一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法
阅读说明：本技术 一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法 (Synthesis method of 1-Boc-4-aminomethyl piperidine ) 是由 杨少强 陆毅 鲁斌斌 徐本全 周广 熊灵丽 吴林艳 陈国庆 于 2021-08-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法,属于有机合成技术领域,该方法以1-Boc-4-氰基哌啶为原料,在路易斯酸的催化下,加入含氢硅油进行还原反应,即可得到1-Boc-4-氨甲基哌啶。该方法的原料易得,安全系数高,反应过程温和,同时通过使用路易斯酸降低反应物的活化能,提高了反应活性,总收率可达到80％,能够有效地实现规模化生产。(The invention discloses a synthesis method of 1-Boc-4-aminomethyl piperidine, belonging to the technical field of organic synthesis, and the method comprises the steps of taking 1-Boc-4-cyano piperidine as a raw material, and adding hydrogen-containing silicone oil to carry out reduction reaction under the catalysis of Lewis acid to obtain the 1-Boc-4-aminomethyl piperidine. The method has the advantages of easily available raw materials, high safety factor and mild reaction process, and simultaneously reduces the activation energy of reactants by using the Lewis acid, improves the reaction activity, has the total yield up to 80 percent, and can effectively realize large-scale production.)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法。
背景技术
1-Boc-4-氨甲基哌啶是合成多种药物的重要中间体，可用于制备抗疟疾药物以及调节新陈代谢和治疗心血管疾病的药物，同时还是发光二极管以及手性制备柱的原材料之一，具有良好的药学价值和市场前景。
文献European Journal of Medicinal Chemistry,2018,150,2018,698～718报道了如下合成路线：
该路线以1-boc-4-哌啶甲醛为起始原料，经甲磺酸酯和叠氮化钠亲核之后，通过还原反应得到目标产物。上述路线使用了叠氮化物，反应中受热容易引起爆炸，所以危险系数高，难以应用于工业生产。
国际专利WO2004002483A1公布了一种合成1-Boc-4-氨甲基哌啶的路线，以1-Boc-4-氰基哌啶为起始原料，在乙醚或四氢呋喃溶剂中通过四氢铝锂进行还原反应得到最终产物，收率47.7％。
1-Boc-4-氰基哌啶便宜易得，是合成1-Boc-4-氨甲基哌啶的理想原料，但四氢铝锂价格昂贵，并且遇到潮湿空气容易发生火灾，难以控制，不利于规模化生产。找到安全系数高、成本低的氢源与1-Boc-4-氰基哌啶进行还原反应，同时提高反应收率，是目前需要解决的技术问题。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术存在的不足，提供一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法，该方法路线短，反应温和，能有效提高反应收率，适合工业生产。
本发明通过以下技术手段实现：
一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法，包括如下步骤：
(a)以化合物I为原料，在甲苯或四氢呋喃溶剂中，加入路易斯酸；
(b)将反应液加热升温，滴加含氢硅油，进行还原反应；
(c)向反应液中滴加柠檬酸溶液或氢氧化钾溶液进行淬灭；
(d)减压蒸馏得到1-Boc-4-氨甲基哌啶的纯品。
用反应式表示如下：
化合物I与所述的甲苯或四氢呋喃的体积比为1:5-1:8。
所述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚、钛酸四异丙酯或三氯化铋中的任意一种。
化合物I与路易斯酸的摩尔比为1:1-1:2.2，滴加路易斯酸时的温度为20-30℃。
滴加含氢硅油前加热升温至60-70℃。
所述的含氢硅油选自聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。
化合物I与含氢硅油的摩尔比为1:2-1:3。
化合物I与所述的柠檬酸或氢氧化钾的摩尔比为1:3-1:5。
所述的减压蒸馏温度为120-130℃，压强为20-70Pa。
有益效果：本技术的原材料1-Boc-4-氰基哌啶市场供应充足，以聚甲基氢硅氧烷等含氢硅油作为加氢反应的氢源对1-Boc-4-氰基哌啶进行还原，过程温和，可以在高温下进行反应，进而提高反应速率；通过加入路易斯酸如三氟化硼乙醚、钛酸四异丙酯或三氯化铋提高了反应活性。本技术安全易于把控，成本低廉，收率可达80％，能够实现规模化生产。
具体实施方式
为便于对申请的技术方案进行，以下首先在对本申请所涉及到的一些概念进行说明。
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
在1000毫升四口瓶中，加入320g甲苯，加入1-boc-4-氰基哌啶60g(0.29mol，1.0eq)，控制温度为20℃，滴加三氟化硼乙醚49.4g(0.348mol，1.2eq)，滴加完毕后在25℃下搅拌20分钟，然后升温至70℃，滴加聚甲基氢硅氧烷40g(0.620mol，2.2eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
滴加饱和柠檬酸水溶液85g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为130℃，压强50Pa，得到产品49g，收率80.13％。
实施例2
在1000毫升四口瓶中，加入420g四氢呋喃，加入1-boc-4-氰基哌啶66g(0.31mol，1.0eq)，控制温度为30℃，滴加钛酸四异丙酯136.4g(0.480mol，1.5eq)，滴加完毕后在30℃下搅拌20分钟，然后升温至65℃，滴加聚甲基氢硅氧烷48g(0.744mol，2.4eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
滴加饱和柠檬酸水溶液100g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入180毫升甲苯萃取，合并有机相，加入180毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为120℃，压强70Pa，得到产品52g，收率77.31％。
实施例3
在1000毫升四口瓶中，加入250g四氢呋喃，加入1-boc-4-氰基哌啶60g(0.29mol，1.0eq)，控制温度为20℃，滴加三氯化铋91.4g(0.290mol，1.0eq)，滴加完毕后在20℃下搅拌20分钟，然后升温至60℃，滴加1,1,3,3-四甲基二硅氧烷78g(0.581mol，2.0eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
滴加饱和柠檬酸水溶液100g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为125℃，压强20Pa，得到产品46g，收率75.22％。
实施例4
在1000毫升四口瓶中，加入390g甲苯，加入1-boc-4-氰基哌啶52g(0.25mol，1.0eq)，控制温度为25℃，滴加三氟化硼乙醚88.7g(0.290mol，1.0eq)，滴加完毕后在20℃下搅拌20分钟，然后升温至65℃，滴加1,1,3,3-四甲基二硅氧烷100g(0.744mol，3.0eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
滴加饱和氢氧化钾水溶液85g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为120℃，压强50Pa，得到产品39g，收率73.59％。