除了凸部以外的外径为4～20mm，壁厚为0.5～3mm，长度为20～50mm的程度，则适合作为与输液组的连接部。另外，关于端口部件的形状，为了提高与袋主体的接合强度，与片材部件的接合部也可以呈舟型等形状。

另外，端口部件在收容内容物后，安装用于防止向外部漏出、防止尘埃、细菌类从系统外侵入、维持内容物的品质的密封体(省略图示)，进行密封。作为密封体，主要使用以橡胶或弹性体为材料而成型的弹性体等。另外，为了防止密封体因来自外部的力的作用而脱落，通常也根据需要来进行安装盖、配置密封材料等、固定密封体的处理。

作为端口部件的制造方法，可以采用以注射成型法为代表的、作为通常的树脂成型品的制造方法而公知的方法。为了缓和收容于塑料容器的内容物的相互作用，可以将不同的材质彼此混合或配置成多层，但为了使本实施方式的效果最大化，优选将材质以PE、PP为代表的不具有环状烃骨架的结晶性聚烯烃树脂作为端口部件的主成分。另外，为了提高与作为片材部件的接合面而配置的环状烯烃系树脂的密封强度，也可以在不损害对加热处理的耐热性的范围内向端口部件添加例如苯乙烯系弹性体等成分。本实施方式的端口部件容易与片材部件的环状烯烃系树脂接合，因此能够缩短密封所需的时间，因此塑料容器的生产率优异。即，能够以低成本提供本实施方式的塑料容器。

然而，如上所述，为了防止内容物与塑料容器的相互作用，当然优选将环状烯烃系树脂用于最内层。但是，在本实施方式中，作为端口部件，使用可产生上述相互作用的结晶性聚烯烃树脂作为主成分。

本实施方式优选通过使可产生与内容物的相互作用的端口部件所占的内容物接触部面积相对于塑料容器整体的内容物接触部面积小于一定比例，从而缓和作为塑料容器整体的与内容物的相互作用。因此，内容物与塑料容器之间的相互作用的大小，即与塑料容器的内容物接触部面积相对于所收容的内容物的体积的大小相关，优选进行适当的设计。

使用相对于内容物的体积而言尺寸过大的塑料容器不仅会导致相互作用的增大，而且由于作为包装体整体的尺寸变大，从而导致收容效率降低、运输成本恶化。另一方面，使用相对于内容物的体积紧密的塑料容器在使相互作用最小化这一点上是优异的，但是由于在内容物的填充时有可能发生溢出，并且没有相对于运输保管中施加的外力的“逃逸”，所以有可能产生由冲击导致的容器的破坏等。特别是，在本实施方式中，由于片材部件的最内层使用环状烯烃系树脂，所以也优选使适当的内容物体积与塑料容器的尺寸(即，内容物接触部面积)的关系性在一定的范围内。

具体而言，优选塑料容器的袋主体的内容物接触部面积S_B(cm²)与端口部件的内容物接触部面积S_P(cm²)的关系性满足下述(式1)。

(式1)0.01≤S_P/S_B≤0.15

如果S_P/S_B的值过大，则端口部件的内容物接触部的与内容物的相互作用可能变得过大。在S_P/S_B的值小的情况下，端口部件的内容物接触部的与内容物的相互作用不会变得过大，但相对于袋主体，端口部件的尺寸变小，因此优选包括开封、排出等功能在内进行适当的设计。

袋主体11的内容物接触部14的面积相当于面向收容部13的两侧的片材部件15的内部尺寸的表面积，袋主体11与端口部件15的接合部11a、袋主体11的周缘的接合部11b除外。另外，端口部件15的内容物接触部17的面积也包括在一端15a侧与收容部13连通的部位。内容物接触部14、17不限于内容物实际接触的部分，还包括改变塑料容器的姿势而能够与内容物接触的部分。

另外，收容于塑料容器内的内容物的体积V(cm³)与塑料容器整体的内容物接触部面积S_P+S_B(cm²)的关系性也优选为例如(式2)所示的一定的比例。

(式2)α<V/(S_P+S_B)<β

α、β分别是适当设定的正的系数。作为α及β而确定的优选的范围为α＝0.1(cm)、β＝0.7(cm)，更优选为α＝0.15(cm)、β＝0.6(cm)。

本实施方式的塑料容器为能够密封的容器，只要是能够保持内容物的无菌性的容器，则可以为任何形态，但优选通常用于注射液的填充、收容的输液袋、注射器、安瓿、管药瓶等吹塑成型容器的形态的容器，特别优选输液袋。另外，为了目视确认或确认异物、特别是不溶性的异物的生成、混入，这些形态的容器优选为具有透明性且无着色的容器，但如果考虑内容物的耐光性、容器的设计性、便利性，则也可以在不损害内容物的目视确认的范围内进行着色。

本实施方式的塑料容器可以通过如下方式制造：将含有上述吡唑啉酮衍生物的水溶液填充到上述带端口的袋(输液袋、吹塑成型容器等)中，安装橡胶塞等弹性体，组装帽等，另外根据需要通过熔合、铝帽卷封等进行密封形成。另外，通过在这些制造工序的任意过程中进行灭菌操作，从而能够制成保持了无菌性的塑料容器。另外，根据需要，在向这些容器填充之前，可以进行使用了防尘过滤器的过滤等操作。在制造本实施方式的塑料容器时，作为灭菌操作时的具体的灭菌方法，例如可举出热水浸渍灭菌法、热水喷淋灭菌法、高压蒸汽灭菌(高压釜)法等。

以上，对本发明的优选的实施方式进行了说明，但本发明当然不限定于该实施方式。在上述的实施方式中示出的各构成部件的各种形状、组合等是一个例子，在不脱离本发明的主旨的范围内能够基于设计要求等进行各种改变。

实施例

以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不限定于下述实施例。

实验1：

[试验用袋容器的制造]

<片材部件的制膜>

使用T型模头式多层制膜机，以最内层的厚度成为30(μm)、片材部件的总厚度成为250(μm)的方式，通过共挤出工艺对片材部件进行制膜。在基础树脂层为PE系树脂的情况下，设为基础树脂层与最内层邻接配置的2层构成的片材。在基础树脂层以PP系树脂为主成分的情况下，采用在基础树脂层和最内层之间配置粘接性树脂层的3层的构成。将作为基础树脂层、粘接性树脂层及最内层使用的树脂组成一览地示于表1和表2。应予说明，在表1中，[]内的数值为各层的厚度，表2中的()的数值表示混合的质量比。

[表1]

表1

作为片材部件的粘接性树脂层使用的“AD(粘接性树脂)”和端口部件的“PP系混合”的详细组成示于表2。

[表2]

表2

	组成
		AD	PP系粘接树脂(100)
PP系混合	无规PP(55)+LLDPE2(30)+St系弹性体(15)

表1和表2中记载的片材部件和端口部件的形成材料使用以下所示的材料。

LLDPE1：直链状低密度聚乙烯(宇部丸善聚乙烯公司制，Umerit(注册商标)125FN)

PP：聚丙烯系热塑性弹性体(三菱化学公司制，ZELAS(注册商标)7025)

COP：环烯烃聚合物(日本瑞翁公司制，ZEONOR(注册商标)690R)

COC：环烯烃共聚物(Polyplastics公司制，TOPAS(注册商标)6013F04)

PP系粘接树脂：聚丙烯系粘接性弹性体(三菱化学公司制，ZELAS(注册商标)MC729)

无规PP：茂金属催化剂聚合聚丙烯(日本聚丙烯公司制，WINTEC(注册商标)WFW4M)

LLDPE2：直链状低密度聚乙烯(日本聚乙烯公司制，Harmorex(注册商标)NJ744N)

St(苯乙烯)系弹性体：苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonPolymer公司制，Kraton(注册商标)G(苯乙烯含有率13质量％，比重0.90g/cm³，MFR＝22g/10min(230℃，5kgf))

<端口部件的成型>

通过注射成型法，得到了圆筒部内径为15mm、高度38mm、圆筒部壁厚为0.8mm的端口部件。各试验例中使用的树脂材料一并记载于表1和表2中。

<袋容器的制袋>

使用通过上述得到的片材部件和端口部件来制造袋容器。袋容器设为袋主体的内部尺寸成为约140(mm)×105(mm)的尺寸。在构成袋主体的2张片材间夹入端口部件，将片材部件和端口部件热熔接而形成袋容器。制成的袋容器的袋主体的液体接触部(内容物接触部)的面积为250(cm²)，端口部件的液体接触部(内容物接触部)的面积为20(cm²)。

[内容物的稳定性评价]

在通过上述制成的容器内，按照下述表3所示的组成(依达拉奉模型制剂的组成)，将制备成pH3.85的含有依达拉奉的水溶液作为制剂，在容器内填充105mL，液体接触面利用由ETFE(四氟乙烯-乙烯共聚物)膜层压而成的异戊二烯橡胶塞和材质与各端口部件相同的盖进行密封。

收容有制剂的容器利用高压蒸汽灭菌器在105℃下进行30分钟的灭菌处理，在冷却结束后使容器外侧干燥，制成袋制剂。将完成了该灭菌操作的袋制剂与脱氧剂(三菱瓦斯化学株式会社制“AGELESS(注册商标)”)一起收容在由双轴拉伸聚酯/铝箔/直链状低密度聚乙烯这三层结构构成的干式层压外包装袋内，将开口部热封，完成样本的制作。

[表3]

表3

成分	含有量(mg/100mL)
		依达拉奉	30
氯化钠	855
		亚硫酸氢钠	20
L-半胱氨酸盐酸盐水合物	10
		氢氧化钠	适量
磷酸	适量

将制成的装有制剂的袋样本在40℃、相对湿度75％的环境下静置3个月，从经过保存期间的样本中采集作为内容物的依达拉奉水溶液，在如下所示的条件下，通过液相色谱法对制剂的残留率进行测定。

检测器：紫外吸光光度计(测定波长：243nm)

色谱柱：在内径4.6mm、长度150mm的不锈钢管中填充了粒径5μm的十八烷基硅烷化硅胶的液相色谱柱。

柱温：40℃附近的恒定温度。

流动相：甲醇：水：乙酸＝49.8：49.8：0.4

流速：1.0mL/min。

注入量：20μL

作为与约0.9mg的依达拉奉相对应的量，从试验样本袋中准确地采集3mL，加入流动相制成10mL，准确地量取1mL该液体，加入流动相准确地制成100mL，作为测定溶液。对于20μL的测定溶液，在上述试验条件下，利用液相色谱法进行试验。通过自动积分法测定各自的峰面积。通过以下的(式A)，针对各个试验条件求出依达拉奉成分的残留率。对于初始值的依达拉奉的峰面积，在填充到试验样本袋之前，从刚制备后的模型制剂中准确地采集3mL之后，按照与试验结束后的依达拉奉的峰面积相同的步骤进行测定。

(式A)依达拉奉残留率(％)＝(取样时间点的依达拉奉的峰面积)/(初始值的依达拉奉的峰面积)×100(％)

另外，在进行灭菌处理后也立即实施同样的测定，考察灭菌处理对制剂稳定性的影响和长期保存带来的影响。应予说明，将各样本的刚灭菌处理后或在40℃下保存3个月后的依达拉奉残留率变动±5％以上的情况判断为“不合适”。

将保存在由材料组成不同的试验例1～12的片材部件和端口部件构成的袋容器中的依达拉奉制剂的成分残留率示于表4。通过本发明制造的样本(试验例1～4)显示出与袋容器的液体接触部全部由环状烯烃系树脂构成的样本(试验例5～8)几乎同等的保存稳定性。另一方面，虽然在片材部件的中间层(粘接性树脂层)中含有环状烯烃系树脂，但液体接触部全部为PE的试验例9或10的样本在40℃下保存3个月后也控制在±5％以内的残留率，但明确了与本发明相比，刚灭菌后的残留率向低值推移。另外，片材材质不使用环状烯烃系树脂而仅由PE或PP构成的样本(试验例11或12)在刚灭菌后就脱离残留率的规格，在之后的40℃下保存3个月，残留率也显示出进一步大幅降低的趋势。

[表4]

表4

实验2：

利用实验1的试验例1中使用的片材部件和端口部件来制作袋容器，以增大端口部件的液体接触部面积、提高液体接触部面积比率S_P/S_B为目的，延长圆筒部高度方向的尺寸，接合液体接触部面积为30、40、50(cm²)的端口部件。除此之外，通过与实验1相同的方法，求出依达拉奉残留率。将实验2中的试验结果与实验1的试验例1的试验结果一起一览地示于表5。

[表5]

表5

如果端口部件的液体接触部面积比率S_P/S_B变大，则制剂与袋容器的相互作用增大，长期保存时的依达拉奉残留率显示出逐渐降低的趋势。另外，在端口部件的液体接触部面积过大的情况下，在40℃下保存3个月后的残留率低于95％。因此，示出了可与内容物发生相互作用的端口部件的液体接触部面积需要以相对于袋主体的液体接触部面积低的比例进行设计。