阅读说明：本技术 制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的方法 (Process for preparing 2-chloro-4-nitroimidazole derivatives ) 是由 彼得·诺瓦克 彼得·扎赫拉德尼克 吉里·塔赫曼 扬·科奇 安东尼·斯图尔克 于 2018-01-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的改进方法,所述2-氯-4-硝基咪唑衍生物是制备抗结核药有用的中间体。所述方法可以包括用氯化剂和活化剂使硝基咪唑氯化从而得到2-氯-4-硝基咪唑衍生物的步骤。(The present invention provides an improved process for the preparation of 2-chloro-4-nitroimidazole derivatives, which are useful intermediates for the preparation of antituberculotic drugs. The method may include the step of chlorinating nitroimidazole with a chlorinating agent and an activating agent to obtain a 2-chloro-4-nitroimidazole derivative.)

具体实施方式

实施例

下文举例说明了制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的具体方法。本发明无意受以下实施例限制。

在CD₃OD中在25℃使用FT-NMR光谱仪BRUKER AVANCE 3(600MHz，¹H 600.17MHz，¹³C150.04MHz)测量NMR光谱。

用SQD2光谱仪WATERS测量质谱。

HPLC条件如下所示。

流动相：

流动相A：甲醇/水/磷酸；150/850/2ml

流动相B：乙腈

样品溶剂：甲醇

HPLC条件：

色谱柱：Purospher STAR C18，150×4.6mm，5μm

流速：1ml/min

进样量：5μl

持续时间：35min

延迟：10min

波长：220nm

柱温：30℃

梯度洗脱：

[表1]

时间(min)	％MF A	％MF B
			0	100	0
8	100	0
			20	30	70
30	30	70
			30.02	100	0
35	100	0

。

实施例1：N-保护的4-硝基咪唑的合成

通过4-硝基咪唑(20g)与Boc₂O(42.4g)在DMAP(2.16g)存在下反应来合成1-Boc-4-硝基咪唑(Boc-NIM)。在环境温度下在二氯甲烷(300ml)中进行反应。用稀柠檬酸萃取后，蒸发有机相，得到所要的Boc-NIM，产率为96％。

ES-MS C₈H₁₁N₃O₄计算值213.19，[M-H⁺]⁺实测值214.10。

通过4-硝基咪唑(11.3g)与二氢吡喃(18.3ml)在对甲苯磺酸(0.5g)作为催化剂存在下反应来合成1-THP-4-硝基咪唑(THP-NIM)。在环境温度下在乙酸乙酯(200ml)中进行反应。用三甲胺(0.35ml)淬灭后，将反应混合物过滤并蒸发，得到粗THP-NIM。通过用乙腈/己烷结晶来纯化产物，得到54％的THP-NIM。

ES-MS C₈H₁₁N₃O₃计算值197.19，[M-H⁺]⁺实测值198.12。

通过4-硝基咪唑(1.13g)与3-Cl-PhO-CH₂-氯化物(2.3g)在三甲胺(1.67ml)存在下反应来合成1-(3-Cl-PhO-CH₂)-4-NIM。在环境温度下在乙酸乙酯(10ml)中进行反应。用水萃取后，蒸发有机相，得到所要的产物，产率为74％。

ES-MS C₁₀H₈ClN₃O₃计算值253.0，[M+H⁺]⁺实测值254.0。

实施例2：1-乙氧基甲基-4-硝基咪唑(EM-NIM)的合成

将二乙氧基甲烷(197.6g)和ZnBr₂(0.57g)置于干燥的反应容器中，并冷却至10℃。在0.5至1小时内将AcCl(129g)缓慢加入到反应混合物中，同时温度不超过40℃，然后搅拌0.5小时。加入NIM(143g)和EtOAc(830ml)，并将反应混合物搅拌15分钟。然后在0.5至1小时内缓慢加入Et₃N(212ml)，同时温度不超过40℃，并搅拌15分钟。然后将反应混合物在70℃下搅拌1h。冷却至40℃后，缓慢加入另一份Et₃N(35ml)。然后将反应混合物通过Celite(注册商标)过滤，加入水并用EtOAc萃取两次。蒸发有机相得到EM-NIM。

ES-MS C₆H₉N₃O₃计算值171.15，[M-H⁺]⁺实测值172.08。

实施例3：保护基在氯化中的作用

研究了几个保护基。

[化学式20]

在上述反应路线中，当量是相对于起始物质R¹-NIM而言的。

将TCICA(0.7当量)和硫脲(0.03当量)加入到R¹-4-硝基咪唑(1当量)在溶剂(8V)中的溶液中。将反应容器密闭，并将所得混合物在搅拌下保持在70℃下历时18小时。冷却并通过Celite(注册商标)过滤后，将溶液的等分试样蒸发并用于HPLC测量。

[表2]

n.o.＝未测得

实施例4：氯化剂在氯化中的作用

筛选了氯化剂的影响。研究了三种氯酰亚胺化合物作为可能适用于如下所示的直接氯化的试剂。

[化学式21]

在上述反应路线中，当量是相对于起始物质EM-NIM而言的。

将选自TCICA(0.7当量)、NCS(2当量)或DCDMH(1当量)和硫脲(0.03当量)的氯化剂加入到N-乙氧基甲基-4-硝基咪唑(1当量)在乙酸乙酯(8V)中的溶液中。将反应容器密闭，并将所得混合物在搅拌下在70℃下保持18小时。冷却并通过Celite(注册商标)过滤后，将溶液的等分试样蒸发并用于HPLC测量。当使用TCICA时，粗反应混合物的HPLC测量显示测得63％的EM-CNI、3％的EM-5-CNI和4％的EM-2,5-DCNI。

[表3]

实施例5：溶剂在氯化中的作用

[化学式22]

研究了几种溶剂。在所测试的多种溶剂中，乙腈、氯化溶剂和酯以良好选择性提供了所要的EM-CNI(参见表4)。

将TCICA(0.7当量)和硫脲(0.03当量)加入到N-乙氧基甲基-4-硝基咪唑(1当量)在溶剂(8V)中的溶液中。将反应容器密闭，并将所得混合物在搅拌下在70℃下保持18小时。冷却并通过Celite(注册商标)过滤后，将溶液的等分试样蒸发并用于HPLC测量。

[表4]

实施例6：活化剂在氯化中的作用

[化学式23]

测试了几种添加剂。结果汇总在表5中。

[表5]

a)10mol％的添加剂进行反应

实施例7：2-氯-4-硝基-1H-咪唑的合成

将三氯异氰尿酸(3.25g)和硫脲(46mg)加入到N-乙氧基甲基-4-硝基咪唑(3.42g)在乙酸乙酯(25ml)中的溶液中。将反应器密闭，并将所得混合物在搅拌下在70℃下保持18小时。冷却并通过Celite(注册商标)过滤后，加入20ml水。分离各层后，水相用乙酸乙酯(10ml)萃取两次。减压蒸发收集的有机萃取物，得到4.4g粗产物。然后加入盐酸(5.3ml)和水(5ml)，并将所得混合物在搅拌下在70℃下保持3小时。冷却至50℃后，滴加甲醇(7ml)和10M氢氧化钠溶液(4ml)。将悬浮液在冰冷却浴中搅拌2小时，然后过滤并用甲醇/水洗涤，得到1.03g(35％)所要的2-氯-4-硝基-1H-咪唑。将产物从MeOH/HCl/水中重结晶，得到0.72g(24％)纯的2-CNI。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.09(s,1H)

¹³C NMR(CD₃OD)δ147.8,132.8,120.6

ES-MS C₃H₂N₃O₂Cl计算值147.51，[M-H]^-实测值145.86。

实施例8：2-氯-4-硝基-1H-咪唑的合成

将三氯异氰尿酸(40.67g)和硫脲(0.57g)加入到N-乙氧基甲基-4-硝基咪唑(42.79g)在乙酸乙酯(340ml)中的溶液中。将反应器密闭，并将所得混合物在搅拌下在70℃下保持18小时。冷却并通过Celite(注册商标)过滤后，蒸发滤液，得到58.9g油状中间体。然后加入盐酸(33ml)，并将所得混合物在搅拌下在60℃下保持3小时。在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)稀释后，通过加入氢氧化钠溶液将pH调节至1至1.5。分离各层，水相用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。减压蒸发收集的有机萃取物，得到44.2g粗产物。加入另一份盐酸(22ml)、水(11ml)和甲醇(80ml)，并将所得混合物加热至回流。缓慢蒸馏出80ml溶剂，并将得到的悬浮液冷却至20-25℃。然后，将混合物在冰冷却浴中搅拌2小时，过滤并用甲醇/水洗涤，得到11.4g(31％)所要的2-氯-4-硝基-1H-咪唑(HPLC纯度：99％)。

¹H NMR(DMSO)δ14.17(s,1H),8.40(s,1H)。

¹³C NMR(DMSO)δ145.90,130.71,121.10。

实施例9：2-氯-4-硝基-1H-咪唑的合成

将三氯异氰尿酸(5.23kg)和硫脲(73.4g)加入到N-乙氧基甲基-4-硝基咪唑(5.5kg)在乙酸乙酯(55L)中的溶液中。将反应器密闭，并将所得混合物在搅拌下在65-70℃下保持16小时。冷却并通过Celite(注册商标)过滤后，将滤液加入到亚硫酸钠(10.12kg)在水(50L)中的60-65℃的溶液中。分离各层，水相再用乙酸乙酯(20L)萃取一次。减压蒸发合并的有机萃取物，得到3.25kg油状产物。加入盐酸(5.51L)和水(3.67L)，并将所得溶液加热至回流。然后在2小时内蒸馏出3.5L溶剂，并将混合物缓慢冷却至环境温度。在搅拌下并保持在0-5℃温度下历时8小时进行结晶。将悬浮液过滤，用水(2×1.5L)洗涤，并在60℃下干燥，得到1456g(30.7％)所要的2-氯-4-硝基-1H-咪唑(HPLC纯度：99.75％)。

¹H NMR(DMSO)δ14.12(s,1H),8.39(s,1H)。

¹³C NMR(CD₃OD)δ145.87,130.66,121.05。

工业适用性

本文公开的用于制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的方法可以用于以低生产成本工业生产抗结核药迪拉马尼。