阅读说明：本技术 一种3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮类化合物的制备方法 (Preparation method of 3, 4-dihydropyrimidine-2 (1H) -ketone compound ) 是由 刘万毅 吴志强 王刚 刘睿波 段斌 相庆雨 王旭军 陈小燕 于 2020-06-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法,包括以下步骤：(1)将反应底物原料芳香醛类、1,3-二酮酯、尿素和微量的水分别加入到反应器内；(2)在密闭状态下加热到110-160℃,保持一定的时间；(3)停止加热,使反应器冷却到室温至40℃,加入有机溶剂冲洗物料到收集槽中；(4)进行固液分离、洗涤和再结晶操作,获得目标产物3,4-二氢嘧啶-2(1H))酮类化合物；(5)溶剂母液收集并回收产物、回收溶剂套用。本发明与现有技术相比的优点在于：成本低、环保。(The invention discloses a preparation method of 3, 4-dihydropyrimidine-2 (1H) -ketone compounds, which comprises the following steps: (1) adding aromatic aldehydes, 1, 3-diketone ester, urea and trace water serving as reaction substrate raw materials into a reactor respectively; (2) heating to 110-160 ℃ in a sealed state, and keeping for a certain time; (3) stopping heating, cooling the reactor to room temperature to 40 ℃, and adding an organic solvent to flush the material into a collection tank; (4) carrying out solid-liquid separation, washing and recrystallization to obtain a target product 3, 4-dihydropyrimidine-2 (1H)) ketone compound; (5) collecting the solvent mother liquor, recovering the product, and recovering the solvent for reuse. Compared with the prior art, the invention has the advantages that: low cost and environmental protection.)

一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及酮类化合物技术领域，具体是指一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法。

背景技术

3,4-二氢嘧啶-2(1H))-酮类化合物属于硫脲或尿素的杂环类衍生物，具有广泛的生物活性和药理活性如抗HIV，抗病毒，抗菌和镇痛特性等而具有非常重要的应用。通常是将催化剂与多组分反应底物1,3-二酮酯(乙酰乙酸甲酯或乙酯)、芳香醛类与脲(如尿素，硫脲)混合，在敞开口的容器中通过多步反应而得(Biginelli reaction)。其中所用催化剂包括采用质子酸、路易斯酸、路易斯酸-表面活性剂、固体酸等酸性催化剂；如HCl，SnCl₄·5H₂O，PGO，乳酸,PANI-FeCl₃，FeCl₃/H₂O，CSA，氧化石墨烯-壳聚糖纳米催化剂等，而采用的溶剂则为乙腈、甲醇/乙醇、苯、甲苯等,或水与表活剂的水相体系中进行合成反应；或使用过量的1,3-二酮酯作为反应溶剂。这些方法普遍存在催化剂难以回收利用，后处理产生较多的酸性废水；或催化剂制备复杂、成本高；或在路易斯酸-表面活性剂组合(LASCs)催化剂体系中在水相中制备，但由于反乳化和洗涤而产生大量含有毒金属和表面活性剂的有机废液，尤其是产生含有大量表面活性剂十二烷基硫酸钠的有毒废水等。总体上，各种催化反应的收率不很理想，后续纯化废弃物产生量大，以及使用大量有机溶剂参与反应造成的大量废液产生，整个工艺的原子经济性很差，造成成本高、污染严重，因而难以在工业上规模化应用；此外，还需要搅拌以避免反应传质不均导致局部过热碳化等。因此，本发明的目的就是克服或解决上述问题，并提供一种无催化剂及几乎无有机溶剂的高效、洁净、绿色的新合成技术方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服以上技术缺陷，提供一种成本低、环保的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将反应底物原料芳香醛类、1,3-二酮酯、尿素和微量的水分别加入到反应器内；

(2)在密闭状态下加热到110-160℃，保持一定的时间；

(3)停止加热，使反应器冷却到室温至40℃，加入有机溶剂冲洗物料到收集槽中；

(4)进行固液分离、洗涤和再结晶操作，获得目标产物3,4-二氢嘧啶-2(1H))酮类化合物；

(5)溶剂母液收集并回收产物、回收溶剂套用。

本发明与现有技术相比的优点在于：本发明的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法在使用时不需要用到其他催化剂进行反应，只需要反应产生的水和加入的新鲜水即可，不仅可消除催化剂在制备反应过程中的使用，节省了大量资源，降低了使用成本，而且可通过反应体系的高效传质和自溶剂热力催化效应，降低溶剂在制备反应过程中的污染，实现3,4-二氢嘧啶-2(1H))-酮类化合物的高效和清洁生产，不会出现催化剂难以回收利用和污染环境的现象，更加环保。

作为改进，所述(1)中反应底物原料芳香醛类、1,3-二酮酯和尿素的投料比例为1:1：1.5-4摩尔。

作为改进，所述(1)中的1,3-二酮酯可用乙酰乙酸乙酯或甲酯替代，所述尿素可用硫脲替代。

作为改进，所述(1)中所使用的催化剂为反应产生的水和加入的新鲜水，所述新鲜水的量为反应底物原料的0.16％-1.9％摩尔。

作为改进，所述(2)中的反应压力为1-6大气压。

作为改进，所述(2)中的反应时间为20-90分钟。

作为改进，所述(3)中反应装置的温度分布采用红外线测量仪来进行测量。

作为改进，所述(3)中加入的冲洗物料的有机溶剂为极性溶剂类的一种或任意比例的混合溶剂。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能一次限定本发明的保护范围。

本发明的反应路线示意图为：

实施例1

按照反应底物原料芳香醛类、1,3-二酮酯和尿素或硫脲的投料比例为1:1：4摩尔。即将苯甲醛(0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)，尿素(2.0mmol)，新鲜水(0.1mL)，分别加入到容积为10毫升的耐压密闭式水热反应釜内，放置于加热器中。红外线测量反应釜温度从室温到150℃，并在此温度下保持加热25分钟后，停止加热；待反应釜温度降低到室温到40℃，打开反应釜，并通过TLC薄层色谱(体积比为正己烷：乙酸乙酯为1∶3的混合溶剂为展开剂)跟踪监测反应结果，初步确认反应基本趋于完成。然后分批次加入乙醇(5mL×2)并搅拌溶解过量的未反应的尿素等，转移至抽滤装置中进行抽滤、洗涤至干即为所得目标产物3,4-二氢嘧啶-2(1H))酮类化合物，产物收率为96％；收集的乙醇母液经过蒸发回收溶剂及过量的尿素后再度使用。产物经过核磁确定其为目标产物。

实施例2

按照反应底物原料芳香醛类、1,3-二酮酯和尿素或硫脲的投料比例为1:1：1.5摩尔。即将苯甲醛(1mmol)，乙酰乙酸乙酯(1mmol)，尿素(1.5mmol)，新鲜水(0.1mL)，分别加入到容积为10毫升的耐压密闭式水热反应釜内，放置于加热器中。红外线测量反应釜温度从室温到150℃，并在此温度下保持加热40分钟后，停止加热；后续处理过程同实施例1。所得目标产物3,4-二氢嘧啶-2(1H))-酮类化合物的收率为90％。

实施例3

其它条件同实施例1，只是不外加水或加水量提高5-10倍；或外加微量乙醇或丙酮为溶剂。不同反应温度下的产物收率如下表1所示。结果显示，新鲜水加入量占底物总的添加量的0.19％至约1.9％摩尔时，具有比较好的水热催化效果。

备注：收率为核磁确定；取0.5mmol二溴甲烷用作标定试剂。

表1实验结果

实施例4

按照反应底物原料芳香醛类(1)、1,3-二酮酯(9)和尿素或硫脲(8)的投料比例为1:1：3摩尔比投料，反应式如下图所示。其它基本操作过程同实施例1。跟踪监测反应的产物(10)收率结果图1所示。相比较于已报到的方法，无论是含有吸电子基团还是供电子基团的醛均能获得理想的收率。结果显示溶剂热法实施Bignelli反应快速和高效。

图1收率结果

由此可知，本发明的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法反应过程为：将反应底物芳香醛类、1,3-二酮酯(乙酰乙酸乙酯或甲酯等)、尿素或硫脲及适量水分别加入到耐压的反应容器内，然后在密闭状态下加热到180℃以下。这个过程中，反应底物在密闭系统中被加热液化或部分气化形成液-气相反应体系，从而实现分子间的快速传热和传质，并在少许水的水蒸汽的热力催化下实现目标产物的快速无催化剂的高效溶剂热法合成反应；同时，整个过程中部分原料作为溶剂发挥溶剂的溶解和自催化等作用，而无需使用额外的溶剂；反应底物在温度大于110℃、小于180℃下高效的液化并部分气化，与水分子形成了高效扩散传导的水热体系，在1.5小时以内实现了目标产物的高效合成；随后，停止加热，使反应釜冷却到室温至40℃，放出物料进行后续的分离和纯化。或通过加入有机溶剂冲洗物料到收集槽中，继而继续进行固液分离、洗涤、再结晶方法获得目标产物3,4-二氢嘧啶-2(1H))-酮衍生物。溶剂母液收集并回收产物、回收溶剂及过量的尿素套用。与已知的合成方法相比，本溶剂热合成方法底物转化率高、目标产物3,4-二氢嘧啶-2(1H))-酮衍生物类化合物易于分离纯化且易于量产、设备简单且易于操作、后处理简洁。所以说本发明的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法不仅成本低，而且环保。