阅读说明：本技术 一种医用缝合线及其制备方法与应用 (Medical suture line and preparation method and application thereof ) 是由 林文鑫 王岩 黄霞娟 余世桨 贺庆 高林辉 祝洪良 陈建军 于 2020-06-17 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药领域,具体涉及一种医用缝合线及其制备方法与应用。该方法包括以下步骤：(1)将Zr盐和有机配体按照Zr离子与有机配体的摩尔比为(0.5-2):1溶解,并在110-130℃下混合反应2-4h,进行冷却、洗涤、离心和干燥,得到Zr基金属-有机框架材料；(2)将Zr基金属-有机框架材料加入溶解有药物的有机溶剂中,在50-70℃下混合2-4天,得到装载药物的材料；(3)将装载药物的材料与海藻酸钠均匀混合,然后在氯化钙溶液中定模。该医用缝合线可省略拆线步骤,简化治疗程序,节省医疗资源,减轻患者负担；具有药物装载、缓释性,可兼具抗菌、伤口治疗以及预防感染的效果。(The invention relates to the field of medicines, in particular to a medical suture and a preparation method and application thereof. The method comprises the following steps: (1) dissolving Zr salt and an organic ligand according to the molar ratio of Zr ions to the organic ligand (0.5-2) to 1, mixing and reacting for 2-4h at 110-130 ℃, cooling, washing, centrifuging and drying to obtain a Zr-based metal-organic framework material; (2) adding the Zr-based metal-organic framework material into an organic solvent in which the medicine is dissolved, and mixing for 2-4 days at 50-70 ℃ to obtain a medicine-loaded material; (3) the material loaded with the medicine is uniformly mixed with the sodium alginate and then fixed in a calcium chloride solution. The medical suture can omit the step of removing the suture, simplify the treatment procedure, save medical resources and reduce the burden of patients; has drug loading and slow release, and has antibacterial, wound treating and infection preventing effects.)

一种医用缝合线及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种医用缝合线及其制备方法与应用。

背景技术

随着疾病的多样化和医学技术的不断发展，手术在医学治疗中占据着重要地位，其中缝合技术是手术能否成功的重要因素之一。良好的医用缝合线对手术的成功率具有重要意义。

传统的医用缝合线，在体内无法自主降解，组织相容性差，通常作为异物易发生排斥反应、炎症反应、感染、瘢痕过度增生等一系列切口并发症的发生，其切口疼痛和窦道形成的发生率高。在感染的切口中，丝线张力明显减低，所带来的治疗切口感染，往往需要不断地取出线头，伤口才能愈合，增加了繁琐的治疗步骤。而目前在用的可降解的医用缝合线，在面对一些张力比较大的伤口时，强度可能无法达到，部分材料可能会引起急性炎症反应。

金属-有机框架材料(MOFs)是近几十年新兴的一种多孔晶体材料，材料具有高孔隙率和大Langmuir比表面积，MOFs的最大比表面积约7140m²/g，其理论值更是超过10000m²/g。而传统的多孔材料如沸石、活性炭等，其Langmuir比表面积最高也只能达到1000m²/g或3000m²/g。

海藻酸钠的水溶液含有大量的-COO-，在水溶液中可表现出聚阴离子行为，具有一定的黏附性，可用作治疗黏膜组织的药物载体。海藻酸钠可以在极其温和的条件下快速形成凝胶，且条件温和，可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞核，酶等活性物质的失活。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的医用缝合线在体内无法自主降解、组织相容性差以及强度低的问题，提供种一种医用缝合线及其制备方法与应用。

为了实现上述目的，本发明一方面提供一种医用缝合线的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将Zr盐和有机配体按照Zr离子与有机配体的摩尔比为(0.5-2):1溶解于乙酸中，并在110-130℃下混合反应2-4h，然后依次进行冷却、洗涤、离心和干燥，得到Zr基金属-有机框架材料；

(2)将步骤(1)所得Zr基金属-有机框架材料加入溶解有药物的有机溶剂中，在50-70℃下混合2-4天，得到装载药物的金属-有机框架材料；

(3)将步骤(2)所得装载药物的金属-有机框架材料与海藻酸钠均匀混合，然后置于模具中并在氯化钙溶液中定模。

优选地，在步骤(1)中，所述乙酸的浓度为40-50体积％。

优选地，在步骤(1)中，所述Zr盐为ZrOCl₂·8H₂O或ZrCl₄。

优选地，在步骤(1)中，所述有机配体为吡啶2，5-二羧酸、对苯二甲酸或2-氨基对苯二甲酸。

优选地，在步骤(2)中，所述Zr基金属-有机框架材料与所述药物的质量比为1:(5-15)。

优选地，在步骤(2)中，所述药物为消炎药和/或止痛药。

优选地，在步骤(2)中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二乙基甲酰胺。

优选地，在步骤(3)中，所述装载药物的金属-有机框架材料与所述海藻酸钠的质量比为1：(5-10)。

本发明第二方面提供一种由上述方法制备得到的医用缝合线。

本发明第三方面提供一种上述医用缝合线在手术缝合中的应用。

按照本发明所述的方法制备可以得到具有药物缓释效果的抗菌型可降解医用缝合线，该制备方法简易，潜在应用前景广泛；得到的医用缝合线不仅可以有普通医用缝合线拉紧伤口的功能，可达到治疗与抗菌同步进行的目的，还可以在人体内自主降解，无明显的副作用；有利于提高伤口愈合效果，增强抗菌、治疗作用，减轻患者负担。使用时可省略传统的拆线步骤，简化治疗程序，节省医疗资源，减轻患者负担；具有药物装载、缓释性，可兼具抗菌、伤口治疗以及预防感染的效果。

附图说明

图1是实施例1的医用缝合线A1的拍摄图片；

图2是对比例1的医用缝合线D1的拍摄图片；

图3是测试例2中的XRD对比图。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

有机配体和金属离子的多样性为金属-有机框架材料根据实际应用灵活选择相应的金属离子和有机配体提供可能，并且可装载不同的药物。海藻酸钠具有良好的生物相容性。利用海藻酸钠的生物相容性和较高的粘度，将其与能够装载药物的金属-有机框架材料相结合，能够得到具有生物相容性和药物缓释功能的医用缝合线。基于此，完成了本发明。

本发明第一方面提供了一种医用缝合线的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将Zr盐和有机配体按照Zr离子与有机配体的摩尔比为(0.5-2):1溶解于乙酸中，并在110-130℃下混合反应2-4h，然后依次进行冷却、洗涤、离心和干燥，得到Zr基金属-有机框架材料；

(2)将步骤(1)所得Zr基金属-有机框架材料加入溶解有药物的有机溶剂中，在50-70℃下混合2-4天，得到装载药物的金属-有机框架材料；

(3)将步骤(2)所得装载药物的金属-有机框架材料与海藻酸钠均匀混合，然后置于模具中并在氯化钙溶液中定模。

在本发明所述的方法中，在具体的实施方式中，在步骤(1)中，所述Zr离子与有机配体的摩尔比为可以为0.5:1、1:1、1.5:1或2:1。

在本发明所述的方法中，在具体的实施方式中，在步骤(1)中，所述混合反应的温度可以为110℃、115℃、120℃、125℃或130℃。

在本发明所述的方法中，在具体的实施方式中，在步骤(1)中，所述混合反应的时间可以为2h、2.5h、3h、3.5h或4h。

在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，对于洗涤的方式和试剂没有特殊的要求，可以为本领域常规使用的各种方式和试剂。再具体的实施方式中，所述洗涤可以使用蒸馏水和乙醇进行洗涤。

在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，对于离心设备的选择没有特殊的要求，可以为本领域的常规选择。

在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，对于进行干燥的设备的选择没有特殊的要求，可以为本领域常规使用的各种干燥设备。在具体的实施方式中，所述干燥在真空干燥箱中进行。

在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，所述乙酸的浓度可以为40-50体积％。具体的，例如可以为40体积％、42体积％、44体积％、46体积％、48体积％或50体积％。

在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，所述Zr盐可以为ZrOCl₂·8H₂O或ZrCl₄。

在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，所述有机配体可以为吡啶2，5-二羧酸、对苯二甲酸或2-氨基对苯二甲酸。

在本发明所述的方法中，在步骤(2)中，所述Zr基金属-有机框架材料与所述药物的质量比可以为1:(5-15)。具体的，例如可以为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14或1:15。

在本发明所述的方法中，在步骤(2)中，对于所述药物的选择没有特殊的要求，可以为术后常规使用的各种药物。在优选情况下，所述药物为消炎药和/或止痛药。在具体的实施方式中，所述药物可以为布洛芬、布洛芬钠、氨苄西林钠、盐酸普鲁卡因胺等。

在本发明所述的方法中，在步骤(2)中，所述有机溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二乙基甲酰胺。

在本发明所述的方法中，所述Zr基金属-有机框架材料的合成步骤简单、原料易得、操作安全以及条件温和，药物装载时，可根据用于缝合的伤口选择不同种类的药物进行装载，增加医用缝合线功能。

在本发明所述的方法中，在步骤(3)中，所述装载药物的金属-有机框架材料与所述海藻酸钠的质量比可以为1：(5-10)。具体的，例如可以为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。

在本发明所述的方法中，在步骤(3)中，对于所述模具的选择没有特殊的要求，可以根据需要的形状和尺寸进行选择。

本发明第二方面提供一种由上述方法制备得到的医用缝合线。

在本发明中，所述医用缝合线采用Zr基金属-有机框架材料和海藻酸钠进行复合，Zr基金属-有机框架材料装载治疗、消炎所需的药物，海藻酸钠纤维作为缝合线主体。

本发明第三方面提供一种上述医用缝合线在手术缝合中的应用。

在本发明中，所述医用缝合线不仅可用于外科手术的缝合中，也可用于内科手术缝合，其自降解的特性避免了因为拆线等问题对人体造成二次损伤。

在本发明中，装载药物的金属-有机框架材料和附着药物的纤维都具有良好的生物相容性，都可在人体内自然降解并不会对人体产生危害。利用金属-有机框架材料的多孔性，可按需装载一定量药物，与纤维混合，制成医用缝合线后，可不断释放出所装载的药物，对伤口进行消炎等治疗，可实现伤口抗菌、治疗、愈合并行的效果。缝合材料的自然降解，省略了传统的拆线步骤，减轻拆线所带来的一系列对人体的损伤，同时简化了繁琐的术后康复步骤。

以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1

(1)将ZrOCl₂·8H₂O和吡啶2，5-二羧酸按照Zr离子与吡啶2，5-二羧酸的摩尔比为1:1溶解于浓度为45体积％的乙酸中，并在120℃下混合反应3h，然后依次进行冷却、洗涤、离心和干燥，得到Zr基金属-有机框架材料；

(2)将步骤(1)所得Zr基金属-有机框架材料加入溶解有布洛芬的N，N-二甲基甲酰胺中，其中所述Zr基金属-有机框架材料与所述布洛芬的质量比为1:10，在60℃下混合3天，得到装载布洛芬的金属-有机框架材料；

(3)将步骤(2)所得装载布洛芬的金属-有机框架材料与海藻酸钠均匀混合，所述装载布洛芬的金属-有机框架材料与所述海藻酸钠的质量比为1：7，然后置于模具中并在氯化钙溶液中定模，得到医用缝合线A1。

实施例2

(1)将ZrOCl₂·8H₂O和对苯二甲酸按照Zr离子与对苯二甲酸的摩尔比为2:1溶解于浓度为50体积％的乙酸中，并在130℃下混合反应2h，然后依次进行冷却、洗涤、离心和干燥，得到Zr基金属-有机框架材料；

(2)将步骤(1)所得Zr基金属-有机框架材料加入溶解有布洛芬钠的N，N-二甲基甲酰胺中，其中所述Zr基金属-有机框架材料与所述布洛芬钠的质量比为1:15，在70℃下混合2天，得到装载布洛芬钠的金属-有机框架材料；

(3)将步骤(2)所得装载布洛芬钠的金属-有机框架材料与海藻酸钠均匀混合，所述装载布洛芬钠的金属-有机框架材料与所述海藻酸钠的质量比为1：8，然后置于模具中并在氯化钙溶液中定模，得到医用缝合线A2。

实施例3

(1)将ZrOCl₂·8H₂O和2-氨基对苯二甲酸按照Zr离子与2-氨基对苯二甲酸的摩尔比为0.5:1溶解于浓度为40体积％的乙酸中，并在110℃下混合反应4h，然后依次进行冷却、洗涤、离心和干燥，得到Zr基金属-有机框架材料；

(2)将步骤(1)所得Zr基金属-有机框架材料加入溶解有盐酸普鲁卡因胺的N，N-二甲基甲酰胺中，其中所述Zr基金属-有机框架材料与所述盐酸普鲁卡因胺的质量比为1:5，在50℃下混合4天，得到装载盐酸普鲁卡因胺的金属-有机框架材料；

(3)将步骤(2)所得装载盐酸普鲁卡因胺的金属-有机框架材料与海藻酸钠均匀混合，所述装载盐酸普鲁卡因胺的金属-有机框架材料与所述海藻酸钠的质量比为1：9，然后置于模具中并在氯化钙溶液中定模，得到医用缝合线A3。

对比例1

只使用海藻酸钠制得医用缝合线D1。

测试例1

实施例1制得的医用缝合线A1如图1所示，对比例1制得的医用缝合线D1如图2所示。从图中可以明显观察到，与图2相比较，图1的缝合线上有明显的白点，说明Zr基金属-有机框架材料已经成功的与海藻酸钠复合。

测试例2

使用荷兰Panalytical分析仪器公司的X’Pert PRO衍射仪仪器，对实施例1中制得的Zr基金属-有机框架材料以及在缝合线上的装载有布洛芬的Zr基金属-有机框架材料进行检测，并与Zr基金属-有机框架材料的理论XRD谱图进行对比，结果如图3所示。

在图3中，1为在缝合线上的装载有布洛芬的Zr基金属-有机框架材料谱图，2为实施例1制得的Zr基金属-有机框架材料谱图，3为Zr基金属-有机框架材料的理论图。从图3的图谱中可以观察到，制得的Zr基金属-有机框架材料的图谱与理论图谱相同，表明成功制备了预期的Zr基金属-有机框架材料；并且从装载了药物布洛芬的Zr基金属-有机框架材料图谱中可以看出，药物布洛芬的装载并不会影响Zr基金属-有机框架材料的结构。

测试例3

结合核磁共振氢谱特征峰、Zr基金属-有机框架材料分子式和药物结构式，分析实施例1-3中Zr基金属-有机框架材料的药物装载含量，利用公式1可计算出药物含量，结果如表1所示：

表1

实施例编号	药物	药物含量
			实施例1	布洛芬	44.95％
实施例2	布洛芬钠	51.61％
			实施例3	盐酸普鲁卡因胺	47.87％

通过表1的结果可以看出，采用本发明所述的方法制得的医用缝合线，表现出优异的药物装载性能，根据金属-有机框架材料自身的结构特性，该MOFs也能具备良好的药物释放性能。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。