一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法
阅读说明：本技术 一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法 (Method for continuously preparing 2-methyl-5-nitroimidazole by using microchannel reactor ) 是由 罗忠华 王国伟 谈舒畅 吴水霞 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法,具体包括：向浓硝酸中加入硫酸铵,然后将反应液温度降低到室温后,加入2-甲基咪唑,最后在0℃下滴加浓硫酸,溶清得到物料A；将物料A输送至微通道反应器进行硝化反应,得到2-甲基-5-硝基咪唑。本发明用浓硝酸替代发烟硝酸,降低成本,也降低了有毒副产物和危险性,全部物料溶清后单股常温进料,提高了泵和反应器的利用效率,不需要设置有固体超强酸催化剂的微通道反应器,可连续化生产。(The invention relates to a method for continuously preparing 2-methyl-5-nitroimidazole by a microchannel reactor, which specifically comprises the following steps: adding ammonium sulfate into concentrated nitric acid, cooling the temperature of the reaction solution to room temperature, adding 2-methylimidazole, dripping concentrated sulfuric acid at 0 ℃, and dissolving to obtain a material A; and conveying the material A to a micro-channel reactor for nitration reaction to obtain the 2-methyl-5-nitroimidazole. The invention uses concentrated nitric acid to replace fuming nitric acid, reduces cost, toxic by-products and dangerousness, improves the utilization efficiency of a pump and a reactor by single-strand normal-temperature feeding after all materials are dissolved, does not need a microchannel reactor provided with a solid super acidic catalyst, and can realize continuous production.)
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法。
背景技术
2-甲基-5-硝基咪唑在工业上主要用于有机合成，是合成医药原料药甲硝唑、塞克硝唑，兽药达美素的重要中间体，工业上制备2-甲基-5-硝基咪唑大多采用间歇釜生产工艺，即以2-甲基咪唑作为原料，在浓硫酸介质中，于高温下滴加浓硝酸或发烟硝酸进行硝化反应而得，传统的间歇釜生产工艺生产时间较长，温度不易控制，收率低，毒副产物较多，安全风险较高，不符合社会的发展。因此，更为安全有效的硝化反应的连续化反应工艺在此种背景下应运而生，例如CN201910495647.9公开了2-甲基-5-硝基咪唑连续流生产工艺，采用一股纯发烟硝酸(98％)进入微通道做硝化剂，浓硫酸(98％)加热至120℃溶解硫酸铵和2-甲基咪唑，通过温控一体机，精密控制反应器内的温度和第一四氟进料泵和第二四氟进料泵的体积流速；在SiC/四氟微通道反应器的微通道内设置有固体超强酸催化剂，可提高了合成效率，降低了浓硫酸、发烟硝酸的使用量。但是该技术需要高温进料系统，耗能且对进料泵要求高，对微通道反应器材料的承压和耐温等级提出了更高的要求，不利于设备的维护和保养，条件很难控制，且采用固体超强酸催化剂，还需要投入大量的硫酸铵，成本高，操作繁琐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法。本发明提供的合成方法可实现连续化合成，并且生产过程安全、温度可控、成本较低、操作简单、节能、对微反应器进料泵的兼容性较好；同时反应时间短、产物的含量和收率较高、毒副产物少。
为实现本发明的目的，本发明采取的技术方案是：
一方面，本发明提供一种连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法，具体包括以下步骤：
步骤一、向浓硝酸中加入硫酸铵，然后将反应液温度降低到室温后，加入2-甲基咪唑，最后在0℃下滴加浓硫酸，溶清得到物料A；
步骤二、将物料A输送至微通道反应器进行硝化反应，得到2-甲基-5-硝基咪唑。
在一些实施例中，所述步骤一中，硫酸铵的加入方式是，边搅拌浓硝酸边加入。
在一些实施例中，所述步骤一中，物料A的制备时间不超过1小时。
在一些实施例中，所述步骤二中，物料A是通过进料泵输送至微通道反应器中。
在一些实施例中，所述步骤二中，微通道反应器的型号为康宁G1，进样泵为聚四氟乙烯(PTFE)中压恒流泵，连接管道为可溶性聚四氟乙烯(PFA)，管道内径为1/4英寸，反应模块的材质为硼硅玻璃。
在本发明中，室温为5-30℃。
在本发明中，冰浴为0℃。在一些实施例中，室温为5-15℃。
在本发明中，步骤一直接将2-甲基咪唑、浓硫酸、浓硝酸和硫酸铵全部溶清得到物料A，物料A直接通过单股常温进料直接输送到微通道反应器，一方面可以大大降低浓硫酸的用量，减少副产物的产生，另一方面，单股常温进料，提高了进料泵和微通道反应器的利用效率，避免了高温进料，使得整个反应操作简单易行。
在一些实施例中，所述步骤一中，浓硝酸的质量分数的65～68％。
在一些实施例中，所述步骤一中，浓硫酸的质量分数≥98％。
在一些实施例中，所述步骤一中，浓硝酸、浓硫酸、硫酸铵和2-甲基咪唑的摩尔比为(2.48-2.91):(2.77-3.26):(0.31-0.37):1。
在另一些实施例中，所述步骤一中，浓硝酸、浓硫酸、硫酸铵和2-甲基咪唑的摩尔比为(2.75-2.91):(3.08-3.26):(0.35-0.37):1。
在一些实施例中，所述步骤二中，硝化反应的温度为160℃-180℃，例如，160℃、165℃、170℃、175℃、180℃，温度并不局限于列举，在范围内皆可。
在另一些实施例中，所述步骤二中，硝化反应的温度为165℃-175℃。
在一些实施例中，所述步骤二中，物料A输送至微通道反应器的速度为10-20mL/min，例如10mL/min、12mL/min、15mL/min、18mL/min、20mL/min，速度并不局限于列举，在范围内皆可。
在一些实施例中，所述步骤二中，微通道反应器的总持液体积为24.6mL、32.8mL或41.0mL。在本发明中，微通道反应器的总持液体积可根据生产实际可进行适当调整，以满足不同生产规模的需要。
在另一些实施例中，所述步骤二中，微通道反应器的总持液体积为32.8mL。
在一些实施例中，所述步骤二中，反应停留时间为98.4s-197s，例如98.4s、109.3s、131.2s、164s、197s，反应停留时间并不局限于列举，根据物料A输送至微通道反应器的速度以及微通道反应器的总持液体积决定。
在一些实施例中，所述步骤二中，微通道反应器的背压范围为0.3Mpa-1.5Mpa，例如0.3Mpa、0.5Mpa、0.8Mpa、0.9Mpa、1.0Mpa、1.2Mpa、1.3Mpa、1.5Mpa，背压范围并不局限于列举，在范围内皆可。
在一些实施例中，所述步骤二中，背压范围为0.8Mpa-1.3Mpa。采用适当的背压设定，可以抑制硝酸加热分解，减少反应过程中氮氧气体烟雾的产生。
在一些实施例中，背压阀为可溶性聚四氟乙烯背压阀。
在一些实施例中，本发明提供一种连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤一、向浓硝酸中加入硫酸铵，然后将反应液温度降低到室温后，加入2-甲基咪唑，最后在0℃下滴加浓硫酸，溶清得到物料A；其中所述浓硝酸、浓硫酸、硫酸铵和2-甲基咪唑的摩尔比为(2.75-2.91):(3.08-3.26):(0.35-0.37):1；
步骤二、将物料A输送至微通道反应器进行硝化反应，得到2-甲基-5-硝基咪唑，其中所述硝化反应的温度为165℃-175℃，物料A输送至微通道反应器的速度为10-20mL/min，微通道反应器的背压范围为0.8Mpa-1.3Mpa。
在一些实施例中，所述步骤二还包括反应后进行后处理。
在另一些实施例中，所述步骤二的后处理包括加水搅拌，用氨水调节pH值为3.5-4.0，然后过滤、水洗、烘干得到2-甲基-5-硝基咪唑。
在另一些实施例中，所述步骤二的后处理中，加水后并搅拌0.5-2小时。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。
本发明具有以下效果：
1、收率高、毒副产物少和可精密控温，节能和泵兼容性好，安全且成本低、操作简单。
2、用浓硝酸替代发烟硝酸，降低成本的同时，降低了有毒副产物和危险性；
3、全部物料溶清后单股常温进料，提高了泵和反应器的利用效率，成本低；
4、不需要设置有固体超强酸催化剂的微通道反应器，可连续化生产，操作简单；
5、物料A的制备时间不超过1小时，缩短生产时间。
附图说明
图1设备流程图1，其中：FeedA是物料A，PTFE泵是聚四氟乙烯计量泵，FM1是反应模块1，FM2是反应模块2，FM3是反应模块3，FM4是反应模块4，FM5是冷却模块5，PFA背压阀是可溶性聚四氟乙烯背压阀。
图2为设备流程图2，其中FeedB是物料B，Feed C是物料C，Feed D是物料D，FeedE是物料E，PTFE泵是聚四氟乙烯计量泵，316L泵是316L不锈钢泵，FM1是反应模块1，FM2是反应模块2，FM3是反应模块3，FM4是反应模块4，FM5是冷却模块5，PFA背压阀是可溶性聚四氟乙烯背压阀。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，但本发明的实施方式并不局限于实施例表示的范围。这些实施例仅用于说明本发明，而非用于限制本发明的范围。
实施例1
一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法，包括以下步骤：
步骤一、向三口瓶A加入一定浓硝酸(100mL,2.48eq)，搅拌下加入硫酸铵(25g,0.31eq)，反应液温度降低到室温后，慢慢加入2-甲基咪唑(50g)，最后在冰浴滴加硫酸(90mL,2.77eq)溶清得到物料A；
步骤二、按设备流程图1搭建实验装置，微通道反应器用浓硫酸置换，升温至170℃，设置背压为0.8Mpa，每个反应模块的持液体积为8.2mL，如设备流程图1所示，共采用了FM1-FM4 4个反应模块，微通道反应器的总持液体积为32.8mL；
上述物料A溶液以PTFE计量泵泵入反应器，将反应温度保持在170℃，物料A溶液流速为10mL/min，停留时间约为197s，单股物料在模块内升温反应，于收集瓶中收集反应液。
步骤三、所得反应液加水(100mL)搅拌1小时，用氨水调节pH至3.5-4.0，过滤、水洗、烘干，得到2-甲基-5硝基咪唑含量为97.4％，硫酸盐0.2％，收率为92.6％。
实施例2
一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法，包括以下步骤：
步骤一、向三口瓶A加入一定浓硝酸(200mL,2.75eq)，搅拌下加入硫酸铵(50g,0.35eq)，反应液温度降低到室温后，慢慢加入2-甲基咪唑(90g)，最后在冰浴滴加硫酸(180mL,3.08eq)溶清得到物料A；
步骤二、按设备流程图1搭建实验装置，微通道反应器用浓硫酸置换，升温至170℃，设置背压为0.9Mpa，每个反应模块的持液体积为8.2mL，如设备流程图1所示，共采用了FM1-FM4 4个反应模块，微通道反应器的总持液体积为32.8mL；
上述物料A溶液以PTFE计量泵泵入反应器，将反应温度保持在170℃，物料A溶液流速为10mL/min，停留时间约为197s，单股物料在模块内升温反应，于收集瓶中收集反应液。
步骤三、所得反应液加水(180mL)搅拌1小时，用氨水调节pH至3.5-4.0，过滤、水洗、烘干，得到2-甲基-5硝基咪唑含量为98.8％，硫酸盐0.1％，收率为93.3％。
实施例3
一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法，包括以下步骤：
步骤一、向三口瓶A加入一定浓硝酸(200mL,2.75eq)，搅拌下加入硫酸铵(50g,0.35eq)，反应液温度降低到室温后，慢慢加入2-甲基咪唑(90g)，最后在冰浴滴加硫酸(180mL,3.08eq)溶清得到物料A；
步骤二、按设备流程图1搭建实验装置，微通道反应器用浓硫酸置换，升温至165℃，设置背压为0.8Mpa，每个反应模块的持液体积为8.2mL，如设备流程图1所示，共采用了FM1-FM4 4个反应模块，微通道反应器的总持液体积为32.8mL；
上述物料A溶液以PTFE计量泵泵入反应器，将反应温度保持在165℃，物料A溶液流速为10mL/min,停留时间约为197s，单股物料在模块内升温反应，于收集瓶中收集反应液。
步骤三、所得反应液加水(180mL)搅拌1小时，用氨水调节pH至3.5-4.0，过滤、水洗、烘干，得到2-甲基-5硝基咪唑含量为98.5％，硫酸盐0.1％，收率为93.2％。
实施例4
一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法，包括以下步骤：
步骤一、向三口瓶A加入一定浓硝酸(200mL,2.75eq)，搅拌下加入硫酸铵(50g,0.35eq)，反应液温度降低到室温后，慢慢加入2-甲基咪唑(90g)，最后在冰浴滴加硫酸(180mL,3.08eq)溶清得到物料A；
步骤二、按设备流程图1搭建实验装置，微通道反应器用浓硫酸置换，升温至175℃，设置背压为1.2Mpa，每个反应模块的持液体积为8.2mL，如设备流程图1所示，共采用了FM1-FM4 4个反应模块，微通道反应器的总持液体积为32.8mL；
上述物料A溶液以PTFE计量泵泵入反应器，将反应温度保持在175℃，物料A溶液流速为10mL/min，停留时间约为197s，单股物料在模块内升温反应，于收集瓶中收集反应液。
步骤三、所得反应液加水(180mL)搅拌1小时，用氨水调节pH至3.5-4.0，过滤、水洗、烘干，得到2-甲基-5硝基咪唑含量为98.3％，硫酸盐0.1％，收率为90.8％。
实施例5
一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法，包括以下步骤：
步骤一、向三口瓶A加入一定浓硝酸(200mL,2.75eq)，搅拌下加入硫酸铵(50g,0.35eq)，反应液温度降低到室温后，慢慢加入2-甲基咪唑(90g)，最后在冰浴滴加硫酸(180mL,3.08eq)溶清得到物料A；
步骤二、按设备流程图1搭建实验装置，微通道反应器用浓硫酸置换，升温至170℃，设置背压为1.0Mpa，每个反应模块的持液体积为8.2mL，如设备流程图1所示，共采用了FM1-FM4 4个反应模块，微通道反应器的总持液体积为32.8mL；
上述物料A溶液以PTFE计量泵泵入反应器，将反应温度保持在170℃，物料A溶液流速为20mL/min，停留时间约为98.4s，单股物料在模块内升温反应，于收集瓶中收集反应液。
步骤三、所得反应液加水(180mL)搅拌1小时，用氨水调节pH至3.5-4.0，过滤、水洗、烘干，得到2-甲基-5硝基咪唑含量为97.4％，硫酸盐0.2％，收率为91.6％。
实施例6
一种微通道反应器连续制备2-甲基-5-硝基咪唑的方法，包括以下步骤：
步骤一、向三口瓶A加入一定浓硝酸(120mL,2.91eq)，搅拌下加入硫酸铵(30g,0.37eq)，反应液温度降低到室温后，慢慢加入2-甲基咪唑(51g)，最后在冰浴滴加硫酸(108mL,3.26eq)溶清得到物料A；
步骤二、按设备流程图1搭建实验装置，微通道反应器用浓硫酸置换，升温至170℃，设置背压1.3Mpa，每个反应模块的持液体积为8.2mL，如设备流程图1所示，共采用了FM1-FM4 4个反应模块，微通道反应器的总持液体积为32.8mL；上述物料A溶液以PTFE计量泵泵入反应器，将反应温度保持在170℃，物料A溶液流速为10mL/min，停留时间约为197s，单股物料在模块内升温反应，于收集瓶中收集反应液。
步骤三、所得反应液加水(102mL)搅拌1h，用氨水调节pH至3.5-4.0，过滤、水洗、烘干，得到2-甲基-5硝基咪唑含量为99.6％，硫酸盐0.1％，收率为94.3％。
对比例1
向单口瓶A中加入67％浓硝酸(80mL,2.91eq)，保持在室温下用作物料B；向三口瓶B加入浓硫酸80mL(3.62eq)，搅拌下加入硫酸铵(20g,0.37eq)，慢慢加入2-甲基咪唑(34g,1.00eq)，体系放热温度升高约到100℃溶清，降低到室温得到物料C；
按设备流程图2搭建实验装置，每个反应模块的持液体积为8.2mL，如设备流程图2所示，共采用了FM1-FM4 4个反应模块，微通道反应器的总持液体积为32.8mL。微通道反应器用浓硫酸置换，升温至170℃，设置背压为1.0Mpa。上述物料B以4.2mL/min泵入反应器，物料C以5.8mL/min泵入反应器，反应温度保持在170℃，反应停留时间约为197s，两股物料在模块内混合反应，于收集瓶中收集反应液。
所得反应液加水(68mL)搅拌1小时，用氨水调节pH至3.5-4.0，过滤、水洗、烘干，得到2-甲基-5硝基咪唑含量为97.8％，硫酸盐0.5％，收率为80％。
在本实施例方案中，为了充分溶解2-甲基咪唑，需要加入较多的浓硫酸，但是浓硫酸溶解2-甲基咪唑过程中，体系会放热，会氧化2-甲基咪唑原料，造成毒副产物增多，进而造成硫酸盐含量显著增加，收率降低。另外，采用两股进料需要两台泵，成本高且不够节能。
对比例2
向三口瓶A加入一定浓硝酸(530mL,2.63eq)，搅拌下加入硫酸铵(125g,0.31eq)，慢慢加入2-甲基咪唑(250g)，体系放热温度升高约到50℃溶清，将三口瓶A和进料管线保温维持在50℃用作物料D；向单口瓶B中加入浓硫酸(450mL,2.77eq)，保持在室温下用作物料E；
按设备流程图2搭建实验装置，每个反应模块的持液体积为8.2mL，如设备流程图所示，共采用了FM1-FM4 4个反应模块，微通道反应器的总持液体积为32.8mL。微通道反应器用浓硫酸置换，升温至155℃，设置背压为0.8Mpa。上述物料D以8.5mL/min泵入反应器，物料E以4.6mL/min泵入反应器，反应温度保持在155℃，反应停留时间约为150s，两股物料在模块内混合反应，于收集瓶中收集反应液。
所得反应液加水(500mL)搅拌1小时，用氨水调节pH至3.5-4.0，过滤、水洗、烘干，得到2-甲基-5硝基咪唑含量为63.43％，硫酸盐0.3％，收率为54％。
在本实施例方案中，由于向三口瓶A一次加入浓硝酸、硫酸铵、2-甲基咪唑制备物料D的过程中，体系放热温度升高约到50℃溶清，若降低到室温有大量固体析出，因此需要将单口瓶A和进料管线保温维持在50℃用作物料，保温进料，否则会堵塞管线与泵；但这种操作麻烦，且还有可能因为温度的不稳定，影响反应的成功进行，另外增加保温设施，增加成本。
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